ROZHOVOR: Slizniční imunita ze všech úhlů – první linie obrany proti patogenům a klíč k prevenci infekcí

KOMERČNÍ SDĚLENÍ

Můžete stručně shrnout význam slizniční imunity a její roli v obranné linii proti patogenům?

Naše tělo je od samotného zrození vystaveno nevyčíslitelnému množství podnětů, které jsou svou povahou velmi rozmanité − fyzikální a chemické i rozsáhlé spektrum podnětů biologického charakteru. Působí komplexně v kombinacích kvalitativních i kvantitativních. Jejich popis v úplnosti není možný. Lze předpokládat, že většina z nich působí na člověka neutrálně, tedy ani neškodí, ani neprospívá nebo o jejich účincích nemáme údaje. Pochopitelně největší důraz je kladen na faktory vnějšího prostředí, které na člověka mají buď přímo, nebo zprostředkovaně negativní vliv. Působí mechanické poškození, jsou toxické či genotoxické. Z pohledu imunity představuje zásadní hrozbu invaze patogenních mikroorganismů − na jednom pólu viry a na pólu druhém parazitární patogeny. V poslední době přibývá dokladů, že převážná většina podnětů zprostředkovaných mikrobiálním světem pro nás nepředstavuje hrozbu. Naopak, expozice přirozeným mikrobiálním podnětům je potřebná pro ontogenetické nastavení tělesných funkcí, především imunity.

Sofistikovanou bariérou, která odděluje naše vnitřní struktury od vnějšího, často nehostinného světa, jsou epitely. Není překvapivé, že největším orgánem našeho těla je kůže. Ta představuje neprostupnou vícevrstvou bariéru kožních buněk doplněnou o buněčný substrát imunity a nervové receptory. Má schopnost sebeobnovy a prostřednictvím cévního zásobení komunikuje s ostatními tělními systémy. Součástí kožních ochranných bariér je i kožní mikrobiota bránící invazi patogenních mikroorganismů a udržující připravenost imunitních obranných mechanismů kůže.

Řádově větší výzvou je pro nás udržování a ochrana vnitřních povrchů těla, tedy sliznic. Plocha slizničních povrchů, které vystýlají soustavy dýchací, trávicí a urogenitální, představuje několik set čtverečních metrů − obrazně řečeno plochu parcely pro výstavbu domku. Sliznice jednotlivých oddílů se od sebe funkčně odlišují. Základní charakteristiky však mají podobné.   

Čím je zajištěna bariérová funkce slizničního epitelu a jakou roli v ní má humorální a buněčná složka imunity?

Na prvním místě je třeba zdůraznit jejich potenciál obnovy. V epitelových strukturách totiž existují kmenové buňky, které svým dělením dávají vznik novým epitelovým buňkám. Ty se dále diferencují a cíleně migrují do míst, kde byl epitel poškozen, například invazí patogenních mikroorganismů. V závislosti na lokalizaci mohou být epitelová rozhraní jedno- či vícevrstevná. Podstatné je, že epitelové buňky jsou mezi sebou propojeny soustavou molekulárně charakterizovaných spojů. Teprve takto tvoří epitel za fyziologických podmínek nepropustnou bariéru proti invazi patogenů. Ta je na povrchu zesílena vrstvou „hlenu“, který udržuje fyzikální vlastnosti epitelů a podílí se i na bariérových funkcích epitelu. Hlen je složitý komplex makromolekul bohatých na sacharidy, tedy glykoproteinů a proteoglykanů, které mohou být buď zakotveny v membráně epitelových buněk, nebo jsou volně rozptýleny po povrchu a vytvářejí glykokalyx. Chemicky i fyzikálně brání adhezi patogenů na epitelové buňky. Tento potenciál je umocněn faktem, že hlen v hojném množství obsahuje sekreční imunoglobuliny sIgA a antibakteriální peptidy, defenziny. Hlen tvoří specializované epitelové buňky a jejich tvorba je regulována působky neuroendokrinní soustavy sliznic.

Samotné epitelové buňky jsou integrální součástí obranného zánětu chránícího sliznice. Svými receptory PRR jsou schopny identifikovat molekulové vzory mikrobiální invaze (PAMPs) a vzory vlastního poškození (DAMPs). Výsledkem je aktivace signálních drah vedoucích k přepisu cca 1000 genů. Jejich produkty jsou podstatnou součástí obranného zánětu.

Strategie obrany sliznic je víceúrovňová. Teprve po překonání přirozených bariér epitelu se zapojuje imunitní systém. Nejprve to jsou buňky vrozené imunity, dendritické buňky, které vykonávají imunitní dozor v subepitelové vrstvě a svými dendrity kontrolují i povrchy sliznice. Jsou v maximální míře vybaveny receptory PRR, které identifikují vzory PAMPs/DAMPs s následným rozvojem obranné reakce. Dendritické buňky jsou navíc schopné zpracovat mikrobiální podněty a prezentovat je v podobě lineárních peptidů navázaných na molekuly HLA T lymfocytům. Ty je rozpoznávají prostřednictvím receptorů TcR. Jsou-li splněny další podmínky, T lymfocyty se zmnožují a polarizují se do funkčních subsetů. Subset T_H1 stimuluje cytotoxické aktivity vedoucí k likvidaci buněk infikovaných viry. Subset T_H2 podporuje B lymfocyty, které prostřednictvím receptoru BcR rozpoznaly antigeny patogenů, k terminální diferenciaci do plazmatických buněk, jež jsou ve sliznicích zdrojem sekrečního IgA klíčového pro ochranu slizničních povrchů. Subset T_H17 zesiluje bariérové funkce epitelu. Obranné reakce vyvažuje subset T_reg s homeostatickými účinky. Ze stručně naznačeného je zřejmé, jak velkou výzvu pro nás představuje obranný zánět na sliznicích.

Jaké mechanismy používají viry k úniku imunitní obraně, například u respiračních infekcí?

Koevoluční existencí si viry vytvořily řadu mechanismů, kterými unikají imunitnímu dozoru nebo v imunitě provádějí diverzi a sabotáž. Viry pro své množení využívají buňky člověka. Do nich musejí proniknout. Zneužívají k tomu funkčně významné membránové struktury a receptory. Příkladem může být kyselina hyaluronová navázaná na receptor CD44, se kterou interaguje virus chřipky. Receptorem pro další respirační virus, SARS-CoV-2, je membránový enzymatický komplex ACEII. Většina respiračních virů patří mezi RNA viry. Pro ně je evoluční výhodou genová nestabilita při replikaci, čehož výsledkem je rychlá genetická proměnlivost odpovědná za rychlou změnu antigenních vlastností. Obrazně řečeno, imunita je vždy krok pozadu za proměnou viru. Respirační viry infikovanou buňkou manipulují ve svůj prospěch, například potlačují její apoptózu, aby prodloužily své množení. A v popisu mechanismů „úniku“ virů imunitnímu dozoru bychom mohli pokračovat.

Jaké specifické výzvy přináší vývoj imunitního systému u dětí a proč jsou náchylnější k respiračním infekcím?

S výjimkou extrémně vzácných vrozených poruch imunity jsou všechny děti vybaveny potenciálem rozvinout obrannou reakci na invazi patogenů. Pediatři, ale i rodiče však vidí velké rozdíly ve vnímavosti vůči infekcím. Velmi často je obvykle spojují s poruchou imunity. To je ovšem velmi zjednodušený výklad. Je faktem, že se imunitní systém, zvláště v kojeneckém a batolecím období, dynamicky vyvíjí a plné kapacity je dosaženo až v časné dospělosti. Děje se tak především vlivem přirozených podnětů infekční povahy. Dítě se tak k podnětům získaným očkováním takzvaně promořuje. Tím trénuje vrozenou imunitu a vzbuzuje imunitní paměť imunity specifické s výslednou zvýšenou obranyschopností. Za zvýšenou vnímavost k respiračním infekcím mohou spíše specifické problémy dýchací soustavy a zřejmě především životní styl.  

Jakou roli hrají nutriční faktory a životní styl v podpoře imunity u dětí?

Životní styl většiny dětí neodpovídá jejich aktuálním potřebám a trvale se proměňuje k horšímu. Začít můžeme výživou. Bohužel děti, obvykle v souvislosti s rodinnými návyky, preferují chuťově atraktivní, avšak nutričně chudou a energeticky bohatou stravu. Současně se snižuje jejich fyzická aktivita. Výsledkem je epidemie nadváhy, či dokonce obezity v dětské populaci s neblahými negativními dopady nejen na obranyschopnost, ale na všechny funkce těla. Zdánlivě pohodový život dětí, bez řádu a povinností, je naopak biologicky stresující, opět s komplexními negativními dopady. Výčtem bychom mohli pokračovat. Účinné nástroje, jak tuto neblahou situaci změnit, mají v rukou všichni rodiče, kteří konkrétní rady získají od dětských lékařů.

Jak mohou extrakty z bovinních tkání přispět k prevenci respiračních infekcí? Jaký potenciál má v tomto směru konkrétně ProteQuine^®?

Je paradox, že díky hlubokému poznání poškozujícího zánětu mají lékaři řady oborů k dispozici široké spektrum léčiv, kterými mohou ovlivnit imunopatologická onemocnění. Naproti tomu možnosti stimulovat obranyschopnost jsou velmi omezené. Pomocí mohou být doplňky stravy s definovaným složením a doloženou účinností. Mezi ně patří přípravky s preparátem ProteQuine^®. Jedná se o směs biologicky aktivních látek izolovaných z bovinních tkání − aminokyselin, peptidů a fragmentů proteinů, nukleotidů a fosfolipidů, jež se uvolňují z leukocytů během extrakce. Protože základem obranné reakce je rychlé buněčné dělení, tvorba cytokinů a protilátek, je pohotovým zdrojem stavebních kamenů replikace DNA a proteosyntézy. Přítomný tryptofan má antioxidační účinky a metabolismem je přeměňován na neurotransmitery zapojené v neuroendokrinních regulacích. V ProteQuine^® byly prokázány i defenziny s přímými antimikrobními účinky. V potravních doplňcích je ProteQuine^® vhodně kombinován s vitaminy D, B₁ a C, esenciálními mikroelementy zinku a selenu, hořčíku, prebiotiky a extrakty rostlin. Všechny uvedené složky prokazatelně posilují imunitní odpověď na respirační infekce.

Existuje evidence podporující účinnost těchto látek v rámci imunologické prevence?

Z podstaty fungování obranného zánětu a imunity, která je jeho podstatnou součástí, je vhodné udržovat obranyschopnost preventivním podáváním doplňků stravy obsahujících účinnou látku ProteQuine^®. Při známkách počínajícího respiračního infektu je doporučeno zvýšit dávkování s vědomím, že látky v preparátu obsažené nepředstavují riziko předávkování.

Preparát ProteQuine^® má dobré důkazy účinnosti. Fantastickou práci na jeho molekulové charakterizaci odvedla doktorka Klára Kubelková se svým týmem.¹ Výsledky klinické studie, které prokázaly účinnost ProteQuine^® na základě hodnocení jeho šestiměsíčního podávání, publikoval doktor Richard Richter v časopisu Pediatrie pro praxi.²

Jaké nové přístupy a poznatky z oblasti imunologie vnímáte jako nejperspektivnější, zejména pokud jde o prevenci a léčbu virových infekcí?

Lze očekávat, že široce dostupnou se stane molekulární diagnostika respiračních virových infekcí. Rychlý pokrok je zřetelný ve vývoji biologických léčiv, jež specificky neutralizují virové patogeny. Tento koncept je v klinické praxi ověřen pro infekci SARS-CoV-2. Je však velmi pravděpodobné, že podobná biologika budou dostupná i pro jiné virové patogeny. Otevřená je otázka zavedení aktivní imunizace proti širšímu spektru respiračních patogenů s použitím nově konstruovaných adjuvans, která by preferenčně stimulovala slizniční imunitu.

Co byste doporučil lékařům v jejich každodenní praxi pro podporu imunity u dětí i dospělých?

Lékaři pro děti i dospělé jsou nyní ve velmi svízelné pozici. Rodiče a pacienti od nich čekávají okamžité řešení zdravotních problémů, samozřejmě bez větší vlastní námahy a úsilí. Těžce nesou doporučení lékařů, že je zapotřebí investovat čas a úsilí do prevence zvýšené vnímavosti k respiračním virovým infekcím. V případě již manifestního virového respiračního onemocnění nechtějí chápat, že rozhodující je klid na lůžku. To přece omezuje jejich životní očekávání − bohužel často nereálná. A lékaři v tomto kontextu a s vědomím odpovědnosti za nemocného rozhodují a doporučují často nepopulární opatření, která by však pacienti v zájmu svého zdraví měli přijmout a řídit se jimi.

Jaké rady byste dal rodičům, kteří hledají způsoby, jak podpořit zdraví a odolnost svých dětí v současném prostředí?

Každý dospělý člověk − a u dítěte jeho rodič − rozhoduje svobodně o svém životě, respektive o životě svých blízkých. Platí to i pro zdraví. Zdraví není nárokové, musíme o něj usilovat. K tomu stačí „jenom“ zdravý rozum, který vytřídí falešná a často lživá doporučení, jimž jsme všichni, ale dobrovolně, podle svého vlastního rozhodnutí, vystaveni. Z něho vyplynou pozitivní změny našeho životního stylu. Obohacení výživy o doplňky stravy s prokázaným účinkem na imunitní systém, například o zmíněný preparát ProteQuine^®, může být v tomto ohledu výhodou.

(asa)

Reference:
1. Kubelková K. et al. Molecular characterization of alcohol-ether extract from bovine tissue. Mil Med Sci Lett 2021; 90 (3): 120−136.
2. Richter R. Sledování vlivu šestiměsíčního podávání přípravku Preventan Junior^® u dětí, s významným výskytem infekcí horních cest dýchacích. Pediatrie pro praxi 2011; 12 (2): 138−140.