Trendy v léčbě antihistaminiky

Datum publikace: 24. 3. 2022

Úvod

Alergická onemocnění představují velkou kapitolu současné medicíny. Světová zdravotnická organizace (WHO) uvádí prevalenci alergií v celosvětové populaci v rozmezí 10–40 %, s vyšším výskytem v rozvinutých zemích. Některé nozologické jednotky jsou životu nebezpečné (anafylaktický šok, exacerbace astmatu), jiné bývají pro pacienta „jen“ značně nepříjemné (alergická rýma, urtika, atopický ekzém), přesto mohou výrazně zhoršovat kvalitu života.

Kauzální léčbu alergických chorob představuje specifická alergenová terapie, ta však není vhodná pro každého – je nutná compliance pacienta, přesná determinace příčinného alergenu a absence některých komorbidit (klinicky závažné poruchy imunity, malignity, vážné kardiovaskulární choroby a další.). Pokud nemůžeme použít specifickou alergenovou imunoterapii, je důležitá symptomatická léčba, v níž hrají nezastupitelnou roli antihistaminika. Tyto přípravky jsou indikované v terapii alergické rýmy, alergické konjunktivitidy, urtikarií, můžeme je použít také jako doplňkovou léčbu atopického a kontaktního ekzému a alergického astmatu, v prevenci i v léčbě potravinové, lékové a hmyzí alergie a v některých dalších případech.

V klinické praxi máme k dispozici celkovou i lokální lékovou formu. Lokální forma antihistaminik může být doplňkovou terapií léčby celkové, v lehčích případech však vystačí jako monoterapie. U pacientů je lokální forma též velmi oblíbená, neboť rychle cílí na zasažený orgán a odpadá strach z celkových případných nežádoucích účinků. Lokální forma tak často přesvědčí i zaryté „odpůrce léků“.

Mechanismus působení histaminu a antihistaminik

Antihistaminika, jak už jejich samotný název napovídá, se používají k omezení účinku mediátoru histaminu. Ten je působkem časné alergické reakce (alergické reakce I. typu) a je velkou měrou zodpovědný za nepříjemné příznaky u pacientů. Uvolňuje se z granul žírných buněk (mastocytů) – IgE protilátky navázané na povrchu žírných buněk jsou přemostěny antigenem, dojde k uvolnění histaminu. Ne vždy jsou k uvolnění histaminu nutné IgE protilátky (např. neimunologická histaminoliberace způsobená kofeinem).

V každém případě však histamin zvyšuje permeabilitu krevních kapilár a způsobuje vazodilataci (otoky, rýma, pokles krevního tlaku), dráždí senzitivní nervová zakončení (svědění) a zvyšuje kontraktilitu hladké svaloviny (kašel, průjem apod.). Tyto účinky jsou způsobeny jeho vazbou na orgánové receptory H₁. Antihistaminika tyto receptory blokují, respektive jsou inverzními agonisty na histaminovém receptoru, a tedy vyvolávají opačný efekt než histamin.

Pro úplnost je třeba dodat, že existují i další histaminové receptory – vazba na receptor H₂ ovlivňuje žaludeční sliznici a srdeční činnost, na H₃ pak centrální nervový systém, relativně nově objevené receptory H₄ jsou potom umístěny v plicích, játrech, kostní dřeni, tonzilách, slezině a dalších orgánech. V terapii antihistaminiky je však nejdůležitější ovlivnění receptoru H₁.

Nejstarší antihistaminika (tzv. 1. generace) jsou známá již od 40. let 20. století, postupně pak vznikaly další preparáty (tzv. 2. generace). V následujícím textu budeme uvádět účinnou látku vždy i s firemním názvem léčiva, aby si čtenář propojil mnohé široce známé komerční názvy s účinnou molekulou. Samozřejmě existuje široká nabídka generických přípravků, a proto nejsme schopni všechny firemní názvy obsáhnout.

Antihistaminika 1. generace

Nejdůležitějšími zástupci jsou bisulepin (Dithiaden), dimetinden (Fenistil) nebo ketotifen (Ketotifen AL). Jejich známou charakteristikou je, že účinek není zcela selektivní na receptorech H₁, tedy více či méně ovlivňují i receptory jiné (muskarinové, dopaminové, serotoninové). To způsobuje nežádoucí účinky, například sedaci, suchost sliznic nebo zahuštění hlenu v bronších.

Někdy můžeme tyto efekty v praxi paradoxně využít: Pokud máme pacienta s úporným atopickým ekzémem nebo urtikou, která je obtěžuje v noci a dochází k silnému škrábání, antihistaminika 1. generace vzhledem k útlumu nervového systému pomohou s usínáním, a navíc budou mít protisvědivý efekt, což zvýší kvalitu spánku pacienta. Další výhodou u bisulepinu je existence parenterální formy, což umožňuje rychlé podání při urgentní systémové alergické reakci.

Antihistaminika 1. generace jsou k dispozici i v lokálních podobách. Ve formě očních kapek používáme ketotifen (Zaditen), jako gel na kůži je oblíbený dimetinden (Fenistil). K nosní aplikaci je pak vhodný dimetinden s fenylefrinem (Vibrocil viz níže).

Antihistaminika 2. generace

Tato léčiva mají velkou výhodu vyšší selektivity k receptoru H₁ a minimálního průniku přes hematoencefalickou bariéru, odpadá tedy sedativní účinek nebo je výrazně menší. Léky jsou dále komplexnější ve svém účinku – mimo aktivity na receptorech H₁ blokují samotnou syntézu a uvolňování působků z žírných buněk, dále tlumí produkci dalších mediátorů, které se uplatňují v alergickém zánětu (prostaglandinů, leukotrienů), omezují migraci eozinofilů do místa zánětu (eozinofil je imunitní granulocyt, který má cytotoxickou funkci a vyvolává poškození tkání při alergickém zánětu). Tlumí rovněž příznaky zánětu, a to i bakteriálního a virového původu (neomezují se tedy jen na alergický zánět). Díky uvedeným mechanismům je účinek antihistaminik 2. generace výrazně komplexnější než u starších preparátů.

Zástupci 2. generace antihistaminik jsou např. cetirizin (Zyrtec) a jeho derivát levocetirizin (Xyzal), loratadin (Claritin) a jeho derivát desloratadin (Dasselta), rupatadin (Tamalis), fexofenadin (Ewofex) a bilastin (Xados. V lokální formě se dále používá levokabastin (Livostin), olopatadin (Opatanol) a azelastin (Allergodil). Nejnovější molekuly, jako jsou právě bilastin, azelastin a fexofenadin, mají ještě výraznější selektivitu k receptoru H₁ a širší protizánětlivé účinky (tzv. imunomodulační působení).

Cetirizin a levocetirizin

Cetirizin je známý pod obchodními názvy Zyrtec nebo Zodac, levocetirizin coby Xyzal (nebo četná generika jako Analergin, Volnostin, Cezera a další). Jsou silnými reverzními agonisty na receptorech H₁. Uplatňují se mimo jiné i v pozdní fázi alergického zánětu, blokují tedy průnik eozinofilů do tkání. Levocetirizin je levotočivá izoforma cetirizinu, mající ještě výraznější afinitu k receptorům H₁, což zaručuje stejnou účinnost při nižší podané dávce (konkrétně stačí poloviční dávka levocetirizinu ve srovnání s cetirizinem k vyvolání stejného klinického efektu). Oba preparáty mají nejvyšší plazmatickou koncentraci již za 1 hodinu po podání, vylučují se převážně ledvinami, nekumulují se v organismu.

Loratadin a desloratadin

Loratadin je známý pod obchodním názvem Claritin, desloratadin jako Aerius. Jsou to opět moderní preparáty s vysokou selektivitou k receptoru H₁ bez výraznějšího ovlivňování receptorů dalších. Desloratadin je aktivní formou loratadinu s 10násobnou účinností. Má výrazný efekt na různé aspekty alergické reakce včetně vlivu na epitelové buňky a eozinofilní granulocyty.

Rupatadin

Firemní název rupatadinu je Tamalis. Jde o zástupce nových antihistaminik s tzv. imunomodulačními účinky. Kromě receptoru H₁ ovlivňuje jako antagonista i receptory pro destičky aktivující faktor (PAF), jež jsou zodpovědné za některé projevy pozdní alergické reakce, jako je chemotaxe eozinofilů nebo zvýšená permeabilita cév. Rupatadin dále snižuje degranulaci žírných buněk a ovlivňuje další fáze pozdní alergické reakce. Je tedy vhodný i k potlačení bronchiální hyperaktivity a bronchokonstrikce u astmatu a zánětlivých změn u kopřivky různé etiologie.

Na rozdíl od některých jiných antihistaminik je jeho vstřebávání ovlivněno příjmem potravy (prodloužení času dosažení maximální plasmatické koncentrace), proto je lepší užívání nalačno. Není vhodné užívání s grapefruitovým džusem, interakce zvyšuje hladinu účinné látky v organismu. Je třeba se pokud možno i vyhnout kombinaci s rupatadinu s inhibitory CYP3A4 (statiny, cyklosporin, takrolimus, everolimus, sirolimus, cisaprid), protože rupatadin může zvyšovat koncentraci těchto léků v plasmě.

Fexofenadin

Molekula fexofenadinu je dostupná pod firemními názvy Ewofex nebo Fexigra. Má rovněž imunomodulační účinky. Nejčastějším použitím bývají chronické urtikarie nejasné etiologie, dobře také ovlivňuje nosní kongesci u alergické rinitidy. Je výhodou, že u chronických urtikarií si můžeme dovolit navýšit doporučovanou dávku až 4násobně, se zajištěnou bezpečností a vyšším efektem léčby. Nemá sedativní účinek, neprochází hematoencefalickou bariérou ani při vyšších dávkách. Rychle se vstřebává, poté se váže na plazmatické bílkoviny a je vylučován hlavně žlučí, v játrech je jen omezeně metabolizován.

Bilastin

Antihistaminikum bilastin je na trhu pod firemním názvem Xados. Bilastin je nejnovějším nesedativním antihistaminikem s dlouhotrvajícím účinkem, které působí velice selektivně na periferní histaminové receptory H₁. Není metabolizován v játrech ani ledvinách, což znamená, že je možno jej bez obav použít i u pacientů s jaterním postižením a u onemocnění ledvin. Zároveň neinterferuje s jinými léky, protože se neváže na jaterní cytochromy, možné je tedy bez obav současně podávat antimykotika, antidepresiva a další, není prokázána ani interference s alkoholem. Biologická dostupnost ale může být ovlivněna konzumací ovocných šťáv (hlavně grapefruitové).

Vzhledem k dobrému bezpečnostnímu profilu je vhodný také k chronickému užívání, opět si můžeme dovolit až 4násobně navýšit léčebnou dávku (tedy až 80 mg/den) při torpidních diagnózách. Bilastin je indikovaný k symptomatické léčbě alergické rinokonjunktivitidy a urtikarie. Bezpečnost – zvláště vliv na ospalost a únavu – je na úrovni placeba a lepší než u cetirizinu 10 mg. Na trhu jsou 20mg tablety pro dospívající (ve věku ≥ 12 let) a dospělé a 10mg tablety dispergovatelné v ústech pro děti ve věku 6–11 let s tělesnou hmotností nejméně 20 kg.

Antihistaminika 2. generace k lokální aplikaci

Tyto přípravky bývají u pacientů velmi oblíbené, neboť cílí přímo v místě obtíží (nos, spojivky, kůže). Ve formě očních kapek používáme nejčastěji azelastin (Allergodil), olopatadin (Opatanol), a levokabastin (Livostin), z nosních antihistaminových sprejů jsou to pak opět levokabastin (Livostin) a azelastin (Allergodil).

Azelastin

Jako mnohá další antihistaminika 2. generace selektivně antagonizuje receptor H₁, dále inhibuje syntézu a uvolňování chemických působků z žírných buněk, ovlivňuje tedy časnou i pozdní fázi alergické reakce. Užívá se v terapii alergické rinokonjunktivitidy v nosní i oční formě (Allergodil), a to buď v monoterapii, nebo ho můžeme kombinovat s nosním kortikoidem (existuje kombinovaný přípravek antihistaminika s topickým steroidem ve formě nosního spreje – azelastin + flutikason-propionát – pod názvem Dymistin nosní sprej), případně i s p.o. podaným antihistaminikem ke zvýraznění účinku.

Olopatadin

Olopatadin je další antihistaminikum 2. generace, bývá dostupné ve formě očních kapek, užívá se tedy k léčbě alergické konjunktivitidy. Má rychlý nástup účinku a dobrou snášenlivost. Účinkuje selektivně na receptory H₁ a zároveň stabilizuje membránu žírných buněk, čímž se zvyšuje jeho protizánětlivé působení. Vedle účinku na histaminové receptory se uplatňuje i ve stabilizaci žírných buněk, čímž se zvýrazňuje jeho protizánětlivé působení. Podobně jako molekula azelastin může být olopatadin kombinován s perorálním antihistaminikem nebo nosním kortikoidem.

Levokabastin

Levokabastin má podobné vlastnosti jako výše zmíněné lokální preparáty. Kromě toho se u většiny pacientů vyznačuje velmi dobrou snášenlivostí, bývá tedy mezi pacienty velmi oblíbený.

Kombinace antihistaminik s dekongestivem

Jak už bylo krátce zmíněno výše, někdy je s výhodou použít antihistaminikum v kombinaci s dekongestivem. Bývá to hlavně u pacientů s úpornou nosní či paranazální obstrukcí, která špatně reaguje na nazální kortikoidy. Do této skupiny patří přípravky jako Aerinase (desloratadin + pseudoefedrin) a Clarinase Repetabs (loratadin + pseudoefedrin), lokálně potom Vibrocil (dimetinden s fenylefrinem, jak již bylo zmíněno výše). Terapii však omezujeme na co nejkratší dobu vzhledem k možným nežádoucím účinkům pseudoefedrinu. Ten má také některé kontraindikace (glaukom s uzavřeným úhlem, retence moči, kardiovaskulární choroby ad.).

Antihistaminika v době těhotenství a kojení

Vzhledem k vysokému zastoupení mladých dospělých v alergologické ambulanci se každý alergolog dříve či později setká s těhotnou nebo kojící pacientkou. Všechna antihistaminika dle studií procházejí přes placentární bariéru. V případě fexofenadinu, azelastinu a levokabastinu se v experimentu na zvířatech prokázaly jisté teratogenní účinky, proto by měly být používány jen pokud výhody pro matku převyšují rizika užívání pro plod (kategorie C). V případě loratadinu a cetirizinu se tyto účinky nezjistily, proto jsou pro léčbu vhodnější (kategorie B), navíc jsou s nimi dlouholeté zkušenosti. Přesto, pokud je to možné, je podáváme až od II. trimestru. V I.  trimestru lze eventuálně užít antihistaminika starší generace, přesto jsme s podáváním spíše opatrní. Z preventivního hlediska je ideální plánovat početí (I. trimestr gravidity) mimo pylovou sezonu (při alergii na pyl).

V době kojení je vhodné volit antihistaminika 2. generace, neboť ty prvogenerační zvyšují dráždivost novorozence nebo způsobují jeho ospalost, proto je u kojících žen neindikujeme. Důležité je ještě připomenout, že vzhledem k elevaci estrogenů v těhotenství dochází přibližně u 30 % žen ke vzniku tzv. těhotenské rýmy. Bývá patrná hlavně ve III. trimestru, ustupuje do 2 týdnů po porodu. Může být zaměněna s alergickou rýmou nebo její exacerbací a nezřídka pak dochází ke zbytečné antialergické medikaci u pacientky.

Ilustrativní případy z praxe

Kazuistika 1

Do ambulance alergologa a klinického imunologa se v lednu 2019 dostavil 33letý pacient, stěžoval si na kopřivku v místě poškrábání nebo tlaku, a to i mírného (předloktí opřené o stůl, utírání ručníkem atd.). Nejprve vždy předcházelo intenzivní svědění kůže následované výsevem pomfů, které přetrvávaly několik málo hodin (většinou 2–3 hodiny). Pacient uváděl výskyt obtíží od listopadu 2018, nejdřív pouze občasně, postupně se zvyšující se intenzitou. Neuváděl žádnou změnu zaměstnání, životní situace ani stresovou zátěž. Netrpěl žádnými jinými potížemi.

V rodinné anamnéze dominovaly kardiovaskulární choroby (matka arteriální hypertenze, otec také hypertenze a ischemická cévní mozková příhoda v roce 2004, sestra dle popisu pravděpodobně ischemická choroba srdeční). Pacient sám se prozatím s ničím neléčil, neužíval žádné léky. V minulosti byl pouze hospitalizovaný pro apendicitidu v dětství s následnou appendektomií a poté v rané dospělosti pro komplikovanou zlomeninu bérce. Pracoval jako projektový manažer. Bydlel sám v bytě s ústředním topením, choval akvarijní rybičky, nekouřil, alkohol pil jen velmi příležitostně, po něm výskyt kopřivky nepozoroval. Neuváděl žádnou zvláštní reakci na potraviny, hmyz nebo léky. Byl nemocný cca 2× ročně (běžná infekce horních cest dýchacích bez nutnosti antibiotické léčby). Z koníčků uváděl hlavně rekreační sport (lyže, běh a pak jízda na kole, při které měl také kopřivku na rukách při držení řídítek).

Pacient byl fyzikálně vyšetřen bez zvláštností v době návštěvy ambulance, byl přiměřené konstituce, s BMI 22. Kožní prick testy s běžnými alergeny byly zcela negativní, spirometrie bez patologie, FE_NO 5 ppb.

Pacient byl požádán, aby se poškrábal na vnitřní straně předloktí, pozorovali jsme plastický dermografismus. Provedli jsem také základní laboratorní vyšetření (sedimentace, krevní obraz, základní imunologické parametry), které bylo bez pozoruhodností. Byla stanovena diagnóza urticaria factitia a nasazena terapie cetirizinem 10 mg tbl. ráno.

Pacient se po měsíci dostavil na kontrolu, byl spokojen s výsledkem léčby, při pravidelném podávání se kopřivka neobjevovala, vadilo mu ale, že bývá po podávání léku unavený. Zkoušel přesunout užívání na noc, ale uváděl, že poté efekt nebyl až tak výrazný. Zkusili jsme tedy změnit léčbu na bilastin 20 mg podávaný ráno. Po měsíci užívání se pacient opět dostavil na kontrolu, s léčbou byl výrazně spokojený, mohl bez obav sportovat i věnovat se dalším činnostem, neměl výsevy kopřivky, necítil se unavený ani nezaznamenal jiné nežádoucí účinky. Při další kontrole za půl roku sám přiznal, že si během doby, kdy jsme se neviděli, zkusil léčbu vysadit, ale urtika se znovu objevila, proto bilastin v dávce 20 mg ráno znovu nasadil a je bez potíží.

Kazuistika 2

Do alergologické ambulance se v dubnu 2019 dostavila 45letá pacientka. Stěžovala si na vodnatou rýmu a pálení a svědění očí, problémy trvaly cca 2 měsíce. Podobné problémy měla i na jaře 2018, ale menší intenzity, nyní se však cítila výrazně hendikepovaná. Jiné problémy neuváděla.

V rodinné anamnéze byl karcinom prostaty u otce a hypertenze u matky, jinak bez pozoruhodností. Sama pacientka se léčila s hypertenzí, byla medikována nízkou dávkou inhibitoru ACE. Jakékoliv hospitalizace negovala. Gynekologická anamnéza byla bezvýznamná. Byla svobodná, bezdětná, pracovala jako úřednice, žila v bytě s ústředním topením, zvířata nechovala, jako koníček uváděla četbu a turistiku. Nekouřila, alkohol pila příležitostně. Negovala jakékoli nežádoucí reakce na potraviny, léky nebo hmyz. Nemocnost byla velmi nízká.

Ve fyzikálním vyšetření pacientky dominovala injekce spojivek, zvýšená slzavost očí, mírný otok horních víček bilaterálně, vodnatá sekrece z nosu, nos byl zarudlý od častého smrkání. Jinak byl fyzikální nález bez zvláštností. Pacientka měla normální spirometrii, FE_NO 8 ppb. Kožní prick testy ukázaly senzibilizaci k bříze a lísce.

Chtěli jsme nasadit nejdříve antihistaminikum v tabletové formě ke zklidnění stavu, pacientka to však odmítala. Nakonec jsme se dohodli na lokálním podávání levokabastinu – nosní sprej 2× denně do obou dírek a oční kapky 2× denně do spojivkového vaku. Po měsíci pacientka přichází na kontrolu, problémy se zmírnily. Byla informována o možnosti alergenové imunoterapie, tu ovšem setrvale odmítá.

Závěr

Antihistaminika jsou vzhledem k vysokému zastoupení alergických chorob v populaci hojně používanými léčivy. Starší preparáty 1. generace jsou zatíženy nežádoucími účinky (ospalost, suchost sliznic nebo zahuštění hlenu v bronších), přesto můžeme někdy těchto účinků využít k prospěchu pacienta (žádoucí sedace při nočním pruritu apod.). Novější antihistaminika 2. generace mají snížené vedlejší účinky vzhledem k cílenějšímu působení na receptor H₁ a mnohé molekuly mají navíc další protizánětlivé působení. Oblíbené jsou také lokální formy (nosní spreje a oční kapky, krémy apod.) vzhledem k tomu, že rychle cílí na postižený orgán. Moderní antihistaminika mají velmi dobrý bezpečnostní profil a často si můžeme u úporných diagnóz dovolit i výrazně zvýšit léčebnou dávku.

Jisté je, že terapie musí být pacientovi „šitá na míru“. Můžeme si to dovolit vzhledem k poměrně velkému výběru preparátů, které máme k dispozici. Jen tak bude zajištěna dostatečná compliance s léčbou a pacient z ní bude těžit. 

Mnohá antihistaminika jsou v menších baleních volně prodejná v lékárnách, přesto by při chronických obtížích měl terapii vést lékař, a to ideálně alergolog/klinický imunolog. Ten by v indikovaných případech měl nabídnout kauzální léčbu alergie, kterou je specifická alergenová imunoterapie.

   

MUDr. Jana Emlerová

  

  

Literatura:
1. Church M. K., Church D. S. Pharmacology of antihistamines. Indian J Dermatol 2013; 58 (3): 219–224, doi: 10.4103/0019-5154.110832.
2. Bystroň J. Antihistaminika v léčbě alergického zánětu. Remedia 2014; 24: 272–278.
3. Ridolo E., Montagni M., Bonzano L. et al. Bilastine: new insight into antihistamine treatment. Clin Mol Allergy 2015; 13 (1): 1, doi: 10.1186/s12948-015-0008-x.
4. Viktorinová M. Kopřivka v ordinaci praktického lékaře. Medicína pro praxi 2010; 7: 475–484.
5. Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med 2000; 343 (2): 118–126, doi: 10.1056/NEJM200007133430208.
6. Špičák V., Panzner P. (eds.). Alergologie. Galén, Praha, 2004.

---