Antihistaminika 2. generace

Datum publikace: 4. 5. 2018

Souhrn: Autor podává přehled o léčebné skupině antihistaminik se zaměřením na přípravky II. generace včetně moderních forem se zvýrazněným imunomodulačním účinkem, které se stále významněji uplatňují u všech onemocnění, jejichž základem je alergický zánět.

Klíčová slova: antihistaminika, alergický zánět, klinická praxe

Úvod

Antihistaminika patří k nejpoužívanějším lékům při léčbě alergických chorob a patří k nejpředepisovanějším lékům v lékařství vůbec. Jejich používání je založeno na blokování aktivity histaminových receptorů. H1 antihistaminika však nejsou klasickými receptorovými antagonisty, ale jsou inverzními agonisty vyvolávajícími na histaminovém receptoru opačný efekt než histamin, takže toto označení by mělo být při označení této lékové skupiny používáno přednostně před označením histaminový antagonista.

 Aktivace žírných buněk a bazofilních granulocytů se uskutečňuje prostřednictvím IgE protilátek, ale i jinými mechanismy (přímá imunologická i neimunologická histaminoliberace). Aktivační podněty vedou v první řadě k vyplavení zásobních mediátorů z těchto buněk. Nejvýznamnějším mediátorem časné alergické reakce je histamin, který je spouštěčem jak fyziologicky vznikajících zánětlivých změn, tak přehnané alergické reakce u přecitlivělých osob. Aktivace histaminových receptorů prostřednictvím histaminu vyvolává celou řadu klinických příznaků, které jsou závislé na typu histaminového receptoru a orgánu, ve kterém se nacházejí.

Histamin a histaminové receptory

V současné době jsou dobře prozkoumané funkce H1 a H2 receptorů a pokračuje identifikace umístění a funkčního zapojení receptorů H3 a H4. Receptory H1R a H2R jsou nízkoafinní a k jejich aktivaci dochází v přítomnosti histaminu v koncentraci cca 0,1 µM. Receptory H3Ra H4R jsou vysoce afinní a aktivují se již při koncentracích histaminu o několik řádů nižších (přibližně 0,01 m).

==========================================================

Aktivace H1 receptorů vyvolává kontrakce hladké svaloviny bronchů, střeva a dělohy, zvyšuje propustnost postkapilárních venul, v plicích navozuje vazokonstrikci, zvyšuje tvorbu hlenu v nosní sliznici, zvyšuje nitrobuněčné hladiny cGMP a zvýrazňuje chemotaxi leukocytů.

Aktivace H2 receptorů vyvolává zvýšenou sekreci žaludeční kyseliny, stimuluje produkci hlenu v dýchacích cestách, snižuje hladiny nitrobuněčného cAMP, potlačuje chemotaxi leukocytů a působí stimulaci tlumivých T lymfocytů.

Společné dráždění receptorů H1 a H2 vyvolává maximální vazodilataci, dráždivost srdečního svalu a svědění.

Aktivace H3 a H4 receptorů stále ještě není dostatečně probádána. Nacházejí se v CNS, v menším rozsahu i v periferním nervovém systému, ale i na některých buňkách cévní soustavy a imunitního systému. Uplatňují se při regulaci cévního tonusu, aktivitě gastrointestinálního traktu a při autoregulaci syntézy a uvolňování histaminu.

==========================================================

Klinickými projevy uvolnění histaminu jsou místní prosáknutí se zarudnutím, svěděním a pocitem horka na kůži (kopřivka, angioedém), bronchokonstrikce s tvorbou vazkého hlenu v průduškách, otok a svědění sliznic oční spojivky a nosohltanu spojené se slzením, vodnatou nosní sekrecí, kýcháním, kašláním nebo i stridorem laryngu. V zažívacím traktu se uvolnění histaminu a aktivace histaminových receptorů projeví překyselením žaludku, kolikovitými bolestmi břicha a zvýšenou peristaltikou a hlenotvorbou ve střevě. V oběhovém systému se projeví poklesem krevního tlaku, srdečními arytmiemi, v CNS předrážděním a dezorientací, přičemž klinické projevy mohou být vystupňovány až do projevu celkového anafylaktického šoku. Snaha o ovlivnění těchto klinických projevů vedla k vývoji léčebné skupiny léků, které označujeme jako antihistaminika.

Antihistaminika nové generace

První antihistaminikum spatřilo světlo světa ve čtyřicátých letech minulého století (1944 – D. Bovet – fenbenzamin) a v následujících letech se objevila celá řada molekul, které se uplatňovaly jako antihistaminika. Jejich působení bylo různě selektivní a obecně je možno říci, že se většinou projevovalo tlumivou aktivitou na H1 receptorech, ale současně více či méně ovlivňovala i jiné receptory (muskarinové, serotoninové, dopaminové), což vyvolávalo některé nežádoucí účinky (zahušťování hlenu v dýchacích cestách, zvýšenou suchost sliznic dýchacích cest, tlumivý vliv na CNS s projevy únavy, zhoršení koncentrace, spavosti), takže je můžeme používat pouze u pacientů a stavů, kde tyto vedlejší účinky nejsou na závadu, nebo jsou v některých případech i výhodné (např. při tlumení svědění u kopřivek a ekzému, hlavně při večerním podání). Skupinu těchto léků označujeme jako antihistaminika I. generace a patří k nim dosud používané přípravky, jako např. bisulepin (Dithiaden), dimetinden (Fenistil), clemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), dosulepin (Prothiaden), promethazin (Prothazin), vesměs v tabletové formě, ale i ve formě kapek (Fenistil) nebo injekcí (Dithiaden, Prothazin, Tavegyl).

S rozvojem znalostí o mechanismech alergické reakce a hlavně s rozvojem dokladů o alergickém zánětu založených na znalostech o aktivaci buněk zánětu (u časného alergického zánětu hlavně žírných buněk a bazofilních leukocytů a u pozdního alergického zánětu hlavně eozinofilních leukocytů a aktivovaných lymfocytů) a o cytokinových a chemokinových interakcích došlo i k objevování molekul, které se uplatňovaly nejen jako kompetitivní inhibitory – či lépe inverzní agonisté – histaminu, ale měly i významné vlastnosti, které se uplatňovaly při tlumení zánětlivých aktivit na histaminu nezávislých. Je možné říci, že prvním průkopníkem v této oblasti byl „prvogenerační“ ketotifen (Zaditen) s vlivem na tlumení aktivity PAF (platelet activating factor – destičky aktivující faktor; 1).

Hlavní pokrok v rozvoji antihistaminik nastal v 80. letech minulého století objevem druhé generace antihistaminik (2), která vzhledem k omezenému průniku přes hemoencefalickou bariéru nemají žádné nebo mají jen minimální sedativní účinky. Navíc jsou tato nová léčiva vysoce selektivní k H1 receptoru a nemají žádný anticholinergní efekt. Novou generaci antihistaminik zastupují molekuly astemizol, cetirizin, ebastin, loratadin a terfenadin, které se začaly objevovat v praxi v sedmdesátých a osmdesátých letech minulého století. Poslední desetiletí jsou pak spojena s vývojem dále zdokonalených molekul těchto druhogeneračních antihistaminik (fexofenadin, levocetirizin, desloratadin) i nových molekul (azelastin, rupatadin, bilastin a další), které mají ještě výraznější selektivnost vazby na H1 receptor a ještě širší protizánětlivé účinky a redukované nežádoucí účinky. Jsou tak někdy označovány jako antihistaminika se zvýrazněným imunomodulačním působením.
 

Klinické použití

Antihistaminika se obecně používají u alergických onemocnění, u kterých je etiologicky vyjádřena časná nebo pozdní fáze alergického zánětu s aktivací žírných buněk, bazofilních a eozinofilních granulocytů a dalších zánětových buněk. Jedná se především o sezónní a celoroční alergickou rinokonjunktivitidu a akutní a chronickou kopřivku, u kterých je celkové podání antihistaminik metodou první volby. Efekt celkově podaných antihistaminik je možno doplnit topicky působícími antihistaminiky (nosní spreje, oční kapky, kožní gely), která mohou u lehčích forem výše uvedených onemocnění vystačit k léčbě jako monoterapie. Významně se mohou antihistaminika léčebně uplatnit i u dalších onemocnění, v jejichž etiologii se významně uplatňuje alergický zánět (u některých forem průduškového astmatu, atopického ekzému, v prevenci a léčbě potravinové a lékové alergie anebo při zvládání reakcí na hmyzí bodnutí). Jsou nepostradatelnou součástí pohotovostních balíčků u pacientů s rizikem anafylaxe. V naší odborné literatuře můžeme v posledních 10 letech dohledat několik přehledových článků se zaměřením na farmakologii a klinické použití antihistaminik (např. 3, 4, 5).

Antihistaminika druhé generace

Systémová – cetirizin a levocetirizin, loratadin a desloratadin, fexofenadin, rupatadin, bilastin

Lokální – levocabastin, azelastin, olopatadin

Cetirizin a levocetirizin

Cetirizin je silný selektivní reverzní agonista periferních H1 receptorů. Ve studiích byl prokázán rovněž protialergický účinek cetirizinu. Při podání 10 mg jednou nebo dvakrát denně byla pozorována inhibice pozdní fáze průniku eozinofilů do kůže a sliznice spojivkového vaku u atopických osob vystavených působení alergenu. Při perorálním podání cetirizinu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace za 1 až 1,5 hodiny. Při podávání cetirizinu dobrovolníkům v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů nebyla pozorována kumulace v organismu. Míra biologické dostupnosti cetirizinu není ovlivněna příjmem potravy. Při perorálním podání dochází k metabolizaci při průchodu játry. Cetirizin je vylučován především ledvinami.

Obr. 1: Cetirizin a levocetirizin

U levocetirizinu se jedná o levotočivou izoformu cetirizinu, která má ve srovnání s cetirizinem dvojnásobnou vazebnou afinitu k H1 receptoru, takže stejné účinnosti je možno dosáhnout při polovičním dávkování. K jiným receptorům je vazebná kapacita až 500× menší. Je minimálně metabolizován a má velmi nízký distribuční objem, což je velmi výhodné z hlediska bezpečnosti léku. Jeho biologický poločas je asi 8 hodin. Při sledování potlačení kožního pupene vyvolaného histaminem byl levocetirizin v dávce 2,5 mg stejně účinný jako cetirizin v dávce 5 mg a byl účinnější než ebastin, loratadin, fexofenadin a mizolastin. Sledováním inhibice migrace eozinofilů po provokaci alergenem, blokování exprimace adhezivních molekul VCAM-1 a snížení cévní permeability byly potvrzeny jeho výrazné protizánětlivé účinky (7, 10, 11, 12).

Levocetirizin je v ČR v distribuci pod originálním názvem XYZAL ve formě 5mg tablet nebo pro děti ve formě sirupu. Na trhu jsou četná generika (např. Analergin, Apo-Levocetirizin, Cezera, Volnostin, Zenaro, případně Levocetirizin s přídavkem názvu vyrábějící firmy).

Loratadin a desloratadin

Loratadin patří mezi tricyklická antihistaminika. Jde o účinnou látku selektivně působící na periferní histaminové receptory H1. V průběhu klinických studií nebyl prokázán prakticky žádný účinek loratadinu na H2 a H3 receptory. Loratadin nevykazuje významné sedativní nebo anticholinergní účinky, nezabraňuje zpětnému vychytávání noradrenalinu a nemá klinicky významnější účinek na srdeční činnost.

Obr. 2: Loratadin

Desloratadin je vysoce selektivní H1 antihistaminikum odvozené od loratadinu (aktivní forma loratadinu) s vysokou vazebnou afinitou k H1 receptoru (udává se 10× větší účinnost než u loratadinu). Jeho biologický poločas je 24–27 hodin. Biologická dostupnost není ovlivněná současně přijímanou potravou. Mimo výrazné selektivní antihistaminové působení se projevuje hlavně četnými protizánětlivými účinky. Kromě blokády H1 receptoru se desloratadin velmi významně uplatňuje při inhibici dalších pochodů alergické reakce. Ve studiích in vitro na buněčných kulturách byl potvrzen inhibiční vliv desloratadinu na aktivitu epiteliálních a endoteliálních buněk, lidských žírných buněk a bazofilních granulocytů dokumentovanou sníženým uvolněním cytokinů, jako jsou IL-4, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF, chemokinů a RANTES, sníženou produkcí LTC4, PGD2, tryptázy a adhezních molekul ICAM-1 a P selektinu. In vitro byl rovněž prokázán tlumivý vliv desloratadinu na chemotaxi, adhezivitu a tvorbu superoxidových radikálů eozinofilními granulocyty – klíčových buněk pozdní alergické reakce. In vitro se desloratadin projevuje i kompetitivní inhibicí M1 a M2 muskarinových receptorů, ale nízká afinita této vazby se in vivo neprojevuje (6, 7, 8, 9).

Desloratadin je v současné době na našem trhu pod originálním názvem AERIUS ve formě tablet, podává se 1× denně l tbl. à 5 mg, u dětí je možno využít formu 2,5mg tablet nebo formu sirupu. Je možno použít i orodisperzní tablety s výhodou rychlejšího vstřebávání již přes sliznici dutiny ústní, a dokonce bez potřeby zapíjení přípravku. K dispozici jsou četná generika – Dasselta, Jovesto anebo Desloratadin s přídavkem názvu vyrábějící firmy (např. Zentiva, Teva, Actavis, Mylan a četné další).

Fexofenadin

Z dalších antihistaminik s imunomodulačním účinkem je v zahraniční již delší dobu k dispozici fexofenadin (Telfast). Na náš trh se dostal až v posledních letech v generických přípravcích Ewofex a Fexigra – tabletách s obsahem 120 a 180 mg účinné látky. U fexofenadinu je doceňován hlavně jeho výraznější efekt na chronické kopřivky neurčené etiologie a výraznější ovlivnění nosní kongesce u chronické rýmy ve srovnání s antihistaminiky II. generace (11, 13, 14, 15, 16). Ani při vyšším dávkování u něj nebyl zaznamenán průnik do CNS (17). Při perorální aplikaci dochází k rychlému vstřebávání s dosažením maximální plazmatické koncentrace za 1–3 hodiny. Fexofenadin se poměrně intenzivně váže na plazmatické bílkoviny (60–70 % podané dávky) a je velmi omezeně metabolizován v játrech. Je vylučován převážně žlučí, pouze 10 % podané dávky je vyloučeno ledvinami. S narůstající dávkou narůstá i léčebný efekt, přičemž zvyšování dávek nevede k vedlejším účinkům. Ve studiích u pacientů s chronickými kopřivkami byla potvrzena účinnost a bezpečnost až 4násobných dávek oproti běžně doporučovaným.

Obr. 3: Fexofenadin

Rupatadin

Jedná se o novogenerační antihistaminikum s imunomodulačními účinky. Je derivátem N-alkylpyridinu ve formě fumarátu. Od přípravků ze stejné generace antihistaminik se odlišuje tím, že vedle inhibice histaminového receptoru má schopnost antagonizovat receptory pro PAF. Aktivace tohoto receptoru je odpovědná za některé projevy pozdní alergické reakce (zvýšení cévní permeability, chemotaxi eozinofilů), což se ve svém důsledku příznivě projeví i v potlačení bronchiální hyperreaktivity, bronchokonstrikce a potlačením zánětlivých změn v kůži u kopřivkových projevů a psoriázy. Vedle antihistaminového a anti-PAF účinku byla u rupatadinu in vitro popsána i celá řada dalších antialergických a protizánětlivých aktivit – např. potlačení uvolňování TNFa z mastocytů, snížení produkce LTC4 (cysteinylový leukotrien) a cytokinů IL-5, IL-6, IL-8, inhibice chemotaxe eozinofilů a neutrofilů a inhibice adhezivních molekul CD18, CD11b (22, 23).

Obr. 4: Rupatadin

Po perorální aplikaci je rupatadin velmi rychle vstřebáván a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 0,75 hodiny. Vstřebatelnost rupatadinu je významně ovlivněna příjmem potravy, kdy dochází ke zvýšení systémové expozice asi o 23 % a k prodloužení času dosažení maximální plazmatické koncentrace asi o 1 hodinu. Vstřebaný rupatadin je intenzivně metabolizován v játrech na biologicky neaktivní a aktivní metabolity (desloratadin a jeho hydroxylované deriváty) a v nezměněné podobě se prakticky nevylučuje.

Bilastin

Bilastin je na trhu nejnovější nesedativní antihistaminikum (v ČR byl registrován v r. 2011) s dlouhotrvajícím účinkem, které působí velice selektivně na periferní histaminové H1 receptory. Nemá téměř žádnou afinitu k receptorům H2, H3 nebo H4 ani k muskarinovým či serotoninergním receptorům. Výhodou bilastinu ve srovnání s ostatními antihistaminiky nové generace je to, že není metabolizován v játrech ani v ledvinách (v 67 % se nezměněný vylučuje stolicí a ve 33 % močí). To znamená, že je možno jej bez obav použít i u pacientů s jaterním postižením a u onemocnění ledvin. Rovněž je velkou výhodou, že se neváže na jaterní cytochromy a tím neinterferuje s jinými léky – erytromycinem, antimykotiky, antidepresivy a podobně –, nepotencuje vliv alkoholu a nezatěžuje pacienty s poruchou funkce jater či ledvin. Biologická dostupnost bilastinu může být ovlivněna současným podáním ovocných šťáv, zejména pak šťáv grapefruitu, kde může dojít ke snížení dostupnosti až o 30 %.

Je indikován k symptomatické léčbě alergické rinokonjunktivitidy a urtikarie. Bezpečnost – zvláště vliv na ospalost a únavu – je na úrovni placeba a lepší než u cetirizinu 10 mg (18, 19, 20, 21). V posledních studiích (Maurer, Zuberbier – kongres EAACI, Kodaň 2014) byla potvrzena jeho účinnost a bezpečnost i ve 4násobné dávce (80 mg/den) – na základě mezinárodního doporučení krokové terapie torpidních forem kopřivky – u chronické kontaktní chladové kopřivky. V ČR je k dispozici ve formě tablet přípravek Xados 20 mg pro dospělé a děti od 12 let.

Obr. 5: Bilastin

Ebastin

Jde se o druhogenerační antihistaminikum – derivát piperazinu –, které je v dosud provedených klinických studiích dobře tolerované a neprostupuje hemoencefalickou bariérou. V kontrolovaných klinických studiích u dospělých a adolescentů s alergickou rýmou má perorálně podaný ebastin v dávce 10 mg 1× denně signifikantně lepší symptomové skóre než placebo a podobný efekt jako 10mg loratadin a 10mg cetirizin podaný 1× denně. V dávce 20 mg denně má lepší efekt než uvedená antihistaminika. Účinek byl prokázán i u chronické idiopatické kopřivky (24). Menší studie prokázaly jeho účinek i u dalších onemocnění, jako chladové kopřivky, dermografické kopřivky, průduškového astmatu, nachlazení a reakcí po bodnutí komáry. Na našem trhu není t. č. registrován.

Antihistaminika 2. generace k lokální aplikaci

V současné době je i dost široká škála antihistaminik s velmi dobrým účinkem určených k lokální aplikaci. Ve formě očních kapek je možno použít mimo osvědčený Sanorin-Analergin či Spersallerg (což jsou kombinované preparáty antihistaminika 1. generace s dekongescenčním přípravkem) a rovněž ketotifen (Zaditen), olopatadin (Opatanol), levocabastin (Livostin) a azelastin (Allergodil). Ve formě nosních sprejů je k dispozici Livostin, Allergodil nebo dimetinden s fenylefrinem (Vibrocil) – ve formě nosního gelu, kapek či spreje. Ve formě kožních gelů je k dispozici dimetinden (Fenistil) nebo difenhydramin (Psilo-Balsam N). K novějším molekulám na našem trhu patří především azelastin a olopatadin.

Azelastin

Lokálně používané antihistaminikum 2. generace je derivátem ftalazinonu. In vitro vykazuje rozsáhlé protizánětlivé účinky při potlačení aktivity mediátorů zánětu, jakými jsou leukotrieny, kininy nebo PAF. Rovněž byl prokázán vliv na snížení exprese ICAM-1 (intercelulární adhezivní molekuly), čímž dochází k redukci migrace zánětových buněk u pacientů s alergickou rýmou (25). V klinické praxi se osvědčil jako účinné lokálně působící antihistaminikum s rychlým nástupem účinku ovlivňující nosní symptomy u pacientů se sezónní a vazomotorickou rýmou. Klinické studie prokázaly, že azelastin může ještě zlepšit nosní symptomy u pacientů léčených orálními antihistaminiky a zlepšuje symptomy rýmy v kombinaci s intranazálně podaným flutikasonem. V ČR se používá pod názvem Allergodil ve formě nosního spreje a očních kapek. V posledních letech se v ČR do distribuce dostal první kombinovaný přípravek antihistaminika s topickým steroidem ve formě nosního spreje – azelastin + flutikason-propionát – pod názvem Dymistin nosní sprej.

Je určen k symptomatologické léčbě a prevenci alergické konjunktivitidy a rinokonjunktivitidy u dospělých, mladistvých a dětí od 4 let. Přípravky s obsahem azelastinu jsou určeny k aplikaci do očí a na nosní sliznici. Zde je obvykle aplikována jedna kapka do každého oka dvakrát, ve zvlášť těžkých případech až čtyřikrát denně, případně do nosu ve formě spreje 2× denně.

Obr. 6: Azelastin

Olopatadin

Olopatadin hydrochlorid je druhogenerační antihistaminikum k lokální aplikaci jako oční kapky nebo nosní sprej. Má rychlý nástup účinku, je dobře tolerovaný a je určen k léčbě alergické rinokonjunktivitidy (26). Vedle účinku na histaminové receptory se uplatňuje i ve stabilizaci žírných buněk, čímž se zvýrazňuje jeho protizánětlivé působení (27). Podobně jako azelastin může při lokální aplikaci zlepšit symptomové skóre při léčbě orálními antihistaminiky a rovněž ovlivňuje i nosní kongesci (28). V kontrolovaných srovnávacích studiích se při léčbě alergické konjunktivitidy potvrzuje velmi podobný efekt olopatadinu HCl, ketotifen-furoátu, epinastinu, emedastinu a fluorometholonu (29). Je indikován v léčbě alergické konjunktivitidy u dospělých a dětí od 3 let věku. Podává se dvakrát denně do každého oka.

Obr. 7: Olopatadin

Kombinace antihistaminik s dekongestivem

Často – hlavně u pacientů s obstrukcí sliznic nosu a paranazálních dutin – se s výhodou používají antihistaminika v kombinaci spolu s dekongescenční látkou. Do této skupiny patří přípravky Aerinase (desloratadin + pseudoefedrin) a Clarinase Repetabs (loratadin + pseudoefedrin).

Závěr

S rozvojem znalostí o mechanismech alergického zánětu dochází postupně i k vývoji nových léků, které se uplatňují svým protizánětlivým účinkem. K těmto lékům se řadí i nové generace antihistaminik. V dřívějších dobách, kdy jsme měli k dispozici jen antihistaminika I. generace, bylo jejich podávání omezeno jen na alergickou rýmu, konjunktivitidu a svědivé projevy kožních alergií a jejich podávání např. u bronchiálního astmatu bylo pro jejich vedlejší účinky (zahušťování hlenu, vysušování sliznic) kontraindikováno. II. generace antihistaminik již tyto vedlejší účinky nemá, ponechává si výrazné antihistaminové působení, a navíc získává i další protizánětlivé vlastnosti. Tyto vlastnosti ji předurčují k systémové léčbě alergických onemocnění, zvláště s přihlédnutím k nově předkládaným důkazům o tom, že alergie je systémovým onemocněním s klinickou manifestací na orgánu či tkáni, které jsou působením alergenu nejvíce zasaženy nebo které mají sníženou rezistenci proti těmto vlivům. Původní antihistaminika II. generace (loratadin, cetirizin) jsou již dlouhodobým používáním prověřena jako velmi účinná a bezpečná léčiva alergických onemocnění v kterékoliv lokalizaci (včetně slizničních a kožních alergií, průduškového astmatu či alergií zažívacího traktu). Podobný a ještě lepší léčebný a bezpečnostní profil mají i novější molekuly (desloratadin, levocetirizin, fexofenadin, rupatadin, bilastin), které jsou v praxi stále oblíbenější a používanější. Novogenerační antihistaminika v kombinaci s ostatními antialergickými léčivy a opatřeními by měla být široce využívána (30) nejen specialisty – alergology, dermatology či otorinolaryngology –, ale hlavně praktickými lékaři v první linii kontaktu s alergickým pacientem, protože včasná a dostatečně dlouhá terapie může zabránit rozvoji závažnějších komplikací.

---