Průlomová bolest a možnosti její léčby

Datum publikace: 7. 11. 2018

Úvod

Znalost problematiky průlomové bolesti (PB) je součástí komplexního přístupu řešení bolestivých stavů, zejména v onkologii. V definici a názvosloví nebyla v České republice ani v zahraničí jasně stanovena pravidla, a proto byl v roce 2011 vydán Doporučený postup pro léčbu průlomové nádorové bolesti na podkladě společného stanoviska Společnosti pro studium a léčbu bolesti, České společnosti paliativní medicíny a České onkologické společnosti ČLS JEP (1), který je stále aktuální i v současné době. Principy zde uváděné lze v praxi využít rovněž pro léčbu průlomové bolesti nenádorového původu.

Průlomová bolest je definována jako přechodné vzplanutí intenzivní bolesti, jež přichází spontánně nebo je vyvoláno působením specifického předvídatelného či nepředvídatelného faktoru i přes relativně stabilní kontrolu základní bolesti
(obr. 1) (1). Průlomová bolest je velmi různorodá a ovlivňuje bez rozdílu všechny ukazatele kvality běžného života (spánek, nálada, práce, chůze, vztahy s lidmi). Svou nepředvídatelností se spontánní PB více negativně podílí na celkovém stavu nemocného (2). Nedostatečně kontrolovaná průlomová bolest vyvolává u nemocných stavy úzkosti a deprese, nespokojenost s léčbou a zvyšuje počet návštěv u lékaře. To se následně odráží i v oblasti ekonomiky zdravotnictví.

Prevalence průlomové bolesti u onkologicky nemocných se dle různých literárních zdrojů pohybuje mezi 40 a 80 % (3). V České republice proběhl v roce 2010 dotazníkový projekt PARMA (Pain Relief Management) (4). Celkem byla získána a zhodnocena data od 474 onkologických pacientů (5) s následujícími výsledky: průlomovou bolestí trpí více než 75 % pacientů užívajících pravidelně analgetika pro chronickou bolest; nejčastěji se jedná o 2–3 epizody této bolesti denně v rozsahu trvání v průměru kolem 30–60 minut.

Obr. 1  Průlomová bolest

Charakteristika a klasifikace průlomové bolesti

Průlomová bolest vykazuje následující charakteristiky: 1. Rychlý nástup bolesti. 2. Maximální intenzity bolesti je dosaženo v průběhu několika vteřin až minut. 3. Délka trvání maximálně 30–60 minut. 4. Kolísavá frekvence, nejčastěji 2–4 epizody/den.

Pro praxi a nastavení racionální léčby je velmi důležité rozlišení dvou základních kategorií průlomové bolesti na podkladě vyvolávající příčiny a předvídatelnosti (1, 6):

1. Spontánní průlomová bolest – vznikající náhle bez zjevné příčiny, nepředvídatelná. Tento typ bolesti je pacienty vnímán nejnegativněji.

2. Incidentální průlomová bolest – spojená s určitou událostí, částečně předvídatelná. Rozlišují se její tři subkategorie:

a) vyvolaná volní aktivitou (pohyb, defekace, příjem potravy, polykání);

b) vyvolaná mimovolně (kýchnutí, peristaltika, škytavka);

c) procedurální (rehabilitace, převaz rány, radiologické vyšetření).

Z patofyziologického hlediska lze průlomovou bolest rozdělit na nociceptivní a neuropatickou:

Nociceptivní bolest vzniká stimulací nocisenzorů a je podkladem bolestí pohybového aparátu a vnitřních orgánů. V terapii se uplatňují analgetika dle žebříčku WHO (Světové zdravotnické organizace) v závislosti na stupni bolesti.

Neuropatická bolest je generovaná centrálním nebo periferním nervovým systémem. V patofyziologii hrají důležitou roli centrální senzitizace, neuroplasticita a wind-up fenomén. Charakter bolesti je pálivý, bodavý, šlehavý, vystřelující, zhoršený v klidu a v noci. Tato bolest je rezistentní vůči klasickým analgetikům a v terapii je třeba použít adjuvantní léčiva (koanalgetika): antiepileptika, tricyklická antidepresiva, kortikosteroidy a lokální anestetika. Samotný charakter neuropatické bolesti bývá v praxi někdy omylem považován za průlomovou bolest. Ke správnému nastavení medikace je důležitá pečlivá anamnéza a cílené kontrolní dotazy.

U onkologických pacientů (při prorůstání nádoru do nervových struktur) se často vyskytuje bolest smíšená, která zahrnuje složku nociceptivní i neuropatickou. Zde je nutná kombinace klasických analgetik a koanalgetik.

Patofyziologický charakter PB obvykle souvisí se základní chronickou bolestí daného pacienta. V literatuře (7) je zastoupení jednotlivých typů PB uváděno následovně: somatická 33 %, viscerální 20 %, neuropatická 27 %, smíšená 20 %.

Diagnostika a hodnocení průlomové bolesti

Pokud je vedena léčba bolesti chronického pacienta, který má nastavenou bazální hladinu dlouhodobě působícího analgetika, je nutné dotaz na PB zařazovat při každé kontrole. Její intenzita závisí na individuálním prahu bolesti, psychickém stavu, hormonální rovnováze a sociálním prostředí pacienta. K objektivizaci a hodnocení PB se využívají škály bolesti, nejčastěji numerická (NPRS – numeric pain rating scale) a záznamy v deníku bolesti. V ideálním případě si pacient zapisuje 3–5× denně do deníku intenzitu základní bolesti a výskyt epizod průlomové bolesti. Přínosné je zejména zaznamenávat situace s objektivními příčinami, jež k PB vedou, užitou medikaci a její efekt.

Ke správné diagnostice průlomové bolesti slouží specifické dotazníky, které nasměrují lékaře k účelné terapii.

Mezi stěžejní dotazy v rámci monitorování průlomové bolesti patří (8): 1. Jaký efekt na chronickou bolest má bazální hladina analgetika? 2. Je přítomná průlomová bolest? 3. Jaká je frekvence PB? 4. Jaká je maximální intenzita PB? 5. Jaká je doba od vzniku PB do maximální intenzity a jak dlouho trvá? 6. Je PB předvídatelná a co ji vyvolává? 7. Jaký je charakter PB?

Hlavní principy farmakoterapie průlomové bolesti

Pravidelnou medikaci chronické bolesti je třeba upravit tak, aby byla základní bolest po většinu dne dostatečně zmírněná. Maximální dávka opioidu se nastavuje s cílem co nejnižších nežádoucích účinků (1). Pokud se vyskytují více než 4 epizody PB denně, měla by se zvážit efektivnost bazální dávky dlouhodobě působícího opioidu a případně dávka navýšit. V případech současného výskytu neuropatické bolesti je nutné podávat i koanalgetika.

Podání záchranné medikace na průlomovou bolest vychází ze zkušenosti, že krátkodobé epizody vzestupu intenzity bolesti je možné řešit včasným podáním krátkodobě rychle působícího analgetika.

Hlavními požadavky na tuto medikaci jsou: 1. Rychlý nástup účinku. 2. Snadná aplikace. 3. Bezpečnost pro pacienta. 4. Odpovídající analgetická potence.

V případech předvídatelného výskytu PB se analgetika aplikují asi 30 minut před vyvolávající událostí. Výběr analgetika volíme podle intenzity bolesti a analgetického žebříčku WHO (obr. 2) (9).

Obr. 2  Analgetický žebříček WHO (dle Metodických pokynů Společnosti pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP, 2016)

K porovnání farmak podle analgetické potence slouží také Oxfordská liga analgetik. Jde o žebříček analgetik sestavený podle jejich hodnot NNT (number needed to treat = počet pacientů, které je nutné léčit, aby bylo u jednoho dosaženo požadovaného terapeutického efektu). Tyto údaje byly získány na základě výsledků nezávislých metaanalýz četných klinických studií působení analgetik u akutních bolestí u dospělých. Podle Oxfordské ligy analgetik mají v tomto případě nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku (tj. nejnižší NNT) nejen silné opioidy jako morfin, ale i nesteroidní antiflogistika/antirevmatika, kombinace paracetamolu s opioidy podané ve vysokých (ale ještě přípustných) dávkách a metamizol (9).

Vhodná léková forma analgetika se volí vždy podle aktuálního zdravotního stavu pacienta a v ideálním případě na základě domluvy pacienta s lékařem. Důležitá pro rychlost nástupu analgetika je také jeho léková forma. U hospitalizovaných pacientů je nejrychlejší cestou podání parenterální. V ambulantní sféře to jsou tablety efervescentní a dispergovatelné, léčiva ve formě kapek a transmukózní systémy.

Výhodné je užívání stejné účinné látky v retardované i rychle se uvolňující formě (IR – immediate release). V České republice jsou v současnosti z tohoto hlediska možné kombinace: morfin retard + morfin IR, kapky, injekční forma; transdermální fentanylový systém + transmukózní fentanyl; tapentadol retard + tapentadol IR; tramadol retard + tramadol kapky, orodispergovatelná tableta, efervescentní tableta.

U onkologických pacientů je nutné využít v léčbě všech dostupných a účinných postupů (radioterapie, bisfosfonáty a operační stabilizační zákroky). K důležitým faktorům, které mohou zlepšit bolestivý stav, patří protetické pomůcky, vhodně upravené lůžko, aplikace pomocných léčiv (antitusika, laxativa) a zejména psychoterapie (4).

Intenzita průlomové bolesti určuje výběr analgetika z řad opioidů nebo neopioidních látek. Nejčastěji užívaná analgetika a jejich dávkování uvádíme v tab. 1.

Tab. 1  Přehled nejčastěji užívaných analgetik k řešení průlomové bolesti (dle Metodických pokynů SSLB, 2016)

Analgetikum	Aplikace	Nástup účinku (min)	Obvyklá dávka (mg)	Maximální denní dávka (mg)
paracetamol	p. o., p. r., i. v.	30	4× 500–1000*)	3000–4000*)
metamizol	p. o., i. v.	30	4× 500–1000	6000
ibuprofen	p. o., i. v.	15–20	4× 400–600	2400
diklofenak	p. o., i. v., p. r.	30	3× 50	150
nimesulid	p. o.	30–60	2× 100	100–200
tramadol	p. o., p. r., i. v., s. c.	20–30	4× 50	400
piritramid	i. v., s. c.	15–30	15 mg po 6–8 hod	45
morfin s rychlým uvolňováním	p. o., p. r., s. c., i. v.	20–30	10 mg po 4 hod	není stanovena

Pozn.: i. v. = intravenózní, s. c. = subkutánní, p. r. = rektální, p. o. = perorální podání.
*) U pacientů o hmotnosti < 50 kg jednotlivá dávka paracetamolu 500 mg a maximální denní dávka 3 g.

Neopioidní analgetika

Paracetamol má příznivý bezpečnostní profil a svým rychlým nástupem je vhodný i k řešení průlomové bolesti. U předvídatelné PB je racionální jeho podání asi 30 minut před plánovanou aktivitou. Injekční forma má své místo v léčbě PB u hospitalizovaných pacientů, stejně jako intravenózní forma metamizolu. Kombinace metamizolu se spasmolytikem pitofenonem představuje účinnou léčbu u bolestí břicha; je dostupná v intravenózní i kapkové formě.

Nesteroidní antiflogistika (NSA) lze pro jejich silný analgetický potenciál využít i u onkologických pacientů k řešení PB, kde se nepředpokládá jejich dlouhodobé užívání a léčba je řešena symptomaticky. K prevenci NSA gastropatie je však nutno zároveň podávat inhibitory protonové pumpy. K řešení průlomové bolesti jsou vhodná zejména NSA s krátkým poločasem, a to ibuprofen a diklofenak. V současné době (podzim 2018) je novinkou na trhu ibuprofen 400 či 600 mg ve 100ml intravenózní infuzní formě, který se aplikuje po dobu 30 minut.

Slabé opioidy

Užití tramadolu je rozšířené pro svou rozmanitou škálu lékových forem vhodných k řešení akutní i chronické bolesti. K léčbě PB se nabízí tramadol ve formě kapek, efervescentní tableta a během hospitalizace intravenózní podání. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea a zvracení na počátku léčby a výskyt zácpy při dlouhodobém podávání. K řešení těchto problémů se využívá kombinace s antiemetiky a laxativy.

Pro léčbu PB je svým rychlým nástupem vhodná další léková forma – orálně dispergovatelná tableta (ODT) tramadolu. Tato forma je definována jako neobalená tableta, která po vložení do úst rychle disperguje, ještě před spolknutím. Evropský lékopis používá toto označení pro lékovou formu rozpadající se v dutině ústní bez potřeby vody či žvýkání (10). Rozpad tablety je ukončen během několika sekund po jejím vložení do úst. Tyto tablety je třeba odlišovat od orálních pastilek a tablet sublingválních, bukálních a žvýkacích. Přesně definovaná jednotlivá dávka zabraňuje předávkování pacientů, ke kterému snadno a často dochází používáním kapkových forem.

Dispergovatelná tableta rozšiřuje možnost podání u osob, pro které byly dosavadní formy nepřijatelné, zejména u pacientů s dysfagií. Potížemi s polykáním, resp. dysfagií trpí nemalá část populace, zejména pacienti z řad seniorů (35–40 %) a v dlouhodobé péči (18–22 % nemocných). Nejčastějšími diagnózami spojenými s tímto problémem jsou centrální mozkové příhody (CMP), parkinsonismus, HIV/AIDS a stavy po chirurgických výkonech a radiační terapii v oblasti hlavy a krku (kde je tedy převaha onkologických pacientů). Praktické uplatnění nachází ODT rovněž u osob trpících častou nauzeou nebo zvracením, dále u seniorů, dětí a u „cestujících“ pacientů, kteří nemají možnost požití tekutiny.

Oxfordská liga analgetik přinesla přesvědčivý doklad, že kombinace slabých opioidních analgetik (kodeinu, tramadolu) s paracetamolem má výhodný aditivní až synergický efekt a významně vyšší analgetickou účinnost, než když jsou tyto látky podány samotné (11).

Za zmínku kombinace paracetamolu s kofeinem a kodeinem v efervescentní formě s rychlým nástupem účinku. Kombinace paracetamolu s tramadolem, rozšířená také již v rozpustné formě, zaručuje vyšší analgetické působení za současného snížení toxicity a výskytu nežádoucích účinků tramadolu.

Silné opioidy

U velmi silné průlomové bolesti, se kterou se setkáváme zejména u nádorových onemocnění, je nutné užít silné opioidy. Zlatým standardem zůstává nejen v naší republice, ale celosvětově morfin z důvodů své ceny a největší zkušenosti s jeho používáním. Pro ambulantní pacienty je dostupný v tabletové formě (tbl. 10 mg, 20 mg) nebo jej lze předepsat ve formě kapek:

• Morphini hydrochlorici 1,0 (gramma unum)
• Spiriti vini
• Sirupi auranti
• Aquae destilatae aa ad 100,0
• M. D. S. při bolesti 20 kapek = 10 mg morfinu

U hospitalizovaných pacientů lze morfin v případě PB podat subkutánní nebo intravenózní cestou, za dodržení intervalu 4 hodin mezi jednotlivými dávkami.

Další možnost představuje piritramid, který se aplikuje subkutánně nebo pomalou infuzí po 6–8 hodinách. Používání dříve rozšířeného pethidinu se z důvodu krátké doby působení a vzniku toxického metabolitu norpethidinu nedoporučuje (12).

Ostatní silné opioidy v intravenózní aplikaci patří do rukou anesteziologů a intenzivistů za trvalého monitorování dechových a oběhových funkcí. Podle nejnovějších doporučení a zásad se zcela upouští od intramuskulární aplikace farmak a upřednostňuje se podání subkutánní. Důvodem je narůstající počet soudních sporů spojených s komplikacemi při intramuskulární aplikaci (poranění nervů, abscesy), nepředvídatelná absorpce léčiva u obézních a bolestivá aplikace (12).

Vhodnou volbou pro smíšenou nociceptivní a neuropatickou bolest je novější preparát řazený mezi silné opioidy – tapentadol. Kromě retardované formy je dostupný také jako rychle se uvolňující (IR). Je agonistou µ-opioidních receptorů a současně inhibitorem zpětného návratu noradrenalinu s méně vyjádřenými účinky typickými pro opioidy (13). Dostupnost retardované a rychle se uvolňující formy tapentadolu přináší výhodu pro řešení základní a průlomové bolesti jednou účinnou látkou.

Transmukózní formy fentanylu (TMF)

Fentanyl citrát je přibližně 50–100× potentnějším opioidním analgetikem než morfin. Je vysoce lipofilní, podléhá metabolismu prvního průchodu játry, může se velmi rychle absorbovat ústní sliznicí a pomaleji konvenční gastrointestinální cestou. Tyto vlastnosti prakticky znemožňují jeho podání v perorálních lékových formách. Z tohoto důvodu je k dispozici pouze k parenterální aplikaci v anesteziologii a intenzivní péči a transdermální systémy se běžně používají v algeziologii k řešení chronické bolesti. V současné době jsou registrované a dostupné moderní transmukózní formy s rychlým nástupem účinku: intranazální sprej, sublingvální tableta a bukální aplikace ve formě tablety a filmu (tab. 2). Indikací těchto léčiv je léčba PB pouze u opioid-tolerantních onkologických pacientů (užívajících opioid ekvivalentní denní dávce 60 mg morfinu).

Tab. 2  Transmukózní fentanylové systémy dostupné v České republice (2018)

Název léku	Léková forma	Nástup účinku (min)
Instanyl	intranazální sprej	10
Lunaldin	sublingvální tableta	10–15
Effentora	bukální tableta	10–15
Breakyl	bukální film	10–15

Intranazální fentanyl (Instanyl) má na podkladě klinických studií velmi rychlý klinicky významný nástup účinku (10 minut) (14). Je zde ovšem rychlý pokles plazmatické koncentrace po úvodním peaku. Dále z praxe víme, že se u pacientů může objevit i závislost, vzhledem k nepříliš dobře kontrolovatelnému dávkování. Jeho velkou výhodou je na druhé straně snadná aplikace a možnost podání i u pacientů s xerostomií a s mukozitidou. Jeho užívání vyžaduje intaktní nosní sliznici. Kontraindikací podání jsou stavy po radioterapii obličeje a opakované epizody epistaxe.

Nástup klinicky významného analgetického účinku sublingválního fentanylu (Lunaldin) trvá 10–15 minut. Tableta se skládá z nosiče, účinné látky a mukoadhezivní složky, která po rozpadu tablety na předem definované jednotky umožní přilnutí těchto jednotek na sliznici, aby nedošlo k polknutí účinné látky (15). K rozpadu tablety dochází během několika sekund. Praktické využití této formy je vhodné v případech, kdy pacient trpí výraznou suchostí sliznic nebo preferuje užití tablet. Pacienti mají být upozorněni, aby nejedli a nepili, dokud se sublingvální tableta zcela nerozpustí.

U bukální tabletové formy (Effentora) závisí schopnost průniku fentanylu sliznicí dutiny ústní na pH okolního prostředí. Přechodné změny pH doprovázející efervescentní reakci mohou optimalizovat rozpouštění (při nižším pH) a průnik membránou (při vyšším pH). Léková forma při styku se slinami ústní dutiny dočasně snižuje pH, čímž se fentanyl rychle rozpouští a uvolňuje. Následné uvolnění CO2 okolní pH zvyšuje, což vede ke snadnému prostupu membránami (16). Statisticky významné zlepšení v rozdílu intenzity bolesti oproti placebu bylo pozorováno již po 10–15 minutách (17, 18).

Jakmile je jednou tableta vystavena působení vlhkosti, začne se rozpouštět a tím dochází k uvolnění léčivé látky. Proto je třeba po vyjmutí z blistru tabletu okamžitě vložit do horní části dutiny ústní (nad horní zadní stoličku a dáseň) a na tomto místě ji udržet po celou dobu rozpadu tablety (tj. 14–25 minut). Přípravek se nesmí cucat, žvýkat ani polykat, protože by to mělo za následek nižší koncentrace v plazmě. Během aplikace není dovoleno pít a jíst. Přibližně po 30 minutách, pokud ještě zůstanou zbytky léčiva v ústech, je možné jej spolknout a zapít sklenicí vody. U pacientů s xerostomií je nutné, aby se před podáním napili vody za účelem zvlhčení dutiny ústní. Pokud toto doporučení nevede k odpovídajícímu šumění, může být nutný přechod na jinou terapii.

Prostupnost fentanylu sliznicí dutiny ústní využívá také další přípravek ve formě bukálního filmu (Breakyl). Při jeho aplikaci má pacient jazykem navlhčit vnitřní stranu tváře nebo si vypláchnout ústa vodou ke zvlhčení místa, kam bude lék umístěn. Růžová strana obsahující fentanyl je určena k aplikaci na sliznici, bílá strana minimalizuje uvolňování fentanylu do slin, aby se zabránilo polknutí léčivé látky. Film je třeba stlačit a držet na místě minimálně 5 vteřin, dokud pevně nepřilne. Během 15–30 minut se přípravek zcela rozpustí (19).

Jestliže se přechází z jiného fentanylového přípravku, je nutná nezávislá titrace nové formy z důvodu odlišné biologické dostupnosti jednotlivých přípravků. Obecně platí pro všechny formy TMF následující pravidlo: dávka transmukózního fentanylu je individuální, musí se na začátku léčby titrovat a nelze ji odvodit z celkové denní dávky opioidu, který pacient užívá pro kontrolu základní bolesti (20). Každý transmukózní fentanylový přípravek má vytvořené přesné dávkovací schéma, které je nutné dodržovat k zajištění bezpečnosti při užívání.

Intervenční algeziologické postupy

Invazivní postupy mají své místo v léčbě PB v případech, kde selhává běžná farmakoterapie. Nejčastěji se jedná o onkologicky nemocné, ale jsou účinné rovněž u pacientů s bolestmi nenádorové etiologie. Dále se zvažují u stavů s postižením pohybového systému k usnadnění rehabilitace.

V praxi se využívají katétrové techniky v oblasti epidurálního prostoru nebo periferních nervů. V těchto případech je nutná spolupráce s anesteziology; titrace účinné dávky lokálního anestetika a opioidu je vhodná za hospitalizace. Nejčastěji podávanými lokálními anestetiky jsou bupivakain a levobupivakain, z opioidů se podávají morfin, sufentanil či fentanyl. Po důkladné edukaci pacienta a rodiny je možná aplikace i v domácím prostředí. Nevýhodami těchto metod jsou vznik tolerance na léčbu, dislokace katétru a možné infekční komplikace.

Ideální možnost léčby PB představuje pacientem kontrolovaná analgezie (PCA) u periferních a centrálních blokád nebo intravenózní aplikace, kde je možné bolusem on demand (podle potřeby) navýšit analgezii. Na rozdíl od ostatních evropských zemí u nás zatím tato metoda není z ekonomických důvodů plně rozšířená.

Závěr

Tab. 4 podává přehled analgetik s rychlým nástupem účinku s ohledem na jejich cesty podání. Je třeba zdůraznit, že pro ambulantní léčbu se jednoznačně preferuje neinvazivní podávání s výjimkou aplikace do katétru u kontinuálních nervových blokád.

Tab. 4  Výběr analgetik k řešení průlomové bolesti v České republice (2018)

Hospitalizovaní pacienti	Ambulantní pacienti
jako ambulantní + následující: paracetamol i. v. metamizol i. v. metamizol + pitofenon i. v. tramadol i. v. ibuprofen i. v. diklofenak i. v. ketoprofen i. v. parekoxib i. v. morfin s. c., i. v. piritramid s. c. spasmolytika i. v. epidurální katétr	paracetamol tbl., supp., tbl. eff. paracetamol + tramadol tbl., tbl. eff. paracetamol + kodein (+kofein) tbl., tbl. eff. nesteroidní antirevmatika tbl., supp. metamizol tbl. metamizol + pitofenon tbl., gtt., supp. tramadol gtt., supp., tbl., tbl. eff. orodispergovatelný tramadol tbl. morfin tbl., gtt., supp. tapentadol IR tbl. transmukózní formy fentanylu (epidurální katétr)

Pozn.: i. v. = intravenózní, s. c. = subkutánní, i. m. = intramuskulární podání, tbl. = tableta, supp. = čípek, tbl. eff. = efervescentní tableta, gtt. = kapky.

Průlomová bolest zasahuje velmi negativně do kvality života pacientů a měla by být úspěšně tlumena. Dotaz na ni a její monitorování se stává samozřejmostí v kontaktu s nemocnými. Farmaceutické firmy vyvíjejí nové preparáty v této oblasti a sledování tohoto trendu patří k běžnému postgraduálnímu vzdělávání lékařské veřejnosti.

---