Familární hypercholesterolemie

Datum publikace: 8. 3. 2018

Úvod

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastějším metabolickým dědičným monogenním onemocněním člověka. Vyznačuje se sníženým katabolismem částic LDL cholesterolu, které tak ve zvýšené míře zůstávají v cirkulaci. Příčinou tohoto dědičného autozomálně dominantního (vzácně i recesivního) onemocnění je mutace v jednom ze 3 genů účastnících se vazby LDL částice na LDL receptor na povrchu jaterní buňky. Vysoká hladina LDL cholesterolu přispívá k akceleraci aterosklerotického postižení tepen. Familiární hypercholesterolemie ve většině případů probíhá bez tzv. klinických známek (arcus lipoides cornae, šlachové xantomy a xantelasmata), jejichž výskyt je vzácný. Často bývá prvním klinickým projevem onemocnění až manifestace aterosklerózy, u heterozygotů se tak obvykle stává mezi 30. a 50. rokem věku, u homozygotů však může kardiovaskulární (KV) onemocnění nastat i do 20 let věku. Familiární hypercholesterolemie je dědičné onemocnění s velmi závažnými dopady na život a zdraví svého nositele, avšak je to onemocnění v současnosti dobře léčitelné. K dispozici máme již poměrně pestrou paletu léků s vysokou účinností a velmi dobrou bezpečností. Důležité je tedy především na diagnózu FH pomyslet a prokázat ji.

Definice

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastějším metabolickým dědičným monogenním onemocněním člověka. Příčinou tohoto dědičného autozomálně dominantního (vzácně i recesivního) onemocnění je mutace v jednom ze 3 genů účastnících se vazby LDL částice na LDL receptor na povrchu jaterní buňky. Genem způsobujícím FH bývá nejčastěji gen pro LDL receptor (přibližně u 90 %), méně často gen pro apolipoprotein B100 (přibližně u 5 %) nebo vzácně gen pro PCSK-9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typ 9; pod 1 %). (1) Nutno dodat, že i přes jasný klinický obraz FH se v mnoha případech konkrétní genetická příčinu nedaří nalézt. Na léčbu pacienta však tato skutečnost nemá dopad, jelikož léčíme vždy dle celkového KV rizika a hladiny LDL cholesterolu, nikoli dle výsledku genetického vyšetření.

Zvýšení hladin LDL cholesterolu při FH je celoživotní. To umožňuje hromadění LDL cholesterolu ve stěnách cév, a tedy akceleraci aterosklerotického procesu po řadu let, než je toto onemocnění diagnostikováno.

Epidemiologie

Ve světle studií z posledních let byly upraveny frekvence výskytu mutací způsobujících FH v populaci. Nyní se považuje za prokázanou frekvence heterozygotů 1 : 250 a frekvence homozygotů 1 : 160–300 tisícům. (2) To znamená, že v České republice se může vyskytovat přibližně 40 tisíc jedinců s heterozygotní FH. Přestože homozygotní forma FH je velmi vzácná, může se v České republice vyskytovat přibližně 10–40 pacientů s tímto onemocněním.

Na vyhledávání, diagnostiku a léčbu pacientů s FH se zaměřuje projekt Med-Ped (Make early diagnoses to Prevent early deaths in Medical Pedigrees), který je zaštítěn Českou společností pro aterosklerózu. (3) Dále se odborníci spolupracující na projektu Med-Ped zaměřují na vyhledávání a diagnostiku dosud nediagnostikovaných příbuzných. Tato aktivita se nazývá kaskádový screening a umožňuje nám při provedení diagnózy u jednoho jedince oslovit a pozvat na vyšetření všechny jeho pokrevní příbuzné (především děti a sourozence), z nichž každý má riziko přítomnosti FH 50 %. V typickém rodokmenu pak vidíme vertikální typ dědičnosti, viz obr. č. 1. Z dědičnosti také vyplývá, že jeden z rodičů je nositelem tohoto onemocnění. V rámci projektu funguje celonárodní databáze pacientů s FH a jejich rodinných příslušníků. To umožňuje ošetřujícímu lékaři konkrétního pacienta nahlížet do dokumentace celé rodiny včetně genetických výsledků, i pokud jsou léčeni v jiném centru. Na práci pro projekt Med-Ped se aktivně podílí koordinátorka a celá síť spolupracujících center a lékařů. Síť center je proměnlivá a zahrnuje jak centra pro dospělé pacienty, tak i centra pro děti.  

Obr. č. 1: Ukázka sestavení rodokmenu v rámci kaskádového screeningu (z pracoviště autora).

Diagnostika

Pacienti, kteří mají ve dvou odběrech s odstupem alespoň 6 týdnů bez léčby těžkou izolovanou hypercholesterolemii, by měli být doporučeni do specializovaného centra projektu Med-Ped. Podmínkou je vyloučení sekundární etiologie (anorexie, hypotyreóza, nefrotický syndrom atd.). Pro běžnou rychlou orientaci v terénu si stačí pamatovat dvě laboratorní hodnoty. U dospělých pacientů bychom měli pojmout podezření na FH při hodnotách celkového cholesterolu nad 8 mmol/l a LDL cholesterolu nad 5 mmol/l nebo pouze LDL cholesterolu nad 6 mmol/l při normální hladině triglyceridů. U dětských a adolescentních pacientů jsou kritéria nižší. U rodinných příslušníků pacienta s již prokázanou FH jsou kritéria také nižší, a to dle stupně příbuznosti k probandovi. Pro přesnou diagnostiku se využívají různé skórovací systémy, z nichž nejběžněji používaný je nizozemský systém Dutch Lipid Clinic Network Criteria – DLCN kritéria, viz tab. č. 1. (4) Tento systém se v praxi zdá být nejkomplexnější, zahrnuje údaje z rodinné i osobní anamnézy jedince, jeho fyzikální i laboratorní vyšetření a případný výsledek analýzy DNA.

Tabulka č. 1: Dutch Lipid Clinic Network Criteria pro diagnózu familiární hypercholesterolemie. (4)

Klinické známky

Mezi klinické známky FH patří šlachové xantomy, patognomické jsou na Achillových šlachách nebo na extenzorech rukou, viz obr. č. 2, ale mohou být přítomny i jinde. Při účinné léčbě po čase mizí, proto se v dnešní době vyskytují vzácněji než dříve. Dále se mohou vyskytovat xanthelasma palpebrarum, viz obr. č. 3. Problém v diagnostice činí jejich časté odstraňování plastickou operací víček, je proto nutné se na jejich výskyt dotazovat při anamnestickém rozhovoru. Bez dostatečné léčby hypercholesterolemie však xantelasmata běžně i opakovaně recidivují. Xantelasmata jsou poměrně nápadná, proto mohou být úspěšně zaznamenána i v rodinné anamnéze. Vzácně se xantelasmata mohou vyskytnout i bez laboratorní hypercholesterolemie. Přesto je výskyt xantelasmat z FH, obzvláště ve věku do 50 let, velmi suspektní. Arcus lipoides corneae, který nacházíme před 50. rokem věku, také zakládá na podezření z FH, viz obr. č. 3. Arcus lipoides se může vyskytovat i u pacientů s jiným typem hypercholesterolemie nebo ve vysokém věku. (1)

Obr. č. 2: Xantomy šlach extenzorů ruky (obrázek z pracoviště autora).

Obr. č. 3: Xanthelasma palpebrarum levého oka na horním i dolním víčku a arcus lipoides corneae na horním i dolním pólu duhovky (obrázek z pracoviště autora).

Genetika

Jak již bylo řečeno, vyznačuje se onemocnění FH autozomálně dominantním typem dědičnosti (velmi vzácně i recesivním). Ze tří genů účastnících se clearence LDL částic z oběhu se nejčastěji prokáže mutace v genu pro LDL receptor (90 %). Mutací v tomto genu rozlišujeme více než 1800, jedná se o mutace různého druhu, které mají na výslednou aktivitu receptoru pro LDL cholesterol odlišný dopad. Méně často bývá prokázána mutace v genu pro apolipoprotein B100 (familiární defekt apo-B100 – FDB; 5 %). V tomto genu je jedinou vyskytující se mutací aminokyselinová záměna v pozici 3500 peptidové sekvence (p. Arg3500Gln). Velmi vzácně lze prokázat tzv. gain-of-function mutaci genu pro PCSK-9 (pod 1 %), důsledkem té je zvýšená transkripce genu. Těchto mutací již bylo prokázáno více než 20 druhů. (5)

Léčba

Nefarmakologická léčba je základem léčby všech poruch lipidového metabolismu, nejen léčby pacientů s FH. Jedná se o komplexní doporučení jak dietní, tak i změn v životním stylu. Pacientům s FH doporučujeme dietu s nízkým obsahem nasycených mastných kyselin, čehož je dosaženo snížením příjmu živočišných tuků ze všech zdrojů (vaječné žloutky, smetana, tuk na mase, event. mořské plody). Dále je nezbytné zanechání kouření, pokud pacient kouří, a snaha o eliminaci pasivního kouření. Pokud se zanechání kouření nedaří, je namístě konzultace centra pro léčbu závislosti na tabáku, doporučení nikotinových náhrad (nicotin replacement therapy – NRT) nebo preskripce vareniklinu. Dalším požadavkem na změnu životního stylu je dostatečná pravidelná pohybová aktivita složená jak z aerobní sportovní aktivity, tak z přiměřeného svalového tréninku. Vhodné je udržování optimální tělesné hmotnosti.

Farmakologická léčba je indikována hned po stanovení diagnózy u všech dospělých pacientů. Není doporučeno orientovat se dle rizika vypočítaného pomocí tabulek SCORE, jelikož pacienti s FH jsou vzhledem k celoživotnímu vystavení vysokým hladinám LDL cholesterolu vysoce rizikoví. Základem a zlatým standardem léčby jsou léky ze skupiny statinů: v první linii vysoce účinné statiny, v našich poměrech atorvastatin a rosuvastatin v dostatečné, velmi často maximální dávce. (6) Dávku s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků, především bolestí svalů a snížení svalové síly (vzácně se může objevit porucha v sexuální oblasti či padání vlasů), titrujeme postupně. Až v případě, že pacient netoleruje ani nízkou dávku vysoce účinných statinů, zkoušíme ostatní statiny. Platí, že i malá dávka statinu, dokonce i v nestandardním schématu užívání, je prospěšná. Dalším lékem, který máme k dispozici, je ezetimib, který přidáváme k již zavedené maximální (tolerované) dávce statinu, pokud jsme nedosáhli dostatečného efektu léčby (přídatný efekt na snížení LDL cholesterolu činí obvykle 20 % hodnot před přidáním ezetimibu). V případě, že pacient není schopen užívat žádný statin ani v minimální dávce, užíváme ezetimib v monoterapii. Tato léčebná možnost však není příliš účinná a obvykle dosahuje zhruba 10% snížení vstupních hladin LDL cholesterolu. Sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice) jsou v ČR omezeně dostupné a pro své nežádoucí účinky na gastrointestinální trakt prakticky nepoužívané. Svůj význam si drží pouze u dětských pacientů nebo u těhotných žen s FH. Fibráty nejsou u FH léky volby, výjimečně je lze použít u pacientů s elevací triglyceridů s již zavedenou terapií statiny a/nebo ezetimibem. Takovouto kombinační léčbu by měl řídit odborník z centra projektu Med-Ped. Další velmi účinnou možností jsou léky ze skupiny inhibitorů PCSK-9, z nichž některé jsou již schváleny pro klinické využití, ale jejich dostupnost v praxi zatím chybí. Jedná se o biologickou léčbu, tyto léky jsou podávané subkutánní injekcí. Dle našich zkušeností je tato léčba pacienty výborně tolerována pro svou jednoduchost. Proto má také velmi dobrou compliance. Tyto monoklonální protilátky proti enzymu PCSK-9 umožňují LDL receptoru se recyklovat a působit opakovaně na povrchu hepatocytu. Enzym PCSK-9 se totiž váže na LDL receptor hepatocytu a určuje tak jeho životnost, pokud je zablokován, receptor může recyklovat v mnoha dalších cyklech. Tak se dosáhne velmi významného snížení hladiny LDL cholesterolu. Inhibitory PCSK-9 pro svou činnost potřebují LDL receptor, nefungují tedy u pacientů s velmi těžkou formou FH, kteří mají nulové mutace v LDL receptorovém genu. Schváleny pro klinické použití jsou již alirocumab i evolocumab. Alirocumab se aplikuje 1× za 14 dní v dávce 75 nebo 150 mg subkutánně. Evolocumab se aplikuje buď 1× za 14 dní 140 mg (1 injekce), nebo v dávce 420 mg (3 injekce) 1× za měsíc. Oba tyto léky jsou k dispozici v předplněných perech, proto není pro pacienty po zacvičení problém si lék samostatně aplikovat doma. Oba preparáty snižují hladinu LDL cholesterolu o 50–60 % vstupní hodnoty, triglyceridy o 8–20 % a celkový cholesterol o 25–40 %. Dále zvyšují HDL cholesterol o 5–9 %. Alirocumab (Praluent®) i evolocumab (Repatha®) jsou již schváleny regulačními autoritami pro klinické použití. Tyto léky jsou určeny především do kombinace se statiny pro pacienty s těžkou poruchou lipidového metabolismu, výjimečně při intoleranci statinů také v monoterapii. Pacienti s FH by měli být mezi prvními indikacemi k použití inhibitorů PCSK-9. (7, 8)

Mezi extrakorporální eliminační metody patří LDL aferéza, což je přístrojové očištění plazmy od LDL cholesterolu. Je to procedura velmi účinná, její nevýhodou však je časová náročnost, potřeba pravidelného opakování (intervaly jsou individuální – obvykle 1–3 týdny) a také její invazivita. V tuto chvíli je dostupná pouze v Hradci Králové a v Praze. Je indikována jako přídatná metoda ke všem předchozím možnostem u pacientů s těžkou nebo homozygotní formou FH a/nebo u pacientů, kteří netolerují standardní farmakologickou léčbu v sekundární prevenci KV onemocnění. V případě potřeby ji lze úspěšně použít i v těhotenství. (9)

Cíle léčby

Pacienti s familiární hypercholesterolemií spadají do kategorie vysokého rizika, a proto je v jejich případě stanoven cíl LDL cholesterolu pod 2,5 mmol/l. Pokud jsou v sekundární prevenci, a tedy v riziku velmi vysokém, pak je cíl ještě nižší – pod 1,8 mmol/l. U pacientů s FH tedy není doporučeno užití výpočtu rizika dle tabulek SCORE. (6)

Závěr

Pacienti s FH představují často skrytou a velmi rizikovou část naší populace. Proto záleží jen na ošetřujících lékařích (především, ale nejen na lékařích prvního kontaktu), aby v rámci preventivních prohlídek, pracovních prohlídek či v rámci rodinné anamnézy udělali maximum pro to, aby tito pacienti byli včas diagnostikováni a dostalo se jim adekvátní léčby. V optimálním případě by měl být pacient s FH dispenzarizován a léčen v centru projektu Med-Ped, jehož síť je dostatečně hustá a nabízí péči jak o děti, tak i o dospělé pacienty. Zatím velmi vzdálenou hudbou budoucnosti je diagnostika a dispenzarizace většiny nositelů FH již v dětském věku. Centra projektu Med-Ped ráda nabídnou péči o pacienty jak formou ambulantní, tak i formou konzultace. Výhodou léčby v centru Med-Ped je možnost genetického vyšetření, což často mívá pozitivní vliv na compliance pacienta a především jeho rodiny k nabízené péči. Přestože péče o pacienty s FH a jejich rodiny je velmi časově i relativně finančně náročná, je vzhledem k záchraně zdraví a roků života pacientů neocenitelná.  

Citace:

1. Češka, R. Familiární hypercholesterolemie. Praha: Triton, 2015.
2. Sjouke B., Kusters D. M., Kindt I. et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolemia in the Netherlands: prevalence, genotype-fenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J 2015; 36: 560–565, doi: 10.1093/ eurheartj/ ehu058.
3. medped.cz
4. van Aalst-Cohen E. S., Jansen A. C., Tanck M. W. et al. Diagnosing familial hypercholesterolaemia: the relevance of genetic testing. Eur Heart J 2006; 27: 2240–2246, doi: 10.1093/ eurheartj/ ehl113.
5. Nordestgaard B. G., Chapman M. J., Humphries S. E. et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478– 3490a, doi: 10.1093/ eurheartj/ eht273.
6. Vrablík, M., Freiberger T., Bláha, V., Soška, V., Češka, R. Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému vedení nemocných s familiární hypercholesterolemií. Hypertenze a KV prevence, 2015, 4, s. 44–48.
7. Robinson, J. G., Farnier, M., Krempf, M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, s. 1489–1499.
8. Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Wiviott, S. D., et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, s. 1500–1509.

---