Konzervativní léčba symptomů dolních močových cest spojených s benigní hyperplazií prostaty

Datum publikace: 4. 12. 2014

Úvod

Symptomy dolních cest močových (LUTS) u starších mužů byly tradičně přisuzovány zvětšující se prostatě. Za jejich příčinu byly považovány některé z těchto patologií (případně všechny): histologicky potvrzená benigní hyperplazie prostaty (BPE), benigní prostatická obstrukce (BPO). V posledním desetiletí však začala být příčinná souvislost mezi prostatou a patogenezí LUTS zpochybňována. /1/ Ačkoli zvětšená prostata může přispívat ke vzniku LUTS u určitého procenta mužů ve věku nad 40 let, stejně důležité jsou i další faktory. Poslední poznatky naznačují, že LUTS mohou souviset s prostatou (BPH + LUTS), močovým měchýřem (hyperaktivita detruzoru – syndrom hyperaktivního močového měchýře [OAB], hypoaktivita detruzoru) nebo ledvinami (noční polyurie). Vzhledem ke značné prevalenci BPH u starších mužů, která činí až 40 % u mužů v pátém decenniu a 90 % u mužů v devátém decenniu /2/, se zdá, že k mikroskopickým změnám prostaty u některých mužů dochází souběžně s dalšími poruchami funkce močového měchýře nebo ledvin. U všech jedinců, kteří si stěžují na LUTS, je obvykle přítomno více těchto faktorů. Pacienti vyhledávají pomoc z důvodu LUTS, a nikoli kvůli prvotním problémům s prostatou, jako jsou například BPH nebo BPE. Problémy se týkají mužů ve věku nad 40 let, kteří vyhledávají odbornou pomoc z důvodu různých benigních forem LUTS jiných než neurogenních, jako jsou např. LUTS/BPO, hyperaktivita detruzoru – hyperaktivní močový měchýř (OAB) nebo noční polyurie.

Při hodnocení by mělo být provedeno systematické diagnostické vyšetření za pomoci odběru anamnézy, validovaných dotazníků symptomů (např. IPSS), v obou případech je ideální proaktivní přístup, dále fyzického vyšetření, rozboru moči, rozboru krve, ultrazvukového vyšetření prostaty, močového měchýře a ledvin, uroflowmetrie a ultrazvukového měření postmikčního rezidua a mikčního deníku v případech častého močení nebo nykturie. Pomocí mikčního deníku lze provést pouze diagnostiku noční polyurie (objem moči vyprodukované v noci > 33 % celkové 24hodinové produkce moči), zatímco diagnostika všech ostatních benigních forem LUTS jiných než neurogenních u mužů ve věku 40 a více let se většinou provádí vylučovací metodou. Systematické diagnostické vyšetření by mělo vyloučit příslušná onemocnění nebo stavy, které rovněž mohou u dospělých mužů způsobovat LUTS. Benigní prostatická obstrukce (BPO) a hyperaktivita detruzoru jsou urodynamické diagnózy. Plnicí cystometrie a tlakově-průtoková studie jsou volitelné testy, obvykle indikované před zahájením chirurgické léčby u mužů, kteří:

• nejsou schopni vymočit ≥ 150 ml;

• mají maximální rychlost průtoku ≥ 15 ml/s;

• mají < 50 nebo > 80 let;

• jsou schopni močit, ale mají postmikční reziduum > 300 ml;

• mají podezření na neurogenní dysfunkci močového měchýře.

• mají oboustrannou hydronefrózu;

• prodělali radikální operaci pánve;

• prodělali předchozí neúspěšnou (invazivní) léčbu.

Konzervativní postup

Pozorné vyčkávání (watchfull waiting – behaviorální terapie)

Mnoho mužů trpících LUTS si nestěžuje na vysokou míru obtěžování těmito symptomy, a jsou tedy vhodnými kandidáty pro jinou než medikamentózní a chirurgickou léčbu – léčebný postup známý jako pozorné vyčkávání. Tento typ postupu obvykle zahrnuje edukaci, uklidnění pacienta, pravidelné sledování a poradenství v otázkách životního stylu. U mnoha pacientů je tento postup považován za první stupeň v terapeutické kaskádě, a proto bude možnost pozorného vyčkávání většině mužů v určitém okamžiku nabídnuta. Pozorné vyčkávání je pro mnoho mužů přijatelnou možností, protože jen u malého počtu pacientů, pokud zůstanou neléčeni, budou symptomy progredovat k akutní retenci moči a komplikacím, jako je renální insuficience a litiáza. /3, 4/ Stejně tak se mohou některé symptomy zlepšit spontánně, zatímco jiné zůstávají stabilní mnoho let. /5/

U všech mužů s LUTS by mělo být před zahájením jakékoliv formy léčby provedeno formální vyhodnocení s cílem určit pacienty s komplikacemi, pro které může být prospěšná intervenční léčba. Pro pozorné vyčkávání jsou vhodní muži s mírnými až středně závažnými nekomplikovanými LUTS (jež nepředstavují žádné vážné ohrožení života), pro které nejsou symptomy příliš obtěžující. Rozsáhlá studie srovnávající pozorné vyčkávání a transuretrální resekci prostaty (TURP) u mužů se středně závažnými symptomy ukázala, že v případě mužů, kteří podstoupili operaci, se v porovnání s muži, u nichž bylo indikováno pozorné vyčkávání, zlepšila funkce močového měchýře (rychlost průtoku a postmikční reziduální objem), přičemž nejlepší výsledky byly zaznamenány u mužů s vysokým stupněm obtěžování těmito symptomy. 36 % pacientů do pěti let podstoupilo chirurgickou léčbu, zatímco 64 % ve skupině indikované k pozornému vyčkávání se cítilo dobře. /6/ Přibližně u 85 % mužů zůstává zdravotní stav při pozorném vyčkávání po jednom roce stabilní a během pěti let se toto procento progresivně sníží na 65 %. /7, 8/ Důvod, proč u některých pacientů dojde při pozorném vyčkávání ke zhoršení a u jiných nikoli, není zcela jasný. Zřejmě nejsilnějšími predikátory selhání léčby jsou rostoucí stupeň obtěžování těmito symptomy a postmikční reziduální objem. V současné době existují důkazy úrovně 1b, že selfmanagement (zvládání symptomů samotným pacientem) jako součást pozorného vyčkávání redukuje jak symptomy, tak progresi. /9, 10/ V této studii dosáhli muži, kteří byli vedle standardní léčby randomizováni ke třem sezením zaměřeným na selfmanagement, v porovnání s muži, kteří podstoupili pouze standardní léčbu, výraznějšího zlepšení symptomů a lepší kvality života po třech a šesti měsících. Tyto rozdíly se udržovaly i po uplynutí dvanácti měsíců. Doposud není známo, které klíčové prvky selfmanagementu jsou účinné, ale většina odborníků se shoduje na následujícím:

• edukace o pacientově stavu;

• uklidnění pacienta, že příčinou močových symptomů není rakovina;

• pravidelné sledování.

Přesný podíl poradenství v otázkách životního stylu na zdravotním přínosu, který ukázaly provedené studie, zůstává nejasný. Menší změny v životním stylu a chování mohou mít na symptomy prospěšný účinek a mohou zabránit zhoršení, které vyžaduje medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Poradenství v otázkách životního stylu lze získat neformální i formální cestou. Pokud je nabízeno mužům, mělo by pravděpodobně zahrnovat následující:

• Snížení příjmu tekutin v určitou dobu s cílem snížit frekvenci močení v nejméně vhodné době, např. v noci nebo mimo soukromí domova. Doporučený celkový denní příjem tekutin by neměl klesnout pod 1500 ml.

• Vyhýbání se nebo snížení příjmu kofeinu a alkoholu, které mohou mít diuretický a dráždivý účinek, čímž se zvyšuje výdej tekutin a frekvence, urgence a nykturie.

• Používání relaxačních technik a technik dvojitého močení.

• Otírání ústí močové trubice jako prevence odkapávání moči po vymočení.

• Techniky odvracení pozornosti, jako jsou stisknutí penisu, dechová cvičení, perineální tlak a duševní „triky“ tak, aby pacient odvedl svou pozornost od močového měchýře a toalety, a mohl tak lépe ovládat iritační symptomy.

• Opakovaný trénink močového měchýře, při kterém se mužům doporučuje, aby zadrželi moč v okamžiku, kdy mají senzorickou urgenci, s cílem zvýšit kapacitu močového měchýře (na přibližně 400 ml) a prodloužit čas mezi močením.

• Kontrola medikace u pacienta a optimalizace doby podávání léků nebo náhrada léků za jiné, které mají méně účinků na močové symptomy.

• Poskytování potřebné pomoci pacientům se zhoršenou obratností, pohyblivostí nebo duševním stavem.

• Léčba zácpy.

Nebyla provedena žádná studie jednotlivých složek selfmanagementu. Výše uvedené rady v otázkách životního stylu vycházejí z metodologie formálního konsenzu. /11/ V této oblasti je zapotřebí dalšího výzkumu. Muži s mírnými symptomy jsou vhodnými kandidáty na pozorné vyčkávání (úroveň důkazu / stupeň doporučení: 1b / A). Mužům se symptomy dolních cest močových by mělo být před léčbou nebo společně s ní nabídnuto poradenství v otázkách životního stylu (úroveň důkazu / stupeň doporučení: 1b / A).

Medikamentózní léčba

Antagonisté alfa1-adrenergních (alfa1-blokátory)

Dříve se předpokládalo, že alfa1-blokátory inhibují účinek endogenně uvolňovaného noradrenalinu na buňky hladkého svalstva prostaty a tím snižují tonus prostaty a obstrukci výtoku z močového měchýře. Kontrakce prostaty u člověka je převážně, ne-li výlučně, vyvolávána alfa1A-adrenergními receptory. /12/ Ukázalo se však, že alfa1-blokátory mají malý účinek na rezistenci výtoku z močového měchýře stanovenou urodynamickým vyšetřením /13/ a že mezi zlepšením symptomů LUTS v důsledku léčby a obstrukcí existuje jen malá spojitost. /14/ Proto probíhala rozsáhlá diskuze o úloze alfa1-adrenergních receptorů lokalizovaných mimo prostatu (např. v močovém měchýři anebo míše) a jiných subtypů alfa-adrenergních receptorů (alfa1B nebo alfa1D-adrenergních receptorů) jakožto mediátorů příznivých účinků alfa1-blokátorů. Alfa1-adrenergní receptory v cévách, jiných buňkách hladkého svalstva mimo prostatu a v centrálním nervovém systému se považují za mediátory vedlejších účinků během léčby alfa-blokátory a pravděpodobně jsou zapojeny všechny tři subtypy receptorů. Tento koncept podpořil používání selektivních antagonistů alfa1A- adrenergních receptorů. Je však stále třeba stanovit, zda je selektiva k alfa1 jediným a hlavním faktorem určujícím dobrou snášenlivost.

Zatímco zpočátku se pro léčbu symptomů LUTS vyvolaných BPH používaly fenoxybenzamin a prazosin, v současné době se používají zejména tyto čtyři alfa1-blokátory:

• alfuzosin HCL (alfuzosin);

• doxazosinmesylát (doxazosin);

• tamsulosin HCL (tamsulosin);

• terazosin HCL (terazosin).

V Evropě je již nějakou dobu klinicky dostupný alfuzosin ve třech lékových formách, doxazosin a tamsulosin každý ve dvou lékových formách a terazosin v jedné lékové formě. Ačkoli různé lékové formy mají za následek různé farmakokinetické chování a snad i různé profily snášenlivosti, celkový klinický dopad těchto různých lékových forem není příliš velký. V některých zemích jsou k dispozici rovněž indoramin, naftopidil a v poslední době také silodosin. Nepřímé srovnání mezi alfa1-blokátory a omezená přímá srovnání ukazují, že všechny alfa-blokátory obvykle snižují mezinárodní skóre prostatických symptomů (IPSS) po zavádějícím období přibližně o 35–40 % a zvyšují maximální rychlost průtoku moči (Qmax) přibližně o 20–25 %. K významnému zlepšení však došlo také u příslušných placebo skupin. /15, 16/ V otevřených studiích (bez zaváděcího období) bylo zaznamenáno zlepšení IPSS až o 50 % a zvýšení Qmax až o 40 %. /15, 17/ Ačkoli trvá několik týdnů, než se tato zlepšení v plném rozsahu projeví, statisticky významná účinnost v porovnání s placebem byla prokázána v řádu hodin až dnů. Alfa1-blokátory dosahují zřejmě obdobné účinnosti, vyjádřeno v procentuálním zlepšením IPSS, u pacientů s mírnými, středně závažnými a závažnými symptomy. /17/ Velikost prostaty neovlivňuje účinnost alfa1-blokátorů ve studiích s následným sledováním po dobu < 1 roku, ale u pacientů s menší prostatou (< 40 ml) se v dlouhodobém horizontu účinnost v porovnání s většími žlázami zdála být lepší a je obdobná u všech věkových skupin. /17/ V dlouhodobých studiích nebylo prokázáno, že by alfa1-blokátory vedly ke zmenšení velikosti prostaty nebo prevenci akutní retence moči /19/, takže někteří pacienti budou nakonec muset podstoupit operaci. Nicméně se zdá, že účinnost alfa-blokátorů přetrvává po dobu nejméně čtyř let.

Ačkoli jsou alfuzosin, doxazosin a terazosin z hlediska molekulární struktury a absence selektivity k subtypu alfa1-adrenergního receptoru podobné, vedlejší účinky alfuzosinu se spíše podobají vedlejším účinkům tamsulosinu než doxazosinu a terazosinu. Mechanizmy, které jsou zodpovědné za takto rozdílnou snášenlivost, nejsou zcela jasné, ale mohou zahrnovat lepší distribuci alfuzosinu a tamsulosinu do tkání dolních cest močových. Profil snášenlivosti konkrétních léčiv mohou ovlivňovat i jiné faktory, jako jsou např. selektivita k subtypu a farmakokinetické profily určitých lékových forem. Nejčastějšími vedlejšími účinky alfa1-blokátorů jsou astenie, závratě a (ortostatická) hypotenze. Ačkoli snížení krevního tlaku může být benefitem pro pacienty s hypertenzí, alespoň v některých případech lze pozorovanou astenii a závratě přisuzovat poklesu krevního tlaku. Vazodilatační účinky jsou nejvýraznější u doxazosinu a terazosinu a jsou mnohem méně běžné u alfuzosinu a tamsulosinu (odds ratio [OR] pro nežádoucí příhody vaskulárního charakteru: 3,3 u doxazosinu / 3,7 u terazosinu / 1,7 u alfuzosinu / 1,4 u tamsulosinu, přičemž poslední dvě nedosahují statistické významnosti). /16/ Zejména pacienti s kardiovaskulární komorbiditou a/nebo vazoaktivní medikací mohou být náchylní k vazodilataci vyvolávané alfablokátory. /20/ Patří sem antihypertenziva, jako jsou antagonisté alfa-adrenergních receptorů, diuretika, blokátory Ca²⁺ kanálů, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu a antagonisté receptoru pro angiotenzin, ale také inhibitory fosfodiesterázy (PDE) indikované pro erektilní dysfunkci nebo symptomy LUTS u mužů. /20/ Navzdory dlouholetému a rozšířenému používání alfa1-blokátorů byl teprve nedávno v souvislosti s operací katarakty pozorován nežádoucí fenomén označovaný jako syndrom vlající duhovky (IFIS). /21/ Ačkoli byl syndrom IFIS pozorován u všech alfa1-blokátorů, většina případů byla spojena s tamsulosinem. Není jasné, zda je to způsobeno větším rizikem tamsulosinu v porovnání s ostatními alfa1–blokátory, nebo spíše jeho rozšířenějším používáním, zvláště z tohoto důvodu, že poměr mezi dávkami, které mají vliv na oko, a dávkami, které účinkují na dolní cesty močové, je obdobný pro všechny alfa1-blokátory. /22/ Zdá se tedy rozumné nezahajovat léčbu alfa1-blokátory před operací katarakty, přičemž probíhající léčba alfa1-blokátory by měla být přerušena, i když není jasné, jak dlouho před operací. Je třeba poznamenat, že výskyt syndromu IFIS komplikuje operaci katarakty a činí ji technicky náročnější, ale neexistují žádné záznamy o zvýšených zdravotních rizicích těchto pacientů.

Jelikož se symptomy LUTS a erektilní dysfunkce často vyskytují souběžně, neměla by léčba BPH dále narušovat sexuální funkci. Systematický přehled článků uvádí, že alfa1-blokátory nemají nepříznivý vliv na libido, mají nepatrný příznivý účinek na erektilní funkci, ale někdy způsobují abnormální ejakulaci. /23/ Původně byla abnormální ejakulace považována za retrográdní, avšak údaje z poslední doby ukazují, že je způsobena (relativní) anejakulací, přičemž nízký věk je zjevným rizikovým faktorem. Ačkoli byla abnormální ejakulace pozorována častěji u tamsulosinu než u ostatních alfa1-blokátorů, tento rozdíl nedosahoval v přímých srovnávacích studiích s alfuzosinem statistické významnosti a není spojen s celkovým snížením celkové sexuální funkce. /23/ Zjevně vyšší riziko abnormální ejakulace u tamsulosinu přitahuje pozornost, neboť stále více alfa1A-selektivních léčiv, jako je silodosin, znamená větší riziko /13/, avšak všechny alfa1-blokátory jsou dávkovány tak, aby efektivně blokovaly alfa1A-adrenergní receptory. Proto musí být mechanizmus, který je příčinou abnormální ejakulace, teprve objasněn.

Alfa1-blokátory se často považují za medikamentózní léčbu první volby středně závažných až závažných symptomů LUTS u mužů. Všechny alfa1-blokátory jsou dostupné v lékových formách vhodných k podávání jednou denně. Pro minimalizaci nežádoucích příhod se doporučuje, aby byla pro zahájení léčby doxazosinem a terazosinem použita titrace dávky: to však není nutné u alfuzosinu a tamsulosinu. Vzhledem k rychlému nástupu jejich účinku lze alfa1-blokátory zvážit pro občasné podávání u pacientů s měnící se intenzitou symptomů, kteří nevyžadují dlouhodobou léčbu.

Alfa1-blokátory by měly být nabízeny mužům se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových (úroveň důkazu / stupeň doporučení: 1a / A).

Inhibitory 5-alfa-reduktázy

Mediátorem androgenních účinků na prostatu je dihydrotestosteron (DHT), který vzniká ve stromálních buňkách prostaty konverzí testosteronu pomocí steroidní 5-alfa-reduktázy, enzymu vázaného v buněčném jádře. /25/ Existují dvě izoformy tohoto enzymu:

• 5-alfa-reduktáza typu 1 s menší expresí a aktivitou v prostatě, ale predominantní aktivitou v extraprostatických tkáních, jako jsou kůže a játra;

• 5-alfa-reduktáza typu 2 s predominantní expresí a aktivitou v prostatě.

Finasterid inhibuje pouze 5-alfa-reduktázu typu 2, zatímco dutasterid inhibuje 5-alfa-reduktázu typu 1 a typu 2 s obdobnou potencí (duální inhibitor 5-alfa-reduktázy). Klinický význam duální inhibice však zůstává nejasný. Inhibitory 5-alfa-reduktázy indukují apoptózu epiteliálních buněk prostaty /26/, čímž dochází k redukci velikosti prostaty přibližně o 18–28 % a ke snížení hladiny cirkulujícího PSA přibližně o 50 % po 6–12 měsících léčby. /27/ Průměrné snížení objemu prostaty může být při dlouhodobější léčbě i výraznější.

Pro klinické využití jsou dostupné dva inhibitory 5-alfa-reduktázy: dutasterid a finasterid. Poločas rozpadu je delší u dutasteridu (3–5 týdnů). Oba inhibitory 5-alfa-reduktázy jsou metabolizovány v játrech a vylučovány stolicí. Dlouhodobá léčba snižuje koncentraci DHT v séru přibližně o 70 % v případě finasteridu a o 95 % v případě dutasteridu. Koncentraci DHT v prostatě však snižují oba inhibitory 5-alfa-reduktázy obdobou měrou (85–90 %).

Klinický efekt v porovnání s placebem je pozorován při trvání léčby minimálně 6–12 měsíců. Po 2–4 letech léčby inhibitory 5-alfa-reduktázy zmírňují symptomy LUTS (IPSS) přibližně o 15–30 %, zmenšují objem prostaty přibližně o 18–28 % a zvyšují hodnotu Qmax, zjišťovanou metodou volné uroflowmetrie, přibližně o 1,5–2,0 ml/s u pacientů se symptomy LUTS v důsledku zvětšení prostaty. /28–37/

Zmírnění symptomů při léčbě finasteridem závisí na počáteční velikosti prostaty. U pacientů s prostatou menší než 40 ml nemusí být finasterid účinnější než placebo. /38/ Dutasterid podle všeho snižuje IPSS, zmenšuje objem prostaty a snižuje riziko akutní retence moči. Zvyšuje také Qmax, dokonce i u pacientů s výchozím objemem prostaty v rozmezí 30–40 ml. /39, 40/ Nepřímé srovnání mezi jednotlivými studiemi a jedna nezveřejněná přímá srovnávací studie ukazují, že dutasterid a finasterid mají při léčbě symptomů LUTS rovnocennou účinnost. /27/ Srovnávací studie s alfa1-blokátory prokázaly, že inhibitory 5-alfa-reduktázy zmírňují symptomy pomaleji a v případě finasteridu s menší účinností. /29, 34, 41, 42/ Dlouhodobá studie testující účinnost dutasteridu u symptomatických mužů s objemem prostaty větším než 30 ml (průměrný objem prostaty ve studii CombAT činil přibližně 55 ml) ukázala, že inhibitor 5-alfa-reduktázy zmírňuje symptomy LUTS u těchto pacientů alespoň stejně účinně, nebo dokonce účinněji než tamsulosin. /35, 36/ Čím větší je výchozí objem prostaty (koncentrace PSA v séru), tím rychlejší a výraznější je efekt dutasteridu na zmírnění symptomů. /43/ Snížení IPSS bylo daleko významnější u mužů s objemem prostaty 58 ml nebo větším (PSA > 4,4) v porovnání s muži s menším výchozím objemem prostaty (koncentrace PSA) po 15 a více měsících léčby.

Inhibitory 5-alfa-reduktázy, nikoli však alfa1-blokátory snižují dlouhodobé (> 1 rok) riziko akutní retence moči nebo nutnost operace. /30, 34, 43, 44/ Prevence progrese onemocnění pomocí inhibitorů 5-alfa-reduktázy je znatelná již u prostat o velikosti výrazně menší než 40 ml. /36, 37, 44/ Přesný mechanizmus účinku inhibitorů 5-alfa-reduktázy při omezování progrese onemocnění bude muset být teprve stanoven, ale s největší pravděpodobností jej lze přisuzovat snižování rezistence výtoku z močového měchýře. Otevřené studie prokázaly při opakovaném vyhodnocení urodynamického vyšetření významné zlepšení mikčních parametrů u mužů, kteří byli alespoň tři roky léčeni finasteridem. /44, 45/

Nejvýznamnější nežádoucí účinky inhibitorů 5-alfa-reduktázy souvisejí se sexuální funkcí a patří mezi ně snížené libido, erektilní dysfunkce a méně často poruchy ejakulace, selhání ejakulace nebo snížený objem ejakulátu. /27, 34, 37/ Incidence sexuální dysfunkce a jiných nežádoucích příhod je malá a s přibývající dobou léčby se ještě snižuje. Gynekomastie (zvětšení prsní žlázy s citlivostí prsní žlázy nebo bradavky) se rozvine přibližně u 1–2 % pacientů.

Léčba inhibitory 5-alfa-reduktázy by měla být uvažována pouze u mužů se středně závažnými symptomy LUTS a zvětšenou prostatou (> 1,4–1,6 μg/l). Z důvodu pomalého nástupu účinku jsou inhibitory 5-alfa-reduktázy vhodné pouze pro dlouhodobou léčbu (v řádu mnoha let). Pro screening karcinomu prostaty je třeba zohlednit jejich účinek na koncentraci PSA v séru.

Je zajímavé, že inhibitory 5-alfa-reduktázy (finasterid) by mohly snižovat krevní ztráty během transuretrální operace prostaty, pravděpodobně díky svým účinkům na vaskularizaci prostaty. /47/

Inhibitory 5-alfa-reduktázy by měly být nabízeny mužům, kteří mají středně závažné až závažné symptomy dolních cest močových a zvětšenou prostatu (> 1,4–1,6 μg/l). Inhibitory 5-alfa-reduktázy mohou zabraňovat progresi onemocnění, pokud jde o akutní močovou retenci a nutnost operace (úroveň důkazu / stupeň doporučení 1b / A).

Antagonisté muskarinových receptorů

Predominantním neurotransmiterem močového měchýře je acetylcholin, který je schopen stimulovat muskarinové receptory (m-cholinergní receptory) na povrchu buněk hladkého svalstva detruzoru. Muskarinové receptory jsou však exprimovány ve velkém množství nejen na buňkách hladkého svalstva, ale také na jiných typech buněk, např. na epiteliálních buňkách slinných žláz, uroteliálních buňkách močového měchýře nebo nervových buňkách periferního nebo centrálního nervového systému. U lidí je popsáno pět subtypů muskarinových receptorů (M1–M5), přičemž subtypy M2 a M3 jsou přítomny převážně v detruzoru. Ačkoli přibližně 80 % těchto muskarinových receptorů tvoří subtyp M2 a 20 % subtyp M3, je u zdravého člověka do kontrakcí močového měchýře zapojen zřejmě pouze subtyp M3. /48, 49/ Úloha subtypu M2 zůstává nejasná. Avšak u mužů s neurogenní dysfunkcí močového měchýře a na experimentálním zvířecím modelu s neurogenním močovým měchýřem nebo obstrukcí výtoku z močového měchýře jsou do kontrakcí hladkého svalstva zapojeny zřejmě i receptory M2. /50/

Detruzor je inervován parasympatickými nervy, které mají původ v laterálních provazcích sakrální míchy na úrovni S2–S4, která je sama o sobě modulována supraspinálními mikčními centry. Sakrální mikční centrum je spojeno s močovým měchýřem pánevními nervy, které uvolňují acetylcholin po depolarizaci. Acetylcholin stimuluje postsynaptické muskarinové receptory, což vede k uvolňování vápníku v sarkoplazmatickém retikulu prostřednictvím G-proteinu a otevření vápníkových kanálů buněčné membrány a konečně ke kontrakci hladkého svalstva. Inhibice muskarinových receptorů antagonisty muskarinových receptorů snižuje jejich stimulaci a tím i kontrakce buněk hladkého svalstva močového měchýře. Antimuskarinové účinky může indukovat nebo modulovat také urotel močového měchýře a/nebo centrální nervový systém. /51, 52/

Následující antagonisté muskarinových receptorů jsou schváleny pro léčbu symptomů hyperaktivního močového měchýře (jímacích symptomů u mužů a žen):

• Darifenacinhydrobromid (darifenacin).

• Fesoterodinfumarát (fesoterodin).

• Oxybutynin HCL (oxybutynin).

• Propiverin HCL (propiverin).

• Solifenacinsukcinát (solefenacin).

• Tolterodintartrát (ptolterodin).

• Trospiumchlorid.

Antagonisté muskarinových receptorů byly v minulosti testovány převážně na ženách, neboť panoval názor, že u žen jsou symptomy LUTS způsobovány močovým měchýřem, a proto musí být léčeny preparáty specifickými pro močový měchýř. Naproti tomu se mělo za to, že u mužů jsou symptomy LUTS způsobovány prostatou a je třeba je léčit preparáty specifickými pro prostatu. Tento předpoklad však není podložen žádnými vědeckými údaji. /53/ Subanalýza otevřené studie, do které bylo zařazeno 2250 mužů a žen se symptomy hyperaktivního močového měchýře léčených tolterodinem, ukázala, že významný dopad na urgenci, frekvenci močení nebo urgentní inkontinenci má věk, nikoli však pohlaví. /54/

Účinnost anticholinergika tolterodinu a později také fesoterodinu byla testována v rámci monoterapie u dospělých mužů s jímacími symptomy (symptomy hyperaktivního močového měchýře), avšak bez obstrukce výtoku z močového měchýře. Maximální doba trvání studie činila 25 týdnů, většina studií však trvala pouze 12 týdnů. V otevřených studiích s tolterodinem byly frekvence močení přes den, nykturie, urgentní inkontinence a IPSS v porovnání s výchozími hodnotami všechny výrazně nižší po 12–25 týdnech. /55, 56/ V otevřené studii s pacienty, kteří neodpovídali na léčbu alfa1-blokátory, se všechny položky IPSS během léčby tolterodinem zlepšily bez ohledu na jímací nebo mikční symptomy. /55/ Randomizované placebem kontrolované studie prokázaly, že tolterodin může v porovnání s placebem významně snížit urgentní inkontinenci a frekvenci močení přes den nebo močení přes den i v noci. Bylo rovněž prokázáno, že tolterodin významně omezuje močení spojené s urgencí. /57, 58, 59/ Ačkoli u většiny pacientů došlo ke zmírnění nykturie, urgence nebo IPSS, tyto parametry nedosáhly ve většině studií statistické významnosti. Pokud by se však výsledek léčby stratifikoval na základě koncentrace PSA (objem prostaty), tolterodin významně snižoval frekvenci močení přes den, frekvenci močení přes den i v noci a jímací symptomy podle IPSS u mužů s koncentrací PSA nižší než 1,3 ng/ml na rozdíl od mužů s koncentrací PSA 1,3 ng/ml nebo vyšší, což ukazuje, že z léčby antimuskariniky mohou více profitovat muži s menší prostatou. /60/

Antagonisté muskarinových receptorů jsou obecně dobře snášeny a jejich podíl na subjektech vyřazených ze studie činí přibližně 3–10 %, což ve většině studií v porovnání s placebem nepředstavovalo významný rozdíl. V porovnání s placebem se častěji vyskytují nežádoucí účinky spojené s léčivými přípravky, jako je sucho v ústech (až 16 %), zácpa (až 4 %), mikční obtíže (až 2 %), nazofaringitida (až 3 %) a závratě (až 5 %). Zvýšení objemu postmikčního rezidua u mužů bez obstrukce výtoku z močového měchýře je minimální a v porovnání s placebem se významně neliší (0–5 ml vs. −3,6–0 ml). Nicméně léčba fesoterodinem 8 mg vykazovala vyšší objem postmikčního rezidua (+ 20,2 ml) v porovnání s placebem (− 0,6 ml) nebo fesoterodinem 4 mg (+ 9,6 ml). /61/ Výskyt retence moči u mužů bez obstrukce výtoku z močového měchýře byl ve studiích s tolterodinem srovnatelný s placebem (0–1,3 vs. 0–1,4 %). U 5,3 % mužů léčených fesoterodinem 8 mg se objevily symptomy ukazující na retenci moči, což bylo více v porovnání s placebem nebo fesoterodinem 4 mg (0,8 % v obou případech). Tyto symptomy se objevily během prvních dvou týdnů léčby a postihovaly muže ve věku 66 let nebo starší. U mužů s obstrukcí výtoku z močového měchýře se antimuskarinika nedoporučují z důvodu teoretického oslabení močového měchýře, které může být spojeno s postmikčním reziduem nebo retencí moči. Placebem kontrolovaná studie v délce 12 týdnů zaměřená na muže, kteří trpěli mírnou až středně závažnou obstrukcí výtoku z močového měchýře (medián indexu obstrukce výtoku z močového měchýře, BOOI, v placebo skupině 43 cm H₂O a ve skupině léčené tolterodinem 49 cm H₂O), ukázala, že tolterodin významně zvyšuje objem postmikčního rezidua (49 vs. 16 ml), ale není spojen se zvýšenou incidencí akutní retence moči (3 % v obou skupinách studie). /62/ Urodynamické účinky tolterodinu zahrnovaly signifikantně větší objemy močového měchýře do nástupu první kontrakce detruzoru, vyšší maximální cystometrickou kapacitu močového měchýře a snížený index kontraktility močového měchýře. Maximální rychlost průtoku moči zůstala stejná ve skupině léčené tolterodinem i v placebo skupině. Tato studie ukázala, že krátkodobá léčba antimuskariniky u mužů s obstrukcí výtoku z močového měchýře je bezpečná.

Ačkoli byly studie u starších mužů se symptomy LUTS a symptomy hyperaktivního močového měchýře provedeny výlučně s tolterodinem nebo fesoterodinem, je pravděpodobné, že obdobná účinnost a nežádoucí účinky se objeví také u ostatních antimuskarinik. Dlouhodobé studie účinnosti antagonistů muskarinových receptorů u mužů se symptomy LUTS stále chybí, a proto by tato léčiva měla být předepisována velmi opatrně. Zároveň se doporučuje pravidelné přehodnocování IPSS a postmikčního rezidua.

Aplikaci antagonistů muskarinových receptorů lze zvážit u mužů se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových, kteří vykazují převážně jímací symptomy (úroveň důkazu / stupeň doporučení 1b / B). U mužů s obstrukcí výtoku z močového měchýře se doporučuje postupovat s opatrností (úroveň důkazu / stupeň doporučení 4 / C).

Rostlinné extrakty – fytoterapie

Fytoterapie zahrnuje lékařské využití různých extraktů z nejrůznějších rostlin. Je však i nadále sporné, které složky extraktů způsobují úlevu od symptomů LUTS u mužů. Má se za to, že nejdůležitějšími sloučeninami jsou fytosteroly, betasitosteroly, mastné kyseliny a lektiny. /63/ Studie in vitro ukázaly, že rostlinné extrakty:

• mají protizánětlivé, antiandrogenní nebo estrogenní účinky;

• snižují hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG);

• inhibují aromatázu, lipoxygenázu, proliferaci prostatických buněk stimulovanou růstovými faktory, alfa-adrenergní receptory, 5-alfa-reduktázu, muskarinové cholinergní receptory, dihydropyridinové receptory nebo vaniloidní receptory;

• zlepšují funkci detruzoru;

• neutralizují volné radikály. /63–65/

Většina účinků in vitro však nebyla potvrzena in vivo a přesné mechanizmy účinku rostlinných extraktů zůstávají nejasné.

Rostlinné léčivé přípravky se vyrábějí z kořenů, semen, pylu, kůry nebo plodů jedné rostliny (monopreparáty) nebo se do jedné tablety kombinují extrakty ze dvou nebo více rostlin (kombinované preparáty). Pro přípravu extraktů se používá řada různých rostlin. Mezi nejběžněji používané rostliny patří:

• Cucurbita pepo (semena dýně);

• Hypoxis rooperi (jihoafrická hvězdicová tráva);

• Pygeum africanum (kůra slivoně africké);

• Secale cereale (pyl žita setého);

• Serenoa repens (syn. Sabal serrulata, bobule americké trpasličí palmy, zvané též pilovitá palma);

• Urtica dioica (kořeny kopřivy dvoudomé).

Různí výrobci používají různé extrakční techniky, distribuují účinné látky různých kvalitativních a kvantitativních vlastností nebo kombinují dvě nebo více rostlinných sloučenin do jedné tablety. Extrakty z téže rostliny vyrobené různými společnostmi nemusí nezbytně mít tytéž biologické nebo klinické účinky, takže účinky jedné značky nelze vztahovat na účinky jiných. /66/ Aby to bylo ještě složitější, dokonce dvě různé šarže téhož výrobce mohou obsahovat různé koncentrace účinných látek a mít různé biologické účinky. /67/ Farmakokinetické vlastnosti různých rostlinných extraktů se tedy mohou významně lišit.

Obecně se neukázalo, že by některé fototerapeutické agens významně redukovalo velikost prostaty, a žádná ze studií neprokázala snížení obstrukce výtoku z močového měchýře nebo zpomalení progrese onemocnění.

• Cucurbita pepo: pouze jedna studie hodnotila účinnost extraktů ze semen dýně (Prostat Fink forte) u pacientů s BPH-LUTS. /68/ Do placebo skupiny a do skupiny, které byl podáván přípravek Prostat Fink forte, bylo randomizováno celkem 476 pacientů. Po 12 měsících sledování se IPSS a frekvence močení přes den významně snížily ve skupině, které byl podáván extrakt ze semen dýně. Uroflowmetrické parametry (Qmax), postmikční reziduum, objem prostaty, koncentrace PSA, nykturie nebo skóre kvality života (QoL) se však v uvedených dvou skupinách statisticky nelišily.

• Hypoxis rooperi: tyto farmakologické extrakty obsahují směs fytosterolů vázaných na glykosidy, z nichž nejdůležitější sloučeninou je betasitosterol (Harzol Azuprostat). Byly zveřejněny čtyři randomizované studie v délce trvání 4–26 týdnů, které jsou shrnuty v Cochranově zprávě. /69/ Denní dávky rostlinných extraktů se pohybovaly v rozmezí 60 a 195 mg. Dvě studie hodnotily symptomy /70, 71/ a všechny čtyři studie zkoumaly Qmax a postmikční reziduum. Pomocí metaanalýzy byly vypočteny vážené průměrné rozdíly −4,9 bodu pro IPSS, +3,9 ml/s pro Qmax a −28,6 ml pro postmikční reziduum ve prospěch betasitosterolu. Velikost prostaty zůstala ve všech studiích nezměněná. Od zveřejnění Cochranovy zprávy v roce 2000 nebyly žádné další studie provedeny.

• Pygeum africanum: Cochranova zpráva zabývající se klinickými výsledky extraktu z Pygeum africanum (monopreparáty nebo kombinované preparáty) placebem kontrolovaných studií. /72/ Ve většině studií byl použit extrakt z Pygeum africanum Tadenan. Metaanalýza zahrnovala 1562 mužů, ale jednotlivé studie byly malé a trvaly pouze 30–122 dnů. Většina studií byla provedena v 70. a 80. letech 20. století a nebyly použity validované dotazníky, jako např. IPSS. Muži, kterým byl podáván extrakt z Pygeum africanum, uváděli zlepšení symptomů v porovnání s placebo skupinou s dvakrát vyšší pravděpodobností (relativní riziko [RR] 2,07). Vážený průměrný rozdíl Qmax činil +2,5 ml/s a postmikčního reziduálního objemu +13,2 ml ve prospěch extraktu z Pygeum africanum. Od zveřejnění Cochranovy zprávy v roce 2000 nebyly žádné další studie zveřejněny.

• Secale cereale: Cochranova zpráva se zabývala klinickými výsledky Cerniltonu, hlavního produktu extrahovaného ze Secale cereale, a zahrnovala 444 mužů, kteří byli zařazeni do dvou placebem kontrolovaných studií a dvou srovnávacích studií (Tadenan, Paraprost) v délce trvání 12–24 týdnů. /73/ Muži, kterým byl podáván přípravek Cernilton, uváděli v porovnání s placebo skupinou dvakrát vyšší pravděpodobnost benefitu terapie (RR 2,4). Neexistovaly však žádné významné rozdíly mezi přípravkem Cernilton a placebem, pokud jde o Qmax postmikční reziduum nebo objem prostaty. Od zveřejnění Cochranovy zprávy v roce 2000 nebyla zveřejněna žádná další placebem kontrolovaná studie s monopreparátem extrahovaným se Secale cereale.

• Sabal serrulata/Serenoa repens: Nedávno aktualizovaná Cochranova zpráva shrnula klinické výsledky 30 randomizovaných studií zahrnujících 5222 mužů. /74/ Extrakt ze Serenoa repens (především Permixon nebo Prostaserene) byl porovnáván jako monopreparát nebo jako kombinovaný preparát s placebem, jinými rostlinnými extrakty (Pygeum africanum, Utica dioica), inhibitorem 5-alfa-reduktázy finasteridem nebo alfa1-blokátorem tamsulosinem. Průměrná doba sledování u těchto studií činila 4–60 týdnů. Cochranova zpráva dospěla k závěru, že Serenoa repens není lepší než placebo, finasterid nebo tamsulosin, pokud jde o zlepšení IPSS, Qmax nebo redukci velikosti prostaty. Obdobné úrovně zlepšení IPSS nebo Qmax ve studiích s finasteridem nebo tamsulosinem mohou být interpretovány jako terapeutická ekvivalence. /75/ V případě nykturie byl extrakt ze Serenoa repens významně lepší než placebo (vážený průměrný rozdíl −0,78).

• Urtica diocia: Dvě studie zkoumaly účinnost monopreparátů extrahovaných z kopřivy dvoudomé v porovnání s placebem. /76, 77/ Jedna studie zkoumala 246 mužů s BPH + LUTS po dobu 2 týdnů. /76/ V této fototerapeutické skupině se významně snížilo pouze skóre IPSS (Bazoton uno), zatímco Qmax a postmikční reziduum se v jednotlivých skupinách na konci studie statisticky nelišily. Druhá studie zkoumala 620 pacientů s BPH + LUTS po dobu 26 týdnů /77/, skóre IPSS, Qmax a postmikční reziduum se v porovnání s placebem významně zlepšily.

• Kombinované přípravky: Byly provedeny studie zejména s kombinací extraktů ze Sabal serrulata a Utica dioica (PRO 160/120, Prostatgutt forte). Placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů prokázala významné zlepšení skóre IPSS ve fototerapeutické větvi (rozdíl skóre IPSS −2 body). /78/ Snížení Qmax bylo u obou skupin obdobné. Otevřená nadstavbová studie v délce trvání 24 týdnů zahrnující tytéž pacienty, v níž byl všem pacientům podáván přípravek PRO 160/120, ukázala u obou skupin obdobná zlepšení v týdnu 48 (skóre IPSS −7 bodů). Druhá studie, v níž byli pacienti randomizováni k aplikaci PRO 160/120 a finasteridu, ukázala v obou skupinách obdobné výsledky pro IPSS i Qmax. /79/

Pokud jde o závažnost a četnost, jsou vedlejší účinky fototerapie obvykle mírné a srovnatelné s placebem. S aplikací studovaných preparátů nebyly spojeny závažné nežádoucí účinky. Nejčastěji uváděnými vedlejšímu účinky byly gastrointestinální potíže. V případě přípravků extrahovaných z Hypoxis rooperi se u 0,5 % pacientů objevila erektilní dysfunkce. Podíl na vyřazení subjektů ze studie byl téměř stejný u placebo skupiny i u skupiny, která byla podrobena fytoterapii.

Fytoterapeutická agens jsou heterogenní skupinou rostlinných extraktů používaných ke zlepšení BPH + LUTS. Použití fytoterapie zůstává problematické z důvodů různých koncentrací účinných látek v produktech různých značek obsahujících stejná fototerapeutická agens. Metaanalýzy extraktů téže rostliny se zdají být nepodložené a výsledky těchto analýz musí být interpretovány s opatrností.

V současné době není možno poskytnout konkrétní doporučení týkající se fytoterapie při léčbě symptomů dolních cest močových u mužů z důvodu různorodosti výrobků a metodologických problémů spojených s metaanalýzami.

Analog vazopresinu – desmopresin

Antidiuretický hormon arginin vazopresin (AVP) hraje klíčovou úlohu v homeostáze tělesné vody a při kontrole produkce moči tím, že se váže na receptor V2 ve sběrných kanálcích ledvin. Hormon AVP zvyšuje zpětné vstřebávání vody a rovněž osmolalitu moči a snižuje vylučování vody i celkový objem moči. Hormon AVP by mohl být terapeuticky využíván k úpravě množství vylučované moči, avšak díky vazbě na receptor V1 má hormon AVP také vazokonstriktivní/hypertenzní účinky a dále pak velmi krátký poločas rozpadu v séru, a proto je nevhodný pro léčbu nykturie/noční polyurie.

Desmopresinacetát (desmopresin) je syntetický analog hormonu AVP s vysokou afinitou k receptoru V2 a antidiuretickými vlastnostmi. Je to jediné registrované léčivo pro antidiuretickou léčbu. Na rozdíl od AVP nevykazuje desmopresin žádnou významnou afinitu k receptoru V1 a nemá hypertenzní účinky. Desmopresin lze podávat ve formě intravenózní infuze, nosního spreje, tablet nebo perorálního lyofilizátu (MELT). Nazálně nebo perorálně podávaný desmopresin se rychle vstřebává a 55 % desmopresinu ledviny později vyloučí v nezměněné podobě. /80/ Desmopresin se používá více než 30 let v léčbě diabetu insipidu nebo primární noční enurézy a nedávno byl ve většině evropských zemí schválen pro léčbu nykturie/polyurie u dospělých mužů a žen. Pokud se desmopresin podá před spaním, vylučování moči během noci se omezí, čímž se odloží nucení na močení a sníží počet příhod nočního močení. /81, 82/ Klinický efekt – pokud jde o snížení objemu moči a zvýšení osmolality moči – trvá po dobu přibližně 8–12 hod. /81/

Ve většině klinických studií byl desmopresin podáván perorálně. Studie, jejímž cílem bylo stanovit dávkování, ukázala, že perorální desmopresin podávaný v dávce 0,2 mg snižuje noční objem moči/noční diurézu výrazněji než desmopresin podávaný v dávce 0,1 mg: tato studie však také ukázala, že jednorázové podání dávky 0,4 mg před spaním nemá v porovnání s dávkou 0,2 mg na noční diurézu žádné další účinky. /83/ V klíčových klinických studiích bylo léčivo podle individuální klinické reakce titrováno v množství 0,1–0,4 mg. Desmopresin významně snížil noční diurézu přibližně o 0,6–0,8 ml/min (− 40 %), snížil počet příhod nočního močení přibližně o 0,8–1,3 (− 40 %; −2 v dlouhodobé otevřené studii) a prodloužil dobu do prvního nočního močení o přibližně 1,6 hodiny (−2,3 v dlouhodobé otevřené studii). Desmopresin dále významně snížil noční objem moči a rovněž procento objemu moči vyloučené v noci. /84, 85/ Klinický efekt desmopresinu byl výraznější u pacientů se závažnější noční polyurií a s výchozí kapacitou močového měchýře v normálním rozmezí. 24hodinová diuréza se během léčby desmopresinem nezměnila. Klinický efekt byl po dobu sledování v délce 10–12 měsíců stabilní a po přerušení studie se hodnoty vrátily na výchozí úroveň. /86/ Významně vyšší podíl pacientů se po podání desmopresinu cítil ráno svěží. /87/

Absolutní počet příhod výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou desmopresinem byl v porovnání s placebem vyšší, ale svou povahou byly tyto nežádoucí účinky obvykle mírné. Nejčastějšími nežádoucími účinky v krátkodobých studiích (do 3 týdnů) a v dlouhodobých studiích (12 měsíců) byly bolest hlavy, nevolnost, bolest břicha, závratě, sucho v ústech a hyponatremie. Tyto účinky byly srovnatelné s prokázaným bezpečnostním profilem desmopresinu při léčbě polyurie způsobené jinými stavy. V dlouhodobé studii byly uváděny periferní edém (2 %) a hypertenze (5 %). /87/ Hyponatremie (koncentrace sodíku v séru < 130 nmol/l) byla pozorována zejména u pacientů ve věku 65 let nebo starších a podle všeho se méně často objevovala u mužů než u žen téhož věku. /82/ Hyponatremie všech stupňů, která není nezbytně spojena se symptomy, se objevuje přibližně u 5 % /88/ až 7,6 % pacientů /89/ brzy po zahájení léčby. Riziko vzniku hyponatremie se významně zvyšuje s věkem (odds ratio 1,16 na každý rok věku), nižší výchozí koncentrací sodíku v séru (odds ratio 0,76) a vyšším základním 24hodinovým objemem moči na tělesnou hmotnost (odds ratio 1,09). /88/ Pravděpodobnost vzniku hyponatremie u pacientů mladších 65 let je méně než 1 %, zatímco riziko u starších pacientů se zvyšuje na 8 % při normální koncentraci sodíku a až na 75 % u pacientů s nízkou výchozí koncentrací sodíku. /88/

Léčba mužů ve věku 65 let nebo starších by proto neměla být zahájena bez sledování koncentrace sodíku v séru. V okamžiku zahájení léčby nebo změny dávkování by u starších mužů s normálními hodnotami sodíku v séru mělo být provedeno měření na Na+, a to třetí a sedmý den od zahájení léčby a rovněž po uplynutí jednoho měsíce. Pokud zůstane koncentrace sodíku v séru normální a není plánována žádná změna dávkování, hodnoty Na+ by poté měly být sledovány každých 3–6 měsíců. /90/ Dále by pak pacienti měli být informováni o prodromálních symptomech hyponatremie, jako jsou bolest hlavy, nevolnost nebo nespavost.

Desmopresin by měl být aplikován jednou denně před spaním. Jelikož se optimální dávka u různých pacientů liší, léčba desmopresinem by měla být zahájena aplikací nízké dávky (0,1 mg/den), kterou lze postupně každý týden zvyšovat až do dosažení maximální účinnosti. Maximální doporučená dávka je 0,4 mg/den. Pacienti by neměli pít alespoň hodinu před podáním desmopresinu a osm hodin poté. Mužům ve věku 65 let nebo starším by desmopresin neměl být aplikován, pokud je koncentrace sodíku v séru nižší, než je normální hodnota. U všech ostatních mužů ve věku 65 let nebo starších by koncentrace sodíku v séru měla být změřena třetí a sedmý den a rovněž po uplynutí jednoho měsíce, a pokud zůstane koncentrace sodíku v séru normální, následně každých 3–6 měsíců.

Desmopresin lze podávat při léčbě nykturie, která je sekundárním projevem noční polyurie (úroveň důkazu / stupeň doporučení: 1b / A).

Kombinované terapie

Alfa1-blokátory + inhibitory 5-alfa-reduktázy

Cílem kombinované terapie alfa1-blokátory a inhibitory 5-alfa-reduktázy je spojení různých účinků těchto dvou tříd léčiv a dosažení synergistické účinnosti při zlepšování symptomů a v rámci prevence progrese onemocnění.

Kombinovaná terapie zahrnuje alfa1-blokátor (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin nebo terazosin) společně s inhibitorem 5-alfa-reduktázy (dutasterid nebo finasterid). Alfa1-blokátor vykazuje klinický efekt v řádech hodin nebo dnů, zatímco inhibitor 5-alfa-reduktázy potřebuje na to, aby se projevila signifikantní klinická účinnost, několik měsíců. Ze všech možných kombinací léčiv byly doposud v klinických studiích testovány finasterid v kombinaci s alfuzosinem, doxazosinem nebo terazosinem a dutasterid v kombinaci s tamsulosinem. Obě kombinace vykazují obdobnou účinnost a nežádoucí účinky („class effects“). Nejsou uváděny žádné rozdíly ve farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastnostech kombinované aplikace obou léčiv v porovnání s aplikací pouze jediného léčiva.

Několik studii zkoumalo účinnost kombinované terapie oproti účinnosti samostatně podávaného alfa1-blokátoru, inhibitoru 5-alfa-reduktázy nebo placeba. Počáteční studie s dobou sledování v rozmezí 6–12 měsíců použily jako svůj primární výsledný parametr změnu symptomů (IPSS). /91–93/ Tyto studie jednotně prokázaly, že alfa1-blokátor zmírňuje symptomy účinněji než finasterid, zatímco kombinovaná léčba nebyla v porovnání s aplikací samostatného alfa1-blokátoru účinnější. Ve studiích, které zahrnovaly placebo skupinu, byl alfa1-blokátor vždy účinnější než placebo, zatímco finasterid nebyl v porovnáni s placebem nikdy účinnější. Údaje po prvním roce studie MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), které byly zveřejněny, ale nebyly pro tento časový úsek specificky analyzovány, ukázaly obdobné výsledky. /94/ Nedávno byla zveřejněna analýza údajů po čtyřech letech studie MTOPS a rovněž výsledky po dvou a čtyřech letech studie CombAT (Combination of AvodartR and Tamsulosin). /94–96/ Studie CombAT zahrnovala starší muže s větší prostatou a vyššími koncentracemi PSA v séru, a proto by mohla reprezentovat muže, u nichž existuje větší riziko progrese onemocnění. Na rozdíl od předchozích studií, které zahrnovaly sledování v délce pouze 6–12 měsíců, dlouhodobé údaje prokázaly, že kombinovaná léčba je účinnější než monoterapie, pokud jde o snížení symptomů a zlepšení Qmax, a účinnější než alfa1-blokátor při snižování rizika akutní retence moči a nutnosti operace. /94–96/ Studie CombAT prokázala, že kombinovaná léčba je účinnější než monoterapie, pokud jde o zlepšení symptomů a Qmax, počínaje devátým měsícem, a účinnější než alfa1-blokátor, pokud jde o snížení rizika akutní retence moči a nutnosti operace, po osmi měsících. /96/ Různé výsledky studii CombAT a MTOPS jsou zřejmě důsledkem různých zařazovacích a vyřazovacích kritérií spíše než typů alfa1-blokátorů nebo inhibitorů 5-alfa-reduktázy. Samostatně aplikovaný dutasterid nebo finasterid redukoval objem prostaty stejně účinně jako kombinovaná léčba (− 20 až − 27 %). Otázkou vysazení léčby alfa1-blokátorem se zabývaly tři studie. /97–99/ Jedna studie hodnotila kombinaci tamsulosinu s dutasteridem a dopad vysazení tamsulosinu po šesti měsících. /97/ Po vysazení alfa1-blokátoru téměř tři čtvrtiny pacientů uváděly, že u nich nedošlo k žádnému zhoršení symptomů. Avšak pro pacienty, kteří před zahájením léčby trpí závažnými symptomy (IPSS > 20), může být dlouhodobější kombinovaná terapie přínosem. Nedávno zveřejněná studie hodnotila dopad monoterapie finasteridem na symptomy tři a devět měsíců po vysazení devítiměsíční kombinované terapie (finasterid plus alfa1-blokátor). /98/ Zlepšení symptomů LUTS po kombinované terapii zůstalo patrné i po třech (rozdíl IPPS 1,24) a devíti měsících (rozdíl IPPS −0,44). V retrospektivní studii byla pravděpodobnost vysazení alfa1-blokátoru, které vycházelo z individuálního rozhodnutí pacienta, hodnocena za období 12 měsíců u mužů starších 65 let, kterým byly podávány alfa1-blokátory v kombinaci s dutasteridem nebo finasteridem. /99/

Pacienti, kterým byl aplikován dutasterid, vysazovali léčbu alfa1-blokátory o 64 % rychleji než pacienti, kterým byl aplikován finasterid, a to v kterémkoli okamžiku. Dvanáctý měsíc bylo 62 % pacientů léčeno pouze dutasteridem, zatímco 43,7 % mužů bylo léčeno pouze finasteridem. Kombinovaná terapie se ukázala jako účinnější než monoterapie ve studiích MTOPS i CombAT, pokud jde o prevenci celkové klinické progrese, která je definována jako zvýšení IPSS alespoň o čtyři body, akutní retence moči, infekce močových cest, inkontinence nebo zvýšení kreatininu v séru o více než 50 % v porovnání s výchozím stavem. Pokud jde o kombinovanou terapii ve studiích MTOPS vs CombAT, byla zaznamenána tato snížení:

• celkové riziko progrese onemocnění 66 vs. 44 %;

• progrese symptomů 64 vs. 41 %;

• akutní retence moči 81 vs. 68 %;

• močová inkontinence 65 vs. 26 %;

• operace související s BPH 67 vs. 71 %.

Monoterapie inhibitorem 5-alfa-reduktázy podle všeho snižovala rizika akutní retence moči a operace související s prostatou stejně účinně jako kombinovaná léčba (nevýznamné rozdíly), ačkoli výraznější vliv na prevenci měla kombinovaná terapie. /94, 96/ Výsledky studie MTOPS naznačily, že samostatně aplikovaný alfa1-blokátor by mohl rovněž snižovat riziko progrese symptomů.

Ve studiích CombAT i MTOPS byly celkové nežádoucí účinky spojené s léčivy významně častější během kombinované léčby než během jakékoli z monoterapií. Nežádoucí účinky pozorované během kombinované léčby byly příznačné pro alfa1-blokátor a inhibitor 5-alfa-reduktázy. Frekvence výskytu nežádoucích účinků byla ve většině případů významně vyšší u kombinované terapie.

V porovnání s monoterapií alfa1-blokátory nebo inhibitory 5-alfa-reduktázy vede kombinovaná terapie k výraznějšímu zlepšení symptomů LUTS a zvýšení Qmax a je účinnější v rámci prevence progrese onemocnění. Kombinovaná terapie je však také spojena s více nežádoucími účinky. Kombinovaná terapie by proto měla být primárně používána u mužů, kteří vykazují středně závažné až závažné symptomy LUTS a u nichž hrozí riziko progrese onemocnění (větší objem prostaty, vyšší koncentrace PSA, pokročilý věk atd.). Kombinovaná terapie by měla být používána pouze v případě, je-li plánována dlouhodobá léčba (více než 12 měsíců); tato otázka by měla být s pacientem před zahájením léčby prodiskutována. Vysazení alfa1-blokátoru po šesti měsících lze zvážit u mužů se středně závažnými symptomy LUTS.

Kombinovaná léčba alfa1-blokátorem společně s inhibitorem 5-alfa-reduktázy by měla být nabízena mužům se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových, zvětšenou prostatou (> 40 ml) a sníženým Qmax (muži, u nichž je pravděpodobná progrese onemocnění). Kombinovaná léčba se nedoporučuje pro krátkodobou terapii (< 1 rok; úroveň důkazu / stupeň doporučení: 1b / A).

Alfa1-blokátory + antagonisté muskarinových receptorů

Cílem kombinované terapie alfa1-blokátorem společně s antagonistou muskarinových receptorů je antagonizovat jak alfa1-adrenergní receptory, tak muskarinové cholinergní receptory (M2 a M3) v dolních cestách močových a tím využít účinnosti obou tříd léčiv k dosažení synergistických účinků.

Kombinovaná léčba zahrnuje alfa1-blokátor (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin nebo terazosin) společně s antagonistou muskarinových receptorů (darifenacin, fesoterodin, oxybutynin, propiverin, solifenacin, tolterodin nebo trospium chlorid). V klinických studiích však byly doposud testovány pouze kombinace alfa1-blokátoru doxazosinu, tamsulosinu nebo terazosinu a antagonisty muskarinových receptorů oxybutyninu, propiverinu, solifenacinu nebo tolterodinu. Nejsou popsány žádné rozdíly z hlediska farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností kombinované aplikace obou léčiv v porovnání s aplikací pouze jediného léčiva.

Bylo zveřejněno alespoň devět studií zkoumajících účinnost kombinované léčby alfa1-blokátory a antagonisty muskarinových receptorů u dospělých mužů se symptomy LUTS. /100–107/ Dále byla zveřejněna jedna studie, v níž byl použit alfa1-blokátor naftopidil (ve většině evropských zemí neregistrovaný) s anticholinergními agens či bez nich. /108/ Pouze jedna z těchto studií zahrnovala placebo skupinu (úroveň důkazu: 1b) a testovala kombinaci léčiv oproti alfa1-blokátoru a zároveň oproti antagonistovi muskarinových receptorů. /103/ Všechny ostatní studie porovnávaly účinnost kombinované terapie s účinností samostatně aplikovaného alfa1-blokátoru (úroveň důkazu: 2b). Maximální doba trvání studie činila 25 týdnů, většina studií však trvala pouze 4–12 týdnů. Kombinace léčiv byla v porovnání se samostatným podáváním alfa1- blokátorů nebo pouze placeba obecně účinnější při snižování frekvence močení, nykturie nebo IPSS. Kombinovaná léčba dále významně snížila počet příhod urgentní močové inkontinence i urgenci a významně zvýšila kvalitu života. /103/ Celkové zlepšení symptomů ve skupině, která byla podrobena kombinované terapii, bylo v porovnání s placebem významně vyšší bez ohledu na koncentrace PSA v séru, zatímco samostatné podávání tolterodinu významně zlepšovalo symptomy převážně u mužů s koncentrací PSA v séru nižší než 1,3 ng/ml. /109/ Tři studie zkoumaly účinnost kombinované léčby u pacientů s přetrvávajícími symptomy LUTS během léčby alfa1-blokátory, kdy byla stávající terapie alfa1-blokátory rozšířena o aplikaci antagonisty muskarinových receptorů (přídatná terapie). /105–107/ Tyto studie prokázaly, že přetrvávající symptomy LUTS lze významně zmírnit přidáním antagonistů muskarinových receptorů (tolterodin), zejména pokud byla prokázána hyperaktivita detruzoru. Ve skupině, která byla podrobena kombinované léčbě, uváděli pacienti významné zlepšení kvality života, benefitu léčby, obtěžování symptomy nebo vnímání stavu močového měchýře pacientem.

Během kombinované léčby alfa1-blokátory a antagonisty muskarinových receptorů se vyskytují nežádoucí účinky obou tříd léčiv. Nejčastěji uváděným vedlejším účinkem ve všech studiích byla xerostomie. Některé vedlejší účinky (např. xerostomie nebo selhání ejakulace) se vyskytují s větší četností a nelze je jednoduše vysvětlit kumulací s nežádoucími účinky druhého léčiva. Ve většině studií bylo zaznamenáno zvýšení postmikčního rezidua. Ačkoli bylo průměrné zvýšení objemu postmikčního rezidua nízké (6–24 ml), u některých mužů se objevily i vyšší hodnoty postmikčního rezidua, nebo dokonce retence moči (0,9–3,3 %). Zůstává nejasné, u kterých mužů hrozí během kombinované léčby riziko výskytu postmikčního rezidua nebo retence moči.

Zvýšená účinnost a lepší kvalita života u pacientů léčených alfa1-blokátorem a antagonistou muskarinových receptorů je pravděpodobně způsobena jejich obdobnými účinky („class effects“). Během kombinované léčby se doporučuje měření postmikčního rezidua s cílem detekovat jeho zvýšení nebo vznik retence moči.

Kombinovanou léčbu alfa1-blokátorem a antagonistou muskarinových receptorů lze zvážit u pacientů se středně závažnými až závažnými symptomy dolních cest močových, pokud nebylo dostatečné úlevy od symptomů dosaženo monoterapií jedním z uvedených léčiv (úroveň důkazu / / stupeň doporučení: 1b / B). Kombinovaná léčba by měla být předepisována s opatrností u mužů, u kterých existuje podezření na obstrukci výtoku z močového měchýře (úroveň důkazu / stupeň doporučení: 2b / B).

Nová léčiva

Inhibitory 5-fosfodiesterázy (PDE; s alfa1-blokátory nebo bez nich)

Oxid dusnatý (NO) představuje v lidském těle důležitý neadrenergní, necholinergní neurotransmiter, který se podílí na přenosu signálů v močových cestách. NO je syntetizován z aminokyseliny L-argininu syntázami oxidu dusnatého (NOS), které se dělí podle tkáňového původu na neuronální (nNOS), endotelové (eNOS) a indukované (iNOS) – imunitní – buňky. Jakmile je NO syntetizován, difunduje se do buněk a stimuluje syntézu cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) zprostředkovanou enzymem guanylatcyklázou. Zmíněný cGMP je schopen aktivovat proteinové kinázy, iontové kanály a cGMP fosfodiesterázy (PDE), čímž dochází k relaxaci buněk hla

---