Infekce HPV a její řešení

Datum publikace: 1. 11. 2015

HPV je v současnosti nejčastěji se vyskytující sexuálně přenosná infekce. Původcem infekce je lidský papilomavirus, který napadá pouze lidské buňky pokožky a sliznic, člověk je jediným rezervoárem tohoto viru.

Historie:

Klinické projevy HPV infekcí – genitální bradavice – byly známy lékařům již v Hippokratově době (400 let před Kristem). Byly spojovány s promiskuitním sexuálním chováním a především s homosexuálními sexuálními praktikami.

V roce 1842 ve své práci italský lékař Rigoni Stern poukázal na významně vyšší frekvenci úmrtí vdaných žen, vdov a prostitutek na rakovinu děložního hrdla ve srovnání s pannami a jeptiškami. Sexuální přenos genitálních bradavic lékaři poprvé klinicky prokázali u amerických vojáků po návratu z korejské války, kteří toto onemocnění přenesli na své sexuální partnerky v Americe.

Za objasnění příčinné souvislosti HPV a karcinomu děložního hrdla obdržel německý vědec Harald zur Hausen v roce 2008 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Harald zur Hausen (* 11. března 1936) vystudoval na univerzitě v Düsseldorfu a dlouhá léta pracoval ve Virologickém ústavu univerzity ve Würzburgu. V roce 1972 byl jmenován profesorem virologie na univerzitě v Erlangenu. V letech 1983 až 2003 byl vědeckým ředitelem Výzkumného centra pro výzkum rakoviny v Heidelbergu.

Jeho objev role papilomavirů při vzniku rakoviny děložního čípku vedl k vývoji dvou sér, která v případně očkování chrání před některými kmeny papilomavirů.

Zkratka HPV pochází z anglického názvu human papilloma virus. Viry papilomatózních lézí se vyskytují u všech obratlovců, každý je však druhově specifický. Virus HPV patrně provází člověka po miliony let vývoje lidského druhu. Existuje v podobě infekčních částic – virionů – o průměru 55 nm, jejichž povrch (eikosaedrální kapsida) má tvar symetrického dvacetistěnu ze 72 pětiúhelníkových plošek (kapsomer). Strukturální jednotkou je nukleokapsida. Obsahuje kruhový genom dvouřetězcové DNA (biologický substrát paměti se 7 900 páry bází) bez lipidové obálky, jen s plášťovými proteiny (L1, L2 a histony).

Virus je relativně stabilní a odolný. Ve vlhkém prostředí přežívá infekční i několik měsíců. Molekulární organizace všech známých dosud izolovaných typů je homologní ve sledu párů bází DNA z více než 90 %. V jednom z obou řetězců je v genomu všech virů HPV vždy 8–10 otevřených okének ve třech úsecích (dlouhý regulační, který nekóduje, úsek raných proteinů E1–E8 a úsek pozdních plášťových proteinů L1 a L2). Biologická paměť se realizuje tvorbou proteinů.

Celkově je známo přes 3100 druhů virů, z toho je známo asi 400 typů papilomavirů. Lidských HPV bylo zatím identifikováno asi 130. Jenom 40 typů jsou viry infikující genitální trakt. Podle onkogenního potenciálu rozlišujeme tyto viry na:

• nízkorizikové (LR = low risk): 6, 11, 40, 42, 43, 54;
• vysokorizikové (HR = high risk): 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58.

Během života se s infekcí HPV setká až 80 % lidských jedinců. Předpokládá se, že k nákaze dochází především v prvních dvou až třech letech po prvním pohlavním styku. Dvě třetiny lidí, kteří mají kontakt s infikovaným partnerem, se HPV virem nakazí již během prvních 3 měsíců. Nejčastěji se nakazí lidé ve věku 18–25 let, ale riziko přenosu je celoživotní. U většiny infikovaných nedochází ke zdravotním problémům, ale přibližně ve 20 % dochází k projevům HPV infekce. Ty se vyvíjejí plíživě bez zvláštních příznaků, ale po několika měsících či letech mohou vyústit ve zdraví ohrožující, či dokonce smrtelnou nemoc. Vývoj od infekce k nádoru trvá průměrně 15 let, ale např. u genitálních bradavic může být tento interval 4 měsíce. Vzhledem k neustále narůstající frekvenci výskytu chorob způsobených HPV infekcí nabývá ochrana před lidskými papilomaviry na mnohem větším významu než dříve.

HPV infekce vyvolané LR HPV

Tyto typy HPV nevyvolávají nádorové bujení.

Způsobují:

• genitální bradavice,
• papilomatózu hrtanu,
• rekurentní respirační papilomatózu,
• některé mírně závažné přednádorové stavy děložního hrdla, pochvy a zevních rodidel (i tyto ale někdy vyžadují chirurgický zákrok).

HPV infekce vyvolané HR HPV

Tyto typy HPV vyvolávají nádorové bujení.

Způsobují:

• karcinom děložního hrdla,
• karcinom zevních rodidel,
• karcinom pochvy,
• karcinom penisu,
• karcinom anu,
• karcinom hlavy a krku.

Infekce vyvolané LR HPV

Genitální bradavice:

Genitální bradavice (condylomata accuminata, genitální kondylomata, genital warts, fíčky) jsou benigní epiteliální nádory způsobené nízkorizikovými (LR, low risk) lidskými papilomaviry (HPV), nejčastěji typu 6 nebo 11. Jsou poměrně vysoce infekční a napadají muže i ženy. Vznikají již několik měsíců po infekci, jejich léčba lokální destrukcí je sice relativně snadná, ale tendence k rekurenci je vysoká. Samotná kondylomata významně ovlivňují sexualitu a sebehodnocení postiženého jedince. Časté návraty onemocnění jsou pro pacienty frustrující.
Tyto viry také způsobují cervikální léze, které nemají potenciál maligního zvratu, ale vyžadují pravidelné kontroly.

Za posledních několik let pozorujeme téměř alarmující vzrůst výskytu tohoto virového onemocnění. Z monitoringu prevalence tohoto onemocnění, který je zaveden například ve Velké Británii, vyplývá, že počet případů výskytu genitálních bradavic se od roku 1972 do roku 2006 zvýšil více než pětkrát, a to s největší prevalencí u mladých žen a mužů ve věku mezi 16 a 24 lety. Nejrozsáhlejší studie z roku 2007 ukázala, že genitální bradavice se objeví u 1 z 10 žen do věku 45 let. Ze statistiky Dermatovenerologické kliniky Nemocnice Na Bulovce vyplývá, že pacientů za posledních deset let čtyřnásobně přibylo.

Jedinou spolehlivou ochranou před infekcí je sexuální abstinence, neboť ani kondom není zcela spolehlivým způsobem. Především proto, že vir genitálních bradavic se vyskytuje i v oblastech, které nejsou kondomem při sexuálním styku chráněny. Navíc vzhledem k dlouhé inkubační době nemoci není zaručeno, že partner, který nemá projevy infekce, není nositelem skryté infekce kondylomat a jejím šiřitelem.

Důležitými zásadami při prevenci je především vyvarovat se promiskuity a dodržovat hygienu. Pokud dojde k nákaze jednoho z partnerů, měl by se nechat vyšetřit i partner druhý. Jak již bylo řečeno, používání kondomu nezajistí dokonalou ochranu, přesto však do určité míry riziko snižuje, neboť při pohlavním styku dochází ke kontaktu sliznice zevních rodidel ženy s kořenem penisu a okolními tkáněmi, které kondom dostatečně pokryje.

Možnou prevencí proti genitálním bradavicím je očkování. Současný český trh nabízí kvadrivalentní vakcínu a nově vakcínu nonavalentní. Očkování touto látkou je úspěšně využíváno jak u žen, tak u mužů a jeho účinnost v případě kondylomat je až 90%.

Papilomatóza hrtanu

Papilomatóza hrtanu je recidivující infekční onemocnění způsobené lidským papilomavirem 6 a 11. Onemocnění je charakteristické prorůstáním bradavičnatých papilomových výrůstků v oblasti hrtanu a hlasivek. Způsobuje těžké poruchy hlasu, od chraptivosti až po úplné bezhlasí. Zároveň papilomové hmoty v hrtanu působí jako cizí těleso v krku. Mohou být příčinou poruchy dýchání a pocitu dušení. Přenos onemocnění je velmi pravděpodobně sexuální. Nemocní uvádějí ve své anamnéze nebo v anamnéze svých sexuálních partnerů infekci genitálními bradavicemi.

Přesná data o výskytu onemocnění v ČR nejsou známa, protože povinnému hlášení toto onemocnění nepodléhá. Zdroje z USA a Dánska uvádějí 4,5 případu na 100 000 obyvatel u dětí a 2 případy na 100 000 obyvatel u dospělých. Podle zkušeností v ČR však četnost onemocnění nápadně narůstá.

Léčba spočívá v chirurgickém odstraňování papilomových hmot z hlasivek. Pokusy o léčbu aplikací virostatik (léků proti virům) selhávají. Zkouší se i imunoterapie, ale bez výraznějšího efektu.

Jediným možným preventivním opatřením je včasné očkování kvadrivalentní a nyní nově i nonavalentní vakcínou.

Rekurentní respirační papilomatóza

U dětí se předpokládá přenos viru na dítě při porodu matkou s kondylomaty. Možný je i přenos transplacentární.
Infekce je dle našich zkušeností způsobena benigními (nezhoubnými) subtypy papilomaviru – HPV 6 a 11. Typickým příznakem jsou dýchací obtíže.

Cervikální intraepiteliální neoplazie

Tyto „vřídky“ na děložním hrdle vznikají během několika let po infekci HPV. Mohou se projevovat krvácením po styku nebo chronickým výtokem. Zvolna rostou a ty, které způsobují vysoce rizikové HPV typy, se mohou postupně změnit v nádor děložního hrdla. Na druhou stranu část z nich, zejména u mladých dívek, se může zhojit bez léčby. Ověření charakteru těchto změn je možné kombinací cytologického vyšetření a kolposkopie. Hraniční nálezy, které mohou být způsobeny i HPV LR, však často končí operačním zákrokem – konizací děložního čípku. To může mít za následek především problémy s hrozícím předčasným porodem mladých žen. Pojednání o CIN přesahuje rámec tohoto sdělení.

Infekce vyvolané HR HPV

Tato onemocnění jsou vyvolána HR HPV, nejčastěji typy 16 a 18.

Karcinom děložního hrdla

V současné době je rakovina děložního čípku druhou nejčastěji se vyskytující rakovinou u žen. Incidence karcinomu děložního hrdla v  Česé republice je 19 až 22 případů na sto tisíc žen, tedy ročně 1 050 až 1 100 nových onemocnění, 350–400 žen na toto onemocnění zemře. Incidence (počet nových onemocnění na 100 000 žen) za jeden rok se u nás dlouhodobě pohybuje okolo 20. Přes stále se zlepšující diagnostické možnosti tento stav přetrvává 40 let, pouze v posledních letech zaznamenáváme mírný pokles nových případů.

Samotnému nádoru předcházejí přednádorové změny buněk – prekancerózy, se kterými se organismus může sám vypořádat. Prekancerózy se neprojevují žádnými zdravotními obtížemi. Hlavní úlohu pro odhalení těchto stavů hraje cervikální screening u ambulantních gynekologů včetně správně odebrané cytologie a provedení kolposkopického vyšetření. Včas objevené přednádorové stavy lze úspěšně léčit. Úspěch léčby záleží na včasnosti stanovení diagnózy. Čím pozdější stadium je stanoveno, tím je léčba obtížnější a méně úspěšná.

Za hlavní rizikový faktor se dnes považuje infekce HPV HR, ve více než 70 % jsou to typy HPV 16 a 18. Jako další jsou to typy HPV 31, 33, 45, 52 a 58. Přenos infekce na děložní čípek je v 99,9 % pohlavním stykem. Nejnáchylnější k infekci jsou mladé dívky, je prokázána souvislost mezi časnou koitarché a frekvencí onemocnění. Dalším rizikovým faktorem je sexuální promiskuita a kouření.

Karcinom zevních rodidel

Jedná se o choroby s nižším výskytem než karcinom děložního hrdla, ale na rozdíl od něj nemají žádný existující screeningový systém. Diagnostika těchto relativně vzácných karcinomů je poměrně obtížná, a tak bývá záchyt pozdní. Nejčastějším vyvolavatelem je HPV 16. U obou těchto nádorů je narušení dalšího sexuálního života velmi významné.
Výskyt karcinomu zevních rodidel je 3,6 na sto tisíc žen.
Výskyt karcinomu pochvy je 0,7 na sto tisíc žen za rok.

Karcinom pochvy

Přednádorové změny se klasifikují pomocí VIN klasifikace – VIN 1–3. Pro přednádorové změny existují dva typy. První je klasický typ. Představuje 90 % případů a je způsoben vysoce rizikovým typem HPV 16. Nejčastěji postihuje ženy ve věku 30–40 let. Mezi rizikové faktory patří kouření a ženy trpící na herpes genitalis. Druhý typ je tzv. simplexní. U tohoto typu je průkaz přítomnosti HPV v malém množství případů. Riziko změn pokračujících až do karcinomu je u přednádorových změn zevních rodidel (VIN) malé.

V České republice je ročně přibližně 30–40 nových případů zhoubných nádorů pochvy. Úmrtnost v ČR činí 28 pacientek. Nejvyšší frekvence se týká žen v šestém deceniu. Bohužel většina žen přichází k lékaři pozdě. Hlavním důvodem bývá skutečnost, že ženy v tomto věku již nepovažují pravidelnou preventivní prohlídku u gynekologa za nutnou. K lékaři je proto přivede až pocit nepohody či bolesti v podbřišku, někdy přichází pro problémy s močením nebo zácpou. Skoro vždy je průvodním jevem krvácení či výtok.

Historie frekvence karcinomu pochvy a vulvy je obdobná.

Karcinom penisu

Karcinom penisu je v ČR relativně vzácný zhoubný nádor ve frekvenci 0,1–2 %. Nicméně v některých částech světa, především v Asii, Africe a Jižní Americe, jde o relativně četnou formu nádorového onemocnění a dosahuje frekvence 10–20 %. V posledních letech ale frekvence tohoto onemocnění i v ČR stoupá. Ve většině případů se jedná o spinocelulární karcinom vyrůstající z kůže penisu. Nejčastějším vyvolavatelem je HPV 16. Nádor diagnostikuje urolog nebo kožní lékař.

Karcinom anu

Vzácnější karcinomy postihují i muže. U karcinomu řiti jsou často postiženi homosexuálové přijímající anální sex. Nejčastěji se vyskytuje ve formě spinocelulárního karcinomu, méně často jako adenokarcinom. Kolem 60 procent nádorů řiti je způsobeno infekcí HPV 16.

Karcinom hlavy a krku

Pojem karcinomy hlavy a krku zahrnuje především zhoubné (maligní) nádory vycházející ze sliznice horních dýchacích a polykacích cest. Nejčastěji se vyskytují HPV 16 a 18. V celosvětovém měřítku se jedná o 5. nejčastější zhoubné nádory. Karcinomy této oblasti vznikají v typickém případě následkem poškození sliznice kouřením cigaret, dýmek anebo žvýkáním tabáku, ale některé případy souvisí právě s infekcí HPV (zdroj: rakovinahlavyakrku.cz).

Podezření na vztah mezi orofaryngeálním karcinomem a HPV existovalo již několik let. Nové poznatky o HPV, které byly prezentovány v roce 2009, vzbudily velkou pozornost. Začala se psát nová kapitola nádorů hlavy a krku.

K souvislosti mezi orálními sexuálními praktikami a vznikem onkologického onemocnění v této lokalitě se v médiích přiznaly i hudební a herecké celebrity.

Léčba HPV infekcí

Na léčbě onemocnění vyvolaných HPV viry se podílejí gynekologové, lékaři ORL, urologové a chirurgové. Vyrovnat se s následky někdy i rozsáhlých operačních zákroků pomáhají pacientům i psychoterapeuti a psychiatři.

Prevence

Rozlišuje se prevence primární a sekundární.

Sekundární prevence

Základem sekundární prevence je lékařská preventivní kontrola. Přestože je prevence plně hrazena zdravotními pojišťovnami, mnohé ženy této možnosti nevyužívají. Svého gynekologa řádně navštěvuje jen něco málo přes 50 procent žen v reprodukčním věku. Většina nádorů hrdla děložního se proto diagnostikuje u žen, které prevenci opomenuly.

Sekundární prevencí je i včasné řešení patologických lézí.

Primární prevence

Od roku 2006 je v České republice jedinečná možnost primární prevence – očkování. Principem je vytvoření imunitní paměti, která chrání před HPV infekcí a následným rozvojem onemocnění. Lidský organismus totiž není schopen se infekci HPV ubránit. Přenosu a infikování HPV šlo donedávna zabránit pouze sexuální abstinencí a bariérovými kontracepčními pomůckami s vědomím toho, že přenos je možný i při nekoitálních aktivitách. Očkování je tak jedinou racionální a účinnou primární prevencí infekce HPV.

Očkování proti HPV není dnes záležitostí jenom žen. Je doporučeno očkovat i mužskou populaci. Důvodem je jednak skutečnost, že muži jsou přenašeči, ale i u mužů přibývá onemocnění vyvolaných HPV viry. Některé země již zahrnuly očkování chlapců proti HPV do svých hrazených preventivních programů.

Novinkou je očkování u žen po konizaci děložního čípku. Je ale potřeba změnit nejen postoje žen po konizaci, ale i postoje ambulantních gynekologů, kteří buď spoléhají na trvalý výsledek excize, nebo jsou skeptičtí k možnosti vakcinace žen již dříve infikovaných.

Vhodnost očkování konizovaných žen prokázal Joura et al., BM, v březnu 2014 ve studii s retrospektivními daty ze dvou mezinárodních double blind randomizovaných placebem kontrolovaných studií s kvadrivalentní HPV vakcínou (studie FUTURE I a FUTURE II) ve 24 zemích. V souboru 17 622 žen ve věku 15–26 let podstoupilo 2054 konizací nebo bylo diagnostikováno s GW, VIN nebo VaIN.

Výsledky:

• Snížení výskytu následných jakýchkoliv HPV asociovaných lézí o 46,2 %.
• Snížení výskytu následných high grade lézí cervixu o 64,9 %.
• Snížení výskytu následných VIN, VaIN a GW o 35,2 %.

Studie prokázala, že předchozí vakcinací kvadrivalentní vakcínou u žen, které podstoupily konizaci z důvodu HPV asociovaných lézí, byl signifikantně snížen výskyt následných HPV asociovaných lézí, včetně high grade lézí.

Jakou vakcínou očkovat?

Bivalentní vakcína – proti HPV 16, 18

×

Kvadrivalentní vakcína – proti HPV 6, 11, 16, 18:

• Dosud nebyl v ochraně vůči vakcinačním (HPV 16 a HPV 18) ani jim příbuzným nevakcinačním genotypům – vyvolaným jednou či druhou vakcínou – prokázán žádný statisticky významný rozdíl. (Zdroj: Vakcinace proti lidskému papillomaviru v ČR, Mouková L., Feranec R., Chovanec J., Oddělní gynekologické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno, Klin Onkol 2010; 23 [2]: 125–126.)
• Protektivní účinnost: přesnost studijního stanovení není ovšem vysoká, neboť incidence CIN způsobené HPV 45, 32 a 33 byly nízké nejen ve skupině očkovaných, ale také neočkovaných (tj. nižší než 0,1 na 100 osob za jeden rok), jak vystihuje nízká statistická síla nebo významnost výsledku. Mnohem přesnější tak zůstává skupinové hodnocení zkřížené postvakcinační ochrany. (Zdroj: Petráš M., Lesná I. K., Manuál očkování 2010.)
• Protektivní účinnost vztažená k incidenci CIN 2+ vyvolané jakýmkoliv vysoce rizikovým HPV v populaci vnímavých dívek ve věku 15–26 let je u obou vakcín srovnatelná:

• Bivalentní vakcína neúčinkuje na HPV 6 a 11.

Nejvhodnějším řešením je aplikace nové, nonvalentní vakcíny proti HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58.

Tato je registrována pro očkování chlapců a dívek od věku devíti let proti prekancerózním lézím a rakovinám děložního čípku, vulvy, vaginy a anu a proti genitálním bradavicím způsobeným HPV typy obsaženými ve vakcíně (HPV typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58).
Typy HPV obsažené v nonvalentní vakcíně jsou nejběžnějšími typy HPV způsobujícími rakovinu děložního čípku. Celosvětově odpovídají za přibližně 90 % případů rakoviny děložního čípku a zhruba 80 % cervikálních lézí vysokého stadia způsobených HPV. Tyto HPV typy jsou příčinou rovněž 85–90 % rakovin vulvy, 80–85 % rakovin vaginy, 90–95 % rakovin anu, nádorů způsobených HPV infekcí. HPV typu 6 a 11 způsobují přibližně 90 % případů genitálních bradavic. Nonvalentní vakcína tak poskytuje širší ochranu proti s HPV asociovaným onemocněním než obě předchozí.

Doporučení ČGPS ČLS JEP k očkování proti HPV u žen s ošetřenou prekancerózou děložního hrdla

• Vakcinace byla v naší zemi uvedena do praxe r. 2007. Zákonným ustanovením je tato aplikace hrazena ze zdravotního pojištění třináctiletým dívkám. Vakcinace je doporučována i dospělým ženám a chlapcům a mladistvým mužům.
• Vakcíny působí jako silné imunogeny oproti přirozeným infekcím, které imunitnímu dozoru unikají.
• Efektivita vakcinace je neustále ověřována. Vakcíny nejsou terapeutické.
  Ošetření lézí děložního cervixu s onkogenním potenciálem zjištěných screeningem se obvykle provádí excizní metodou. Až u 30 % však jde o vícenásobné infekce různými typy virů HPV (prokázáno na základě laserových mikrodisekcí a genotypizacemi, přehledy např. Bergeron C.: Pokroky technologií screeningu, HPV Today, 2010, Stoler M. H.: Individuální lokality v TZ a různé stupně CIN, HPV Today, 2010).
• Excizní ošetření nemusí tedy být úplnou eradikací infekce, jež byla v době excize ještě latentní, a nezabrání reinfekci virem téhož nebo jiného typu.
• Navíc byla prokázána účinnost vakcíny proti některým s HPV asociovaným lézím celého anogenitálního traktu a také v lokalitách extragenitálních.
• Vedlejší účinky vakcinace, neustále sledované přísnými kontrolními klinickými studiemi i metaanalýzami, jsou statisticky i biologicky zanedbatelné. Námitky z posledních 15 let týkající se toxicity hliníku obsaženého v adjuvantech vakcín náleží do říše mýtů.
• Je žádoucí změnit postoje žen po excizních ošetřeních (konizacích) i postoje ambulantních specialistů, kteří buď spoléhají na trvalý výsledek excize, nebo jsou skeptičtí k možnosti vakcinace žen dříve infikovaných.
• Česká gynekologická a porodnická společnost ČLS JEP proto doporučuje vakcinaci proti HPV i ženám s diagnostikovanou prekancerózou děložního hrdla. Vakcínu lze aplikovat před ošetřením i po něm.

Součástí prevence infekce HPV je ale i správný životní styl a méně rizikové sexuální chování. S vyšším množstvím sexuálních partnerů stoupá riziko nákazy.

---