Nobelova cena za fyziologii a lékařství 2024: Malinkatá RNA s velkým dosahem

Jeden recept, mnoho buněk

Komplexní organismy sestávají z mnoha různých typů buněk, jež mají ve svém jádře identickou genetickou informaci zapsanou v molekulách DNA. Každý z těchto buněčných typů však vyrábí (exprimuje) jinou sadu různých proteinů. Jak je to možné?

Aktivita jednotlivých genů musí být přesně regulována tak, aby byly zapnuté jen ty správné geny ve správném čase a na správném místě. Navíc je nutné aktivitu genů neustále jemně ladit, aby se daná buňka mohla průběžně přizpůsobovat měnícím se podmínkám uvnitř těla či v okolním prostředí. Regulace genové exprese je naprosto klíčová, a pokud nefunguje, může se to na úrovni celého organismu projevit vážným onemocněním − klasickým příkladem je nádorové bujení.

Kdo řídí expresi genů?

V 60. letech 20. století byly objeveny transkripční faktory − specializované proteiny schopné vazby k určitým úsekům DNA. Prostřednictvím této vazby mohou transkripční faktory geny „vypínat“ nebo „zapínat“ – regulují, které úseky genetické informace se přepíšou do messenger RNA (mRNA), jež slouží jako templát pro syntézu proteinů zprostředkovanou ribosomy. Dlouhou dobu se věřilo, že transkripční faktory jsou základním mechanismem genové regulace. V roce 1993 však letošní laureáti publikovali překvapivý objev, popisující zcela nový mechanismus regulace genů.

Jak to mají háďátka?

Jejich sdělení přitom zpočátku nevzbudilo žádné velké nadšení – proces totiž popsali u háďátka obecného (Caenorhabditis elegans), drobného červa z rodu hlístic. Tělo tohoto přibližně milimetrového a celkem primitivního živočicha obsahuje několik různých typů buněk, například nervových či svalových, což z něj činí užitečný model pro zkoumání vývoje organismů. Mladí vědci Ambros s Ruvkunem se v 80. letech v laboratoři profesora Roberta Horvitze (laureáta Nobelovy ceny z roku 2002) zajímali o geny, které u háďátka kontrolují vývoj různých buněčných typů ve správný čas. Studovali při tom 2 mutantní kmeny C. elegans, které vykazovaly poruchy v načasování správné aktivace genů. 

Vývojové mutanty

Victor Ambros ukázal, že gen lin-4 je negativním regulátorem genu lin-14, ale nebylo jasné, jaký je mechanismus jejich vzájemné interakce. Ambrosovi se po několika letech metodického mapování podařilo lin-4 klonovat a ukázalo se, že jeho produktem je neobvykle krátká molekula RNA, která nenese žádnou informaci pro tvorbu proteinu. Zdálo se tedy, že za inhibici lin-14 musí nějakým způsobem odpovídat přímo RNA.

Gary Ruvkun mezitím přišel na to, že inhibice syntézy lin-14 není zprostředkována zablokováním tvorby mRNA, jako je tomu v případě exprese řízené transkripčními faktory. Regulace probíhala až v pozdější fázi, inhibicí tvorby proteinu lin-14. Ruvkunovi se dokonce podařilo identifikovat, který úsek v lin-14 mRNA je za regulaci zodpovědný.

Za všechno může RNA!

Ambros s Ruvkunem, kteří v té době už vedli své vlastní laboratoře, dali hlavy dohromady a dospěli k nečekanému závěru. Krátká sekvence lin-4 byla komplementární k regulačním úsekům v mRNA genu lin-14 (viz obr.). Právě vazba krátké RNA, výstižně nazvané microRNA, na templátovou mRNA blokovala tvorbu proteinu lin-14.

Obr.  Objev regulace genu lin-14 u háďátka obecného

Vědecká komunita zprvu tento zcela nový způsob regulace genů považovala za specifikum C. elegans a domnívala se, že pro vyšší organismy není relevantní. Názor vědců se však rychle změnil v roce 2000, kdy skupina profesora Ruvkuna popsala jinou miRNA, kódovanou genem let-7. Ten je na rozdíl od lin-4 vysoce konzervovaný a přítomný napříč celou živočišnou říší. V průběhu následujících let byly objeveny stovky dalších miRNA.

Malé kousky s velkým dosahem

Dnes je známo, že lidský genom obsahuje více než 1000 genů pro různé microRNA a že genová regulace prostřednictvím miRNA je univerzální pro všechny mnohobuněčné organismy. Jedna miRNA navíc může řídit expresi mnoha různých genů, a naopak jeden gen může být regulován několika různými miRNA. Tento regulační mechanismus umožňuje koordinovat a jemně vyladit práci celých vzájemně propojených sítí genů. V průběhu milionů let tak vytvořil podmínky pro evoluci stále složitějších organismů.

(este)

Zdroj: The Nobel Assembly at Karolinska Instituet. The Nobel Prize in physiology or medicine 2024. Nobel Prize, 2024 Oct 07. Dostupné na: www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release