Jak sunitinib ovlivňuje imunitní odpověď

V imunobiologii renálních karcinomů (RK) jsou popisovány tři hlavní typy imunitních buněk, které přispívají k imunosupresi – T-regulační buňky (Treg), T-helper buňky typu 2 (Th2) a supresorové buňky. U pacientů s těmito tumory je poměrně dobře zdokumentována imunitní dysfunkce, která zahrnuje nejen zvýšení buněčné exprese Treg, ale také změnu T-buněčné odpovědi z typu 1 na typ 2. Proto se u těchto pacientů zavádí do terapie sunitinib, který dokáže imunitní supresi typu 1 zvrátit a současně snížit počet T-regulačních buněk.

Sunitinib je nové léčivo ze skupiny inhibitorů tyrozinkináz, tedy enzymů, které hrají klíčovou úlohu v procesu buněčné proliferace. Specificky se váže na tyrozinkinázové domény mnoha receptorů a tak dochází k inhibici aktivace intracelulárních signálních drah v buňkách, která vede k poškození angiogeneze a zastavení progrese tumoru i jeho metastáz.

Pro zhodnocení účinku sunitinibu na imunitní odpověď proběhla studie, publikovaná v říjnu 2008 vědci z Ohia. Odpovědi typu 1 (interferon gama) a typu 2 (interleukin 4) byly v T-buňkách hodnoceny při počátečním vyšetření a 28. den terapie sunitinibem podávaným v dávce 50 mg/den. Zvolenou analytickou metodou bylo v tomto případě měření intracelulárních cytokinů stimulací in vitro s protilátkami anti-CD3/anti-CD28.

Po jednom cyklu léčby byl zaznamenán signifikantní vzestup procenta T-buněk produkujících interferon gama a zároveň došlo k poklesu produkce interleukinu 4. Vzestup v odpovědi typu 1 může být částečně způsoben útlumem Treg buněk. Vyšší procento Treg buněk u metastazujícího renálního karcinomu v porovnání se zdravými kontrolními subjekty bylo po léčbě redukováno, ačkoliv nedosáhlo statistické významnosti.

Navíc byla také popsána nepřímá úměra mezi vzestupem odpovědi typu 1 po dvou cyklech léčby a mezi poklesem procenta Treg buněk. Studie in vitro napovídají, že účinky sunitinibu na Treg buňky jsou nepřímé.

Závěrem lze říci, že zlepšení T-buněčné odpovědi typu 1 a současná redukce Treg buněk poskytuje podklad pro racionální kombinaci sunitinibu s imunoterapií u pacientů s metastatickými renálními karcinomy.

(pes)

Zdroj: Clinical Cancer Research, October 2008, 14 (20): 6674–82.