Nová cílená terapie revmatických onemocnění

Datum publikace: 17. 7. 2018

Úvod

Obor revmatologie prodělává v poslední době zejména díky lepšímu pochopení patogenetických mechanizmů podílejících se na vzniku zánětlivých autoimunitních onemocnění a s tím spojenému pokroku farmakoterapie bouřlivý rozvoj. Především biologické léky, které se v běžné praxi začaly používat před 20 lety, přinesly skutečný převrat v našich léčebných možnostech. Strukturálně se jedná o monoklonální protilátky nebo rekombinantní proteiny, při jejichž výrobě se uplatňují biotechnologické postupy. V léčbě zánětlivých revmatických onemocnění se uplatňují biologická léčiva s inhibiční funkcí, která neutralizují cílovou molekulu, blokují stimulační receptor nebo eliminují cílové buňky. Vzhledem k definovanému mechanizmu účinku někdy mluvíme o tzv. cílené léčbě. Biologika za svůj obrovský úspěch vděčí vysoké účinnosti spojené s výbornou snášenlivostí a přijatelným bezpečnostním profilem. Ovšem biologická léčiva mají i řadu nevýhod. Jejich molekuly jsou mnohonásobně větší než molekuly běžných léčiv, a biologika proto musí být podávána intravenózně nebo podkožně. S větší velikostí molekuly také souvisí jejich nestabilita vyžadující transport a uchovávání za kontrolované teploty. Při výrobě biologických léčiv navíc hrozí riziko kontaminace mikroorganizmy, pyrogenními látkami nebo jinými proteiny. Vzhledem k velmi složité technologii výroby a náročné kontrole jakosti jsou biologické preparáty podstatně dražší než běžná léčiva. Navíc ani biologika nejsou účinná u všech nemocných. I v současné době proto probíhá intenzivní výzkum a vývoj nových terapeutických možností k ovlivnění patologické imunitní odpovědi u nemocných s revmatickými chorobami. Vítaným přírůstkem do arzenálu léčby revmatických onemocnění jsou inhibitory Janusových kináz (JAK), které jsou prvními zástupci skupiny tzv. cílených syntetických léčiv (tsDMARD).

Inhibitory JAK

Janusovy kinázy patří do rodiny tyrozinkináz – intracelulárně umístěných enzymů, které se podílejí na regulaci funkce buněk krvetvorby a imunitního systému. Po navázání cytokinů na receptor umístěný na povrchu buňky dojde k aktivaci dvou molekul JAK, které fosforylují faktory STAT (signal transducer and activator of transcription) a tím zajistí přenos signálu uvnitř buňky (1). Celkem byly popsány 4 různé proteiny JAK, označované jako JAK1, 2, 3 a tyrozinkináza 2 (TYK2). JAK/STAT signalizace se účastní na přenosu signálu celé řady cytokinů (např. IL-2, IL-6, IL-12, IL-21, IL-23), které se podílejí na vzniku a rozvoji revmatických autoimunitních onemocnění. Signalizace některých důležitých prozánětlivých cytokinů (např. TNFα, IL-1 a IL-17) ovšem probíhá bez přispění JAK. Inhibitory JAK, nazývané také jakiniby, jsou malé molekuly schopné inhibovat funkci JAK a tím blokovat přenos signálu cytokinů. Od biologických léčiv se inhibitory JAK liší v celé řadě důležitých aspektů (tabulka 1). V současné době probíhá klinické zkoušení inhibitorů JAK v různých terapeutických indikacích (tabulka 2). Jakiniby se mezi sebou liší selektivitou pro jednotlivé typy JAK, což by teoreticky mohlo ovlivňovat jejich účinnost i výskyt nežádoucích účinků. Z hlediska revmatologa jsou zatím nedůležitější tofacitinib (Xeljanz) a baricitinib (Olumiant), které jsou Evropskou lékovou agenturou EMA schválené k použití při léčbě revmatoidní artritidy a které se již brzy objeví i na našem trhu.

Tabulka 1: Základní rozdíly mezi biologickými a cílenými syntetickými léčivy

	Biologické přípravky	Cílené syntetické DMARD
Chemická struktura	protein	malá molekula
Molekulární hmotnost	> 1 kDa	< 700 Da
Stabilita	senzitivní na teplotu a proteázy	stabilní
Podávání	parenterální	perorální
Biologický poločas	dlouhý	krátký
Místo působení	extracelulárně	intracelulárně

Upraveno podle Mócsai A., Kovács L., Gergely P. What is the future of targeted therapy in rheumatology: biologics or small molecules? BMC Med. 2014 Mar 13; 12: 43, doi:10.1186/1741-7015-12-43

Tabulka 2: Inhibitory JAK a jejich terapeutické indikace

Použité zkratky: JAK – Janusova kináza, JIA – juvenilní idiopatická artritida, RA – revmatoidní artritida, SLE – systémový lupus erythematodes

Upraveno podle: Winthrop K. L. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13: 234–243.

Tofacitinib

Pro registraci přípravku tofacitinib k léčbě revmatoidní artritidy byly zásadní výsledky klinických hodnocení III. fáze klinického programu ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis triaLs). Do klinického hodnocení ORAL Solo, ve kterém byla srovnávána účinnost monoterapie tofacitinibem oproti placebu, byli zařazení nemocní po selhání léčby alespoň jedním DMARD (2). Hlavního hodnoceného parametru, 20% zlepšení dle kritérií ACR po 3 měsících léčby (ACR20), dosáhlo 59,8 % nemocných léčených tofacitinibem v dávce 5 mg 2× denně, 65,7 % léčených dávkou 10 mg 2× denně a pouze 26,7 % nemocných v kontrolní skupině. Podobné výsledky přineslo i klinické hodnocení ORAL Sync, ve kterém byl tofacitinib podáván v kombinaci s csDMARDs (3). Odpovědi ACR20 po 6 měsících dosáhlo 52,1 % nemocných léčených dávkou 5 mg 2× denně, 56,6 % léčených dávkou 10 mg 2× denně a 30,8 % nemocných v kontrolní skupině. Remise podle kompozitního indexu DAS28-ESR po půlroce léčby dosáhlo významně více nemocných léčených tofacitinibem ve srovnání s kontrolní skupinou (8,5 % a 12,5 % versus 2,6 %). Účinnost tofacitinibu v těchto klinických hodnoceních byla patrná již 1–2 týdny po zahájení léčby. Klinické hodnocení ORAL Scan prokázalo příznivý vliv tofacitinibu na rentgenovou progresi, rozdíl byl po 6 měsících léčby statisticky významný u nemocných léčených dávkou 10 mg 2× denně, u nemocných léčených dávkou 5 mg 2× denně byl rozdíl podobný, ne však statisticky významný. Proporce pacientů bez radiografické progrese v 6. a 12. měsíci byla podobná u obou dávek tofacitinibu a významně vyšší než ve skupině s placebem (4). Klinická účinnost tofacitinibu v kombinaci s methotrexátem u pacientů po selhání předchozí léčby methotrexátem je srovnatelná s kombinací methotrexátu a adalimumabu, což prokázaly studie ORAL Standard a ORAL Strategy (5, 6). V klinickém hodnocení ORAL Start u pacientů bez předchozí léčby MTX byl tofacitinib v obou dávkách významně účinnější než methotrexát, a to jak při hodnocení klinické odpovědi podle ACR70, tak při porovnání vlivu na rentgenovou progresi po 6 měsících léčby (7). U nemocných po selhání léčby blokátory TNFα, kteří byli zařazeni do klinického hodnocení ORAL Step, dosáhlo po 3 měsících léčby kombinací tofacitinibu s methotrexátem odpovědi ACR20 41,7 % pacientů léčených 5 mg 2× denně, 48,1 % pacientů léčených 10 mg 2× denně a 24,4 % nemocných v kontrolní skupině (8).
Tofacitinib inhibuje především aktivitu JAK1 a JAK3 a částečně i JAK2. Po perorálním podání se tofacitinib rychle vstřebává, maximální koncentrace dosahuje za 30–60 minut a jeho biologický poločas je 2–5 hodin. Ze 70 % je metabolizován játry, zbytek se v nezměněné formě vylučuje ledvinami. V klinických hodnoceních prokázal tofacitinib účinnost v léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. K léčbě revmatoidní artritidy získal tofacitinib registraci nejprve v roce 2012 v USA a následně i v dalších zemích včetně Japonska a Švýcarska. Evropská agentura EMA schválila v březnu 2017 indikaci tofacitinibu pro léčbu nemocných s revmatoidní artritidou, u nichž selhala léčba alespoň jedním konvenčním syntetickým chorobu modifikujícím léčivem (csDMARD). Tofacitinib se podává perorálně v dávce 5 mg dvakrát denně, a to v kombinaci s methotrexátem (MTX), případně jako monoterapie.

Baricitinib

Baricitinib inhibuje selektivně JAK1 a JAK2, takže ovlivňuje především signalizaci IL-2, IL-6, IL-12, IL- 23 a IFN-γ. Po podání je maximální plazmatické koncentrace dosaženo průměrně za 1,5 hodiny, většina přípravku se v nezměněné formě vylučuje ledvinami a stolicí. Farmakokinetika baricitinibu umožňuje podávání jednou denně. V zemích EU je baricitinib registrován od roku 2017 pro léčbu revmatoidní artritidy po selhání nebo při intoleranci léčby DMARD. Baricitinib se podává v dávce 4 mg jednou denně jako monoterapie nebo v kombinaci s methotrexátem. U nemocných starších 75 let a u pacientů s opakovanými infekcemi lze podávat dávku 2 mg denně. 

Účinnost a bezpečnost baricitinibu u různých skupin nemocných s revmatoidní artritidou byla ověřena ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III klinického zkoušení, v dalším textu jsou uvedeny výsledky léčby schválenou terapeutickou dávkou 4 mg denně. Klinické hodnocení RA-BUILD prokázalo účinnost přidání baricitinibu do kombinace s csDMARD u nemocných s předchozí nedostatečnou odpovědí na léčbu (9). Hlavního hodnoceného parametru, odpovědi ACR20 po 3 měsících léčby, dosáhlo 62 % nemocných léčených baricitinibem a 39 % nemocných v kontrolní skupině. V této studii bylo také prokázáno zpomalení rentgenové progrese po půlroční léčbě baricitinibem. Do klinického hodnocení RA-BEACON byli zařazeni nemocní po selhání nebo s nesnášenlivostí biologické léčby (10). Odpovědi ACR20 po 3 měsících léčby dosáhlo 55 % nemocných léčených baricitinibem a 27 % pacientů v kontrolní skupině. Klinické hodnocení RA-BEGIN prokázalo u nemocných dosud neléčených csDMARD lepší účinnost baricitinibu ve srovnání s MTX, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s MTX (11). V klinickém hodnocení RA-BEAM měli nemocní po selhání léčby MTX statisticky významně lepší odpověď na léčbu baricitinibem ve srovnání s adalimumabem (odpověď ACR20 po 3 měsících léčby 70 % versus 61 %; 12).

Nežádoucí účinky inhibitorů JAK

Jakiniby byly v klinických studiích podány několika tisícům nemocných. Pro baricitinib a tofacitinib jsou k dispozici údaje o 6- a 8letém kontinuálním podávání v klinických studiích. Navíc tofacitinib je již téměř šest let užíván i v běžné klinické praxi. V současné době tedy máme k dispozici relativně velké množství údajů o bezpečnosti léčby těmito přípravky (13). Léčba inhibitory JAK je, stejně jako léčba biologiky, spojena s vyšším rizikem infekcí. Významně zvýšené je riziko infekce herpes zoster, zejména při podávání v kombinaci s glukokortikoidy. V počátku léčby může u pacientů dojít k vzestupu hladin cholesterolu, ale dostupné údaje nesvědčí pro zvýšené kardiovaskulární riziko spojené s léčbou. Riziko maligních onemocnění v průběhu léčby jakiniby není výrazně zvýšené. Otevřenou otázkou zůstává možný častější výskyt tromboembolických komplikací (14). Nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu JAK inhibitorů na plod, a proto jsou tato léčiva kontraindikována v průběhu těhotenství a při kojení. Před zahájením léčby jakiniby je indikován screening tuberkulózy a virových hepatitid, vhodné je zvážit provedení očkování proti viru varicella zoster. V průběhu léčby je nutné monitorovat především krevní obraz (anémie, neutropenie) a transaminázy, na začátku léčby navíc i lipidogram.

Postavení JAK inhibitorů v algoritmu léčby revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida je nejčastější autoimunitní onemocnění postihující klouby, které způsobuje nejen významné snížení funkčních schopností a kvality života nemocných, ale je spojeno i s vyšší mortalitou. Česká revmatologická společnost (ČRS) v roce 2017 publikovala doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy (15), která vycházejí z novelizovaných doporučení EULAR (16) a která již zohledňují i indikace jakinibů. 

Cílem léčby revmatoidní artritidy obecně je dosažení remise, nebo alespoň stavu nízké klinické aktivity a s tím spojeného zpomalení rentgenové progrese a zabránění dalším komplikacím choroby. Tento koncept bývá označován jako tzv. léčba k cíli. Jeho podstatou je posuzování aktivity onemocnění v pravidelných časových intervalech pomocí tzv. kompozitních indexů a úprava terapie podle potřeby. Ukazuje se, že dodržování této strategie je důležitější než volba konkrétního použitého léčiva. Nejdůležitější složkou léčby revmatoidní artritidy je farmakoterapie chorobu modifikujícími léčivy, která ovlivňují průběh onemocnění a zpomalují rentgenovou progresi. Podávání csDMARD, preferenčně MTX, by mělo být zahájeno v okamžiku stanovení diagnózy revmatoidní artritidy. Pokud nedojde k dostatečnému efektu zvoleného léčiva do 3–6 měsíců od zahájení léčby, je nutná úprava terapie. Po selhání léčby prvním csDMARD můžeme zvolit jiný csDMARD, podávat několik csDMARD v kombinaci anebo zahájit léčbu biologickým léčivem, případně inhibitorem JAK. Po selhání prvního biologického léčiva lze nasadit jiné biologikum se stejným nebo s jiným mechanizmem účinku, případně můžeme zvolit inhibitor JAK. Jakiniby jsou tedy postaveny na úroveň biologické léčby a mohou být podle doporučení ČRS indikovány v první linii po selhání léčby csDMARD nebo v druhé linii po selhání biologické léčby. Obecně platí, že všechny biologické přípravky a JAK inhibitory by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci s MTX. Pokud je třeba podávat přípravek v monoterapii bez MTX, pak se jako nejvhodnější jeví tocilizumab – monoklonální protilátka proti receptorům IL-6 – či právě JAK inhibitory. I u tocilizumabu ale byla prokázána vyšší účinnost v kombinaci s MTX. Řada nemocných s revmatoidní artritidou MTX nesnáší nebo je u nich tento přípravek kontraindikován; právě u takových nemocných je možnost nasazení nové léčby inhibitory JAK velmi vítaná.

Závěr

Inhibitory JAK jsou prvními zástupci nové skupiny léčiv pro nemocné s revmatoidní artritidou a výhledově i s jinými revmatickými chorobami. Na základě výsledků klinických hodnocení víme, že tyto přípravky jsou účinné ve všech fázích onemocnění. Podle doporučení České revmatologické společnosti mohou být inhibitory JAK podávány po selhání léčby methotrexátem nebo po selhání biologické léčby. Účinnost jakinibů je srovnatelná s biologickými přípravky, oproti kterým mají několik výhod. Inhibitory JAK se užívají perorálně, mají rychlý nástup účinku, krátký biologický poločas, lze je podávat i samotné, bez MTX, a nepůsobí imunogenně, tedy nevedou k tvorbě protilékových protilátek. Navíc jsou méně náročné na podmínky skladování a transportu. Hlavním nedostatkem inhibitorů JAK ve srovnání s biologickou léčbou jsou zatím kratší klinické zkušenosti a z toho plynoucí menší objem údajů o bezpečnosti dlouhodobého užívání těchto léčiv.

Seznam literatury: 

Podpořeno projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace MZ ČR 023728 (Revmatologický ústav).

---