Crohnova choroba a psoriáza

Datum publikace: 11. 1. 2018

Crohnova choroba

   Crohnova choroba je chronické relabující a progresivní zánětlivé onemocnění postihující trávicí trubici od ústní dutiny po perianální oblast. Crohnova choroba patří mezi tzv. idiopatické střevní záněty (IBD, inflammatory bowel diseases) společně s ulcerózní kolitidou a nespecifikovanou (indeterminovanou) kolitidou. Typicky je diagnostikována u pacientů v produktivním věku (15–30 let), ale vyskytuje se i v dětství a je diagnostikována i u pacientů ve vyšším věku. Nejčastěji jsou postiženy ileocékální oblast, tlusté střevo a ileum. Méně často se setkáváme s postižením jejuna, duodena, žaludku a jícnu. Typické je segmentární postižení, kde se střídají postižené úseky střeva s nepostiženými segmenty. Při Crohnově chorobě dochází k transmurálnímu postižení stěny střeva, které vede k tvorbě hlubokých vředů a u některých pacientů k tvorbě píštělí. Nejčastěji se vyskytují perianální píštěle nebo abscesy, dále vnitřní píštěle (enteroenterální, enterokolické, enterovezikální, enterovaginální), mezikličkové abscesy a vzácněji zevní enterokutánní píštěle. Další častou komplikací transmurálního postižení jsou stenózy různých částí trávicí trubice. Velká část pacientů s Crohnovou chorobou v průběhu života podstoupí chirurgickou resekci některé části střeva (nejčastěji v oblasti ileocékálního přechodu).

   Etiopatogeneze IBD není v současné době zcela objasněna. Předpokládá se imunopatologická reakce na střevní mikrobiotu vlivem genetické predispozice a některých zevních faktorů. Je známá kumulace výskytu IBD v některých rodinách a zvýšené riziko pro příbuzné nemocných. V průběhu let byla identifikována řada IBD genů, které jsou asociovány s výskytem IBD. Aktivní zánět je spojen se zvýšením zánětlivých markerů v séru (CRP) a ve stolici (kalprotektin) a také je patrné jiné složení střevní mikrobioty u pacientů s IBD ve srovnání se zdravými jedinci. Není však jasné, zda jde o primární defekt podílející se na etiopatogenezi IBD, nebo spíše o následek střevního zánětu.

   Vzhledem k tomu, že kauzální léčba zatím není k dispozici, jsou u většiny pacientů podávána léčiva ovlivňující imunopatologickou reakci. Jedná se o topické kortikoidy (budesonid) a u Crohnovy choroby stále méně užívané aminosalicyláty, u pacientů s těžšími formami se používají systémové kortikoidy k rychlému navození remise a imunosupresiva (azathioprin, 6-merkaptopurin, methotrexát) v dlouhodobé udržovací léčbě. Na pomyslném vrcholu farmakologické léčby stojí biologická léčba spočívající v cíleném zásahu do imunopatologické reakce pomocí monoklonálních protilátek. Nejdéle používaná jsou tzv. anti-TNF-α biologika (infliximab, adalimumab, u ulcerózní kolitidy ještě golimumab) a nově zavedený vedolizumab, blokující migraci lymfocytů do střevní stěny (protilátka proti integrinu α4β7), a ustekinumab, blokující cytokin IL-12 a IL-23 (protilátka proti jejich společné podjednotce p40). V klinické praxi jsou obvykle v léčbě nejdříve používány léky méně účinné, ale s nižším rizikem nežádoucích účinků a nižší cenou a u nereagujících pacientů se přistupuje k intenzivnější, ale také rizikovější a nákladnější léčbě („step-up“ přístup). U rizikových pacientů (zejm. v dětském věku) ohrožených agresivním průběhem choroby lze rychleji nebo přímo přistoupit k imunosupresivní a biologické léčbě („accelerated step-up“ nebo „top-down“ přístup). [1]

   Crohnova choroba je spojena s výskytem celé řady extraintestinálních symptomů a onemocnění. Jedná se buď o specifické extraintestinální manifestace (kloubní, kožní, oční, hepatobiliární), systémové komplikace chronického zánětlivého onemocnění střeva (anémie, kostní nemoc, malnutrice, syndrom krátkého střeva, amyloidóza) a komplikace podávané (zejm. imunosupresivní) léčby. U pacientů s Crohnovou chorobou se také častěji než ve zdravé populaci vyskytují jiné autoimunitní choroby, jako celiakie, diabetes mellitus 1. typu, revmatoidní artritida, psoriáza, autoimunitní thyreoiditida, asthma bronchiale, roztroušená skleróza, vaskulitidy a další. [2]

Kožní projevy u pacientů s Crohnovou chorobou

   Až třetina pacientů s Crohnovou chorobou má v průběhu svého onemocnění nějaké kožní komorbidity [3]. Nejtypičtější jsou extraintestinální kožní projevy, jako erythema nodosum, pyoderma gangrenosum (a její slizniční varianta pyostomatitis vegetans) a tzv. Sweetův syndrom. Dále jde o asociovaná kožní onemocnění, která se u pacientů s Crohnovou chorobou vyskytují častěji (psoriáza, bulózní pemfigoid, epidermolysis bullosa, lineární IgA dermatóza, hidradenitis suppurativa, AA amyloidóza). Specifickými projevy jsou peristomické dermatózy u pacientů se stomií a kožní změny v rámci malnutrice a/nebo malabsorpce (pelagra, scorbut, acrodermatitis enteropathica).
   Poměrně častým problémem v klinické praxi jsou kožní komplikace imunosupresivní a/nebo biologické léčby. Infekční komplikace jsou dané jejich imunosupresivním účinkem, který zvyšuje výskyt a zhoršuje průběh virových (HSV, VZV, HPV, molluscum contagiosum), bakteriálních (erysipel, celulitida, furunkulóza, kožní abscesy, paronychia, kožní tbc) a mykotických infekcí (kandidóza, pityriasis versicolor, povrchové i hluboké kožní mykózy). [4] Nejvíce ohroženi jsou pacienti s kumulací rizikových faktorů (kombinovaná imunosuprese, vyšší věk, malnutrice a přídatná onemocnění, jako diabetes, plicní a neurologické choroby).

   Pacienti s IBD mají vyšší riziko nemelanomových kožních nádorů (spinocelulární a bazocelulární karcinom kůže) a zdá se, že imunosupresivní léčba azathioprinem toto riziko dále zvyšuje. Léčba anti-TNF-α preparáty je zřejmě spojena s vyšším rizikem kožního melanomu. [5] Stejně jako u infekčních komplikací je riziko dále zvýšeno při kumulaci rizikových faktorů vzniku kožních nádorů (rodinná a osobní anamnéza kožního nádoru, kombinovaná imunosuprese, expozice UV záření, fotochemoterapie v minulosti, přítomnost prekurzorů kožních nádorů). [4]

   Kožními lézemi se obvykle projevují i alergické reakce po podání biologické léčby, a to jak časné (většinou prchavým toxoalergickým exantémem), tak pozdní (makulopapulózní, lichenoidní, urtikariální exantémy), a lokální reakce po subkutánním vpichu některých preparátů.

   Specifickou komplikací biologické terapie založené na blokádě TNF-α jsou tzv. paradoxní autoimunitní reakce. Mezi nejčastější z nich patří právě indukovaná psoriáza a psoriaziformní léze, o kterých bude řeč v další části textu. Další svébytnou jednotkou je tzv. léky indukovaný lupus (DILE, drug-induced lupus erythematodes, TAILS, TNF antagonist lupus-like syndrome nebo jen „lupus-like“ syndrom). Léčba anti-TNF-α biologiky je často provázena výskytem širokého spektra orgánově nespecifických protilátek (ANA, a-dsDNA), který je většinou pouze laboratorním fenoménem a není provázen klinickými příznaky. Vzácně (u < 1 % léčených nemocných) však dojde ke vzniku klinického syndromu imitujícího systémový lupus erythematodes (SLE). Tito pacienti mají obvykle kožní a kloubní symptomy (někdy jde pouze o tzv. limitovaný kožní lupus), méně časté jsou kompletní syndromy s viscerálním postižením. [4, 6] Většina případů je reverzibilní po vysazení anti-TNF-α biologika, ale je spojena s rizikem relapsu po jeho znovunasazení. Přes předpokládaný „class effect“ existují zprávy o toleranci a regresi syndromu při použití jiného anti-TNF-α biologika. [7] Do skupiny imunopatologických reakcí asociovaných s léčbou anti-TNF-α můžeme zařadit i ekzematoidní a akneiformí projevy, kožní vaskulitidy, alopecii, erythema multiforme, Stevensův–Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN).

Crohnova choroba a psoriáza

   Psoriáza (lupénka) je chronické kožní onemocnění probíhající s různě závažným průběhem a postihující různě velké plochy kůže. Stejně jako u Crohnovy choroby není etiopatogeneze psoriázy zcela objasněna, předpokládá se kombinace imupatologických a genetických faktorů a vlivů zevního prostředí. Nejčastější je tzv. plaková forma psoriázy, typicky postihující kštici, lokty, kolena a oblast zad. Dále se může vyskytnout tzv. gutátní, pustulární a inverzní psoriáza. Změny mohou být lokalizované palmoplantárně nebo omezeny na nehty. Až třetina pacientů s psoriázou trpí tzv. psoriatickou artritidou. Léčba lehčích forem spočívá v lokální aplikaci emoliencií, topických kortikosteroidů, derivátů vitaminu D (kalcipotriol, kalcitriol) a A (tazaroten) nebo kalcineurinových inhibitorů (takrolimus). Další možností je fototerapie s aplikací UV světla. U těžších forem psoriázy je nutno použít systémové léčby, jako jsou methotrexát, retinoidy, apremilast a biologická léčba. Z biologik jsou stejně jako u Crohnovy choroby používány blokátory TNF-α (infliximab, adalimumab, etanercept), dále blokátor IL-12 a IL-23 (ustekinumab) a blokátory IL-17 (secukinumab, ixekizumab). [8]

   Je známým faktem, že CD a psoriáza se mohou vyskytovat společně. Pacienti s Crohnovou chorobou mají vyšší riziko vzniku psoriázy a psoriaziformních kožních lézí a naopak pacienti s psoriázou jsou ohroženi vyšším rizikem výskytu Crohnovy choroby. Současný výskyt Crohnovy choroby a psoriázy lze prakticky rozdělit do tří klinických situací, které budou rozebrány v dalším textu a každá z nich bude uvozena krátkou kazuistikou z reálné praxe. První situací je současný výskyt Crohnovy choroby a psoriázy u jednoho pacienta, tedy koincidence obou chorob. Druhou situací je psoriáza nebo psoriaziformní projevy jako komplikace anti-TNF-α léčby u pacienta s těžkou formou Crohnovy choroby. Třetí situací je nově vzniklý idiopatický střevní zánět nebo jeho relaps u pacienta s psoriázou léčenou anti-IL-17 biologikem.

Koincidence Crohnovy choroby a psoriázy

   Kazuistika 1. 63letá žena s Crohnovou chorobou tlustého střeva diagnostikovanou v roce 2012 a plakovou formou psoriázy diagnostikovanou v roce 2013. Přes plnou imunosupresivní léčbu azathioprinem došlo k projevům kortikodependence s opakovanými relapsy Crohnovy choroby při pokusu o snížení dávky kortikoidů. Lokální léčba psoriázy také nevedla k potlačení jejích projevů. Proto byla u nemocné v lednu 2014 zahájena biologická léčba infliximabem (blokátor TNF-α) s dosažením klinické a laboratorní remise, kompletním slizničním zhojením a vymizením projevů psoriázy. Na udržovací léčbě infliximabem přetrvává remise obou onemocnění dodnes.

   Výskyt IBD je u pacientů s psoriázou asi čtyřikrát vyšší než v kontrolní populaci, nejvyšší riziko mají pacienti se současnou psoriatickou artritidou. Podobně je pozorováno vyšší riziko vzniku psoriázy u pacientů s IBD. Asociace se zdá být silnější s Crohnovou chorobou, kde je výskyt psoriázy udáván až osmkrát častěji než v ostatní populaci, podle některých studií není psoriáza spojena s vyšším rizikem vzniku ulcerózní kolitidy. Pacienti s psoriázou a současnou Crohnovou chorobou mají obvykle mírnější formy psoriázy, ale těžší a časněji nastupující formy Crohnovy choroby. Některé studie ukazují odlišný fenotyp psoriázy u pacientů s IBD, jako menší výskyt plakové formy, postižení nehtů a psoriatické artritidy, než u pacientů s izolovanou psoriázou. [9– 13]

   Etiopatogeneze obou chorob sdílí některé společné rysy, které zatím nejsou zcela objasněny, ale pravděpodobně souvisí s genetickým pozadím, účastí obdobných cytokinů a faktory zevního prostředí. Kumulace obou chorob v postižených rodinách naznačuje roli genetických faktorů. Nejdůležitější gen asociovaný s psoriázou je lokalizován na chromozomu 6 v těsné blízkosti s lokusem IBD-3, který hraje roli v patogenezi Crohnovy choroby, a také s genem pro TNF-α. U obou chorob se zdá být společná imunopatologická cesta s účastí Th1/Th17 lymfocytů a následnou produkcí obdobných cytokinů (TNF-, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23). To potvrzuje i efektivita některých biologik v léčbě psoriázy i Crohnovy choroby, jedná se zejména o blokátory TNF-α (infliximab, adalimumab) a blokátor IL-12 a IL-23 (ustekinumab). Dalším diskutovaným faktorem je ztráta imunotolerance ke střevní a kožní mikroflóře a možný podíl zvýšené střevní permeability u obou chorob. Zdá se také, že pacienti s IBD a psoriázou mohou mít podobné změny ve střevní mikrobiotě. Dle studie Eppinga et al. bylo ve srovnání s pacienty s hidradenitis suppurativa a zdravými kontrolami prokázáno zvýšené zastoupení Escherichia coli a naopak snížené množství Faecalibacterium prausnitzii, a to jak u pacientů s IBD, tak u pacientů s psoriázou. [13, 14]

Psoriáza a psoriaziformní projevy jako komplikace anti-TNF-α léčby Crohnovy choroby

   Kazuistika 2. 27letá žena s komplikovanou Crohnovou chorobou s postižením tlustého střeva a distálního ilea diagnostikovanou v roce 2000. V roce 2011 byla nasazena biologická léčba adalimumabem (blokátor TNF-α) s dosažením setrvalé remise. Bohužel v lednu 2015 došlo ke vzniku těžké až mutilující palmoplantární psoriázy s kompletní alopecií. Po vysazení adalimumabu kožní změny pomalu regredovaly (během asi 6 měsíců), zároveň však došlo k relapsu Crohnovy choroby. Nasazení methotrexátu v dubnu 2015 u pacientky opět navodilo remisi Crohnovy choroby, ten ale musel být v dubnu 2017 vysazen pro indukci hepatopatie. Vzhledem k opětovnému relapsu Crohnovy choroby po jeho vysazení byla u pacientky zahájena léčba ustekinumabem (blokátor IL-12 a IL-23). 

   Léčba všemi blokátory TNF-α může být spojena se vznikem zánětlivých kožních afekcí. Nejtypičtější je tzv. paradoxní psoriáza nebo psoriaziformní projevy. Paradoxní indukce psoriaziformních lézí léky, které jsou primárně určeny i k terapii psoriázy, zatím nebyla uspokojivě objasněna. Vysvětlením může být zčásti genetická predispozice, stimulace autoimunitních procesů nebo vliv blokátorů TNF-α na tvorbu IFN-α. Za fyziologických okolností TNF-α tlumí produkci IFN-α a maturaci dermálních plazmocytoidních dendritických buněk. Nadprodukce IFN-α a aktivace dendritických buněk vlivem blokády TNF-α můžou vést k indukci psoriatických lézí. Pro léze je typická infiltrace kožních lézí Th17 lymfocyty exprimujícími IL-17 a IL-22 a Th1 lymfocyty exprimujícími IFN-α. Vzhledem k postižení jen některých jedinců je pravděpodobné specifické genetické pozadí. Výskyt kožních projevů zřejmě závisí i na základním onemocnění, pro které byla anti-TNF léčba indikována, pohlaví a zřejmě i na konkrétním biologiku. [4, 15]

   Výskyt indukované psoriázy je udáván až u 15 % pacientů léčených TNF-α blokátory a zdá se být častější u pacientů léčených pro revmatoidní artritidu a Crohnovu chorobou než pro ulcerózní kolitidu. Také se jeví častější u pacientů léčených infliximabem než adalimumabem a dle některých dat u pacientů s revmatoidní artritidou se zdá být častější naopak po adalimumabu. Její výskyt je také zřejmě častější u žen (70 %). Zajímavé je, že přes obecně vyšší výskyt psoriázy u pacientů s Crohnovou chorobou jsou pacienti s její indukovanou formou bez psoriázy v osobní anamnéze. Psoriatické léze se mohou vyskytnout kdykoliv v průběhu léčby, nejčastěji se objevují mezi 3. a 4. infuzí infliximabu.

   Psoriaziformní projevy u pacientů na anti-TNF-α léčbě jsou velmi různorodé, od těžkých mutilujících afekcí s nutností okamžitého vysazení léčby přes psoriázu s typickými projevy až po diskrétní kožní projevy nevyžadující žádná opatření. Nejčastějším typem indukované psoriázy je palmoplantární postižení, zatímco u klasické psoriázy je nejčastější forma plaková (80 %).

   Řešení paradoxní psoriázy je velmi individuální. Mírné projevy nevyžadují vysazení anti-TNF-α léčby (samozřejmě za předpokladu, že je účinná v léčbě základního onemocnění) a jsou léčeny ve spolupráci s dermatologem topickou léčbou (kortikoidy, keratolytika, analoga vitaminu D) nebo fototerapií. U části pacientů dojde k vymizení kožních projevů i přes pokračující biologickou léčbu. Těžší formy mohou vyžadovat vysazení anti-TNF-α léčby a někdy i systémovou léčbu psoriázy. Dle dostupných studií bylo vysazení léčby nutné u pětiny až třetiny pacientů s psoriaziformními lézemi. U většiny pacientů léze po vysazení léčby ustupují, obvykle během několika měsíců. Relaps Crohnovy choroby po vysazení léku si ale může vyžádat znovuzavedení biologické léčby. Použití stejného biologika je provázáno s vysokým rizikem relapsu kožních změn, k tomu ale může dojít i při změně na jiné anti-TNF-α biologikum („class-effect“). Jsou však případy, kdy změna anti-TNF-α biologika již ke kožním projevům onemocnění nevedla. V současné době se zdá být výhodnější změna na jiné, nově dostupné třídy biologik. U Crohnovy choroby lze použít ustekinumab, blokující cytokiny IL-12 a IL-23, s prokazatelnou účinností jak v léčbě psoriázy a psoriaziformních lézí, tak Crohnovy choroby. Další možností je selektivní vedolizumab, blokující integrin α4β7, který není účinný v léčbě psoriázy, ale umožňuje udržet remisi základního onemocnění po vysazení anti-TNF-α léčby u některých pacientů a je použitelný jak u Crohnovy choroby, tak ulcerózní kolitidy. [4, 16–21]

Idiopatický střevní zánět jako komplikace anti-IL-17 léčby

   Kazuistika 3. 26letý muž s Bechtěrevovou chorobou diagnostikovanou v roce 2014 byl v roce 2015 zařazen do klinické studie se secukinumabem (blokátor IL-17). V roce 2016 došlo ke vzniku levostranné ulcerózní kolitidy. V březnu 2017 došlo k jejímu těžkému relapsu s nutností hospitalizace se zahájením léčby intravenózními kortikoidy a vysazením studijní medikace Bechtěrevovy choroby. Vzhledem k pouze částečné odpovědi kortikoterapie byla zahájena biologická léčba infliximabem (blokátor TNF-α) s dosažením klinické a laboratorní remise a kompletního slizničního zhojení. Současně prakticky došlo k vymizení klinických projevů Bechtěrevovy choroby. Remise obou onemocnění zatím trvá.

   Monoklonální protilátky secukinumab a ixekizumab jsou blokátory IL-17 schválené pro léčbu středně těžké a těžké psoriázy a secukinumab i pro léčbu psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy (Bechtěrevovy choroby). Secukinumab byl studován i u pacientů s Crohnovou chorobou, kde jeho efektivita nebyla prokázána, naopak byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků, zejména infekcí. [22] Některá data naznačují, že podání blokátorů IL-17 může zhoršit aktivitu známé Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy, nebo dokonce vznik těchto chorob de novo [23], toto riziko se ale zdá být malé (u ixekizumabu < 1 %). [24]

   Spekuluje se, že příčinou zhoršení střevního zánětu může být porucha tzv. „tight junctions“ enterocytů a tím zvýšení intestinální permeability pro mikrobiální antigeny. Intestinální permeabilita je jednou ze složek etiopatogeneze Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Řešením pro pacienty léčené blokátory IL-17 a současným zhoršením střevního zánětu může být záměna za jinou třídu biologika účinnou v léčbě obou chorob. U pacientů s psoriázou a Crohnovou chorobou je zřejmě nejvýhodnější blokátor IL-12 a IL-23 (ustekinumab) a u pacientů s psoriázou a ulcerózní kolitidou nebo ankylozující spondylitidou blokátory TNF-α (infliximab, adalimumab nebo golimumab).

Závěr

   Idiopatické střevní záněty (IBD), tedy Crohnova choroba a ulcerózní kolitida, patří stejně jako psoriáza mezi imunopatologické choroby a sdílí některé společné rysy. Vztah IBD a psoriázy je komplexní a zatím ne zcela objasněný. V klinické praxi se nejčastěji setkáváme se třemi situacemi společného výskytu. Někteří pacienti trpí současně IBD (zejména Crohnovou chorobou) a psoriázou. Je proto třeba po diagnóze IBD počítat s vyšším rizikem vzniku psoriázy a naopak. Dále se setkáváme se vznikem tzv. paradoxní psoriázy nebo psoriaziformních lézí u pacientů s IBD léčených anti-TNF-α biologiky. Třetí a relativně málo častou situací je zhoršení nebo vznik IBD u pacientů s psoriázou léčených biologiky blokujícími IL-17. Ve všech případech je nutný komplexní přístup gastroenterologa a dermatologa. Pokud je u těchto pacientů nutné pokračovat v biologické léčbě, je v současné době možné volit z jiných tříd biologik s prokázanou účinností na obě choroby.

---