Jaká je budoucnost xenotransplantací? Prasečí játra i ledviny poprvé transplantovány lidem

Je libo vepřová játra?

Historicky prvním příjemcem prasečích jater se 10. března 2024 stal 50letý klinicky mrtvý muž. Devítihodinový zákrok byl proveden v čínské vojenské nemocnici Xijing. Muži při něm byla se souhlasem rodiny implantována 700gramová játra geneticky upraveného miniaturního vepře druhu bama. Celkem 6 modifikací nahradilo 3 sacharidy nacházející se na povrchu prasečích buněk za 3 lidské povrchové proteiny.

Játra zůstala ke krevnímu oběhu příjemce připojena 10 dní, po jejichž uplynutí byl experiment plánovaně ukončen. Příjemci byla po tuto dobu podávána imunosupresiva a jeho vlastní funkční játra byla v těle ponechána. Barva a textura prasečích jater se jevila fyziologicky a játra byla schopná exkretovat více než 30 ml žluči denně, což naznačuje, že byla funkční. Výzkumníci se v brzké době chystají provést u dalšího klinicky mrtvého pacienta úplnou transplantaci, při které z těla odstraní jeho vlastní játra.

Úspěšná xenotransplantace ledvin

Prvním živým příjemcem prasečí ledviny se stal Richard Slayman, 62letý Američan se selháním ledvin v konečném stadiu. Slaymanovi byla v roce 2018 transplantována ledvina od lidského dárce, která však začala postupně selhávat a pacient se stal opět závislým na dialýze. Nyní dostal ledvinu miniaturního vepře s rekordními 69 genetickými úpravami. Při nich byly odstraněny 3 geny pro povrchové sacharidy, rozpoznávané lidským imunitním systémem jako cizí, a naopak bylo přidáno 7 genů pro produkci proteinů, jež pomáhají předcházet odmítnutí štěpu. Zbylých 59 úprav inaktivovalo viry integrované v prasečím genomu.

Chirurgický zákrok trval 4 hodiny a prasečí ledvina se po připojení ke krevnímu oběhu pacienta ihned zbarvila dorůžova a začala produkovat moč, což naznačuje, že transplantace byla úspěšná. Čtyři dny po zákroku poklesla u příjemce koncentrace kreatininu v krvi z téměř 900 na cca 200 μmol/l. Pacient užívá imunosupresiva a žádné příznaky odmítnutí transplantátu zatím nebyly pozorovány.

Náhrada srdce

První úspěšná xenotransplantace srdce proběhla na Chirurgické klinice Lékařské fakulty Marylandské univerzity už v lednu 2022. Nové srdce dostal 57letý David Bennett, pacient s terminálním srdečním selháním, v té době připojený k mimotělnímu oběhu. Transplantované srdce pracovalo po celých 7 týdnů od operace bez známek akutní rejekce štěpu. Poté však došlo k akutnímu diastolickému selhání a pacient nakonec 2 měsíce po zákroku zemřel. Ukázalo se, že za selháním transplantátu stojí souhra řady faktorů. Hlavním byl zřejmě špatný fyzický stav těžce imunokompromitovaného pacienta, který omezoval podávání účinné profylaxe odmítnutí štěpu. Dále bylo nutno 2× intravenózně podat imunoglobuliny, když byl pacient ohrožen infekcí, což zřejmě přispělo k poškození myokardu. V prasečím srdci byl také přítomen latentní cytomegalovirus, k jehož reaktivaci následované zánětlivými procesy mohlo dojít po omezení protivirové profylaxe, kterou pacient nesnášel. Přesto se ale nezdá, že by virus pacienta infikoval, ani nebylo pozorováno jeho rozšíření do ostatních částí těla.

Dlouhá cesta ke klinickému využití

Všechny dosavadní xenotransplantace proběhly buď u klinicky mrtvých pacientů, nebo tzv. ze soucitu (compassion), tedy u nemocných v konečném stadiu, u nichž byly vyčerpány všechny ostatní terapeutické možnosti. Vědci nyní doufají, že se podaří dosáhnout souhlasu regulační autority s povolením klinických studií xenotransplantací ve větším měřítku. Plánují požádat o povolení studií transplantací prasečích ledvin, pediatrických transplantací srdce a použití prasečích jater připojených ke krevnímu oběhu příjemce mimotělně.

Jaká jsou rizika xenotransplantace?

Jednou z hlavních obav amerického Úřadu pro kontrolu léků a potravin (FDA) je riziko infekce příjemce prasečími patogeny. Geneticky modifikovaná prasata určená pro produkci orgánů jsou proto pravidelně testována na přítomnost virových, bakteriálních i mykotických patogenů. Existuje také možnost reaktivace latentních virů, jež jsou integrované do prasečího genomu. Tento jev sice nebyl pozorován u opic ani u klinicky mrtvých lidí, jimž byly prasečí orgány se stejnými úpravami transplantovány, některé laboratorní experimenty však naznačují, že přenos latentních virů do lidských buněk či na imunokompromitované myši je možný. Richard Slayman i jeho okolí tedy zůstává pod bedlivým dohledem.

Hudba budoucnosti

Cílem biotechnologů, kteří prasata pro produkci orgánů vyvíjejí, je taková kombinace genetických úprav, aby příjemce orgánu vůbec nemusel užívat imunosupresiva. „Vždycky se říkalo, že xenotransplantace už jsou za dveřmi, a vždycky budou. Ale teď mezi sebou máme někoho, kdo ve svém těle nosí prasečí ledvinu. Je to prostě úžasné,“ uzavírá molekulární bioložka Wenning Qinová ze společnosti eGenesis, která poskytla ledvinu transplantovanou Richardu Slaymanovi.

(este)

Zdroje:
1. Mallapaty S. First pig liver transplanted into a person lasts for 10 days. Nature 2024; 627 (8005): 710–711, doi: 10.1038/d41586-024-00853-8.
2. Mallapaty S., Kozlov M. First pig kidney transplant in a person: what it means for the future. Nature 2024; 628 (8006): 13–14, doi: 10.1038/d41586-024-00879-y.
3. Mohiuddin M. M., Singh A. K., Scobie L. et al. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report. Lancet 2023; 402 (10399): 397–410, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00775-4.
4. Kotz D. Lessons learned: First pig-to-human heart transplant. University of Maryland, 2023 Jul 03. Dostupné na: www.umaryland.edu/news/archived-news/july-2023/lessons-learned-first-pig-to-human-heart-transplant.php