Využití metody stabilní osteosyntézy u pacientů s mnohočetným myelomem a patologickou zlomeninou dlouhých kostí, retrospektivní zhodnocení použité terapie

Overview

Cíl: Retrospektivní zhodnocení výsledků operační léčby u pacientů s mnohočetným myelomem (MM) a patologickou frakturou dlouhé kosti léčených metodou stabilní osteosyntézy (OS) na Klinice úrazové chirurgie FN Brno v období leden 2013 až prosinec 2018.

Materiál a metody: Retrospektivní zhodnocení souboru 410 pacientů léčených s MM ve FN Brno za období 2013–2018. Byla stanovena inkluzní a exkluzní kritéria. Způsob provedené OS patologické zlomeniny dlouhé kosti záležel na její lokalizaci. Jednalo se buď o hřebovou nebo dlahovou OS či stabilizaci pomocí Prevotových prutů. Na získaném souboru pacientů byla hodnocena základní epidemiologická data, mechanizmus vzniku a typ zlomeniny, intenzita bolesti, Mirelsovo skóre, typ použité OS, časový úsek od stanovení diagnózy MM ke vzniku zlomeniny a také od provedení osteosyntézy po zhojení fraktury a případné komplikace léčby.

Výsledky: Po splnění inkluzních a exkluzních kritérií vznikl soubor 24 pacientů s MM, kteří utrpěli celkem 32 patologických fraktur dlouhých kostí v myelomových ložiscích a byli ošetřeni metodou osteosyntézy. V souboru bylo zastoupeno 11 mužů a 13 žen. Průměrný věk všech sledovaných byl 71 let. Zlomeniny byly lokalizovány ve 20 případech do oblasti diafýzy a proximálního humeru, jedenkrát do oblasti radia, v 11 případech pak do oblasti femuru. Hřebová osteosyntéza byla využita u 26 zlomenin (82 %), dlahová OS u pěti zlomenin (15 %) a Prevotovy pruty v jednom případě (3 %). V korelaci s použitou metodou osteosyntézy jsme zaznamenali ve 29 případech sekundárního hojení zlomeniny kostěným svalkem (91 %), ve dvou případech (6 %) direktního hojení a jedna zlomenina se nezahojila a vznikl pakloub (3 %). V průběhu léčby se u 23 pacientů vyskytly následující komplikace: periimplantátová fraktura (N=2), a proximalizace humerálního hřebu se zasahováním do subakromiálního prostoru (N=1).

Závěr: MM představuje závažné hematologické onemocnění. Oproti metastatickému postižení kostí solidními tumory je v případě myelomové kostní nemoci u patologické zlomeniny dlouhých kostí indikováno provedení stabilní osteosyntézy, nevylučující souběžnou systémovou léčbu MM či radioterapii.

Klíčová slova:

mnohočetný myelom – osteolytické ložisko – patologická zlomenina – stabilní osteosyntéza – Mirelsovo skóre

Úvod

Mnohočetný myelom (Kahlerova choroba) je maligní nádorové onemocnění, jehož etiologie není dosud zcela jasná. Incidence onemocnění v České republice je vyčíslena na 4,8 pacientů na 100 000 obyvatel, častěji jsou postiženi muži, věkový medián nově diagnostikovaných pacientů je 69 let a s narůstajícím věkem se incidence onemocnění zvyšuje [15]. Nemoc vzniká klonální proliferací plazmocytů, které jsou v imunitním systému zodpovědné za sekreci imunoglobulinů. Dojde-li k malignímu zvratu, vzniká subpopulace jednoho klonu plazmocytů, která nekontrolovaně roste a dochází k jejich kumulaci v kostní dřeni [1]. Myelomové buňky vytváří v kostní dřeni často objemná ložiska anebo dřeň difuzně infiltrují [23]. Jednou z vlastností patologicky změněných plazmocytů je stimulace osteoklastů cestou cytokinové signalizace a suprese osteoblastů v jedné době. Výsledkem této humorální aktivity je narušení dynamické rovnováhy kostního metabolizmu ve prospěch osteolýzy [17]. Osteolytické ložisko oslabuje v raných stádiích zejména trabekulární kost a s progresí nemoci dochází k postižení kortikální vrstvy kosti a vzniku mikrofraktur. Výsledkem je narušení pevnosti kosti a její mechanická nestabilita v místě osteolytické léze. Kumulace plazmocytů vede ke zvýšení intraoseálního tlaku a perifokálnímu edému s iritací nervových zakončení. Tento proces je doprovázen stupňující se bolestí v místě postiženém osteolýzou [1]. Patologicky změněné plazmocyty se predilekčně hromadí zejména v místech s perzistující hemopoézou v dospělém věku (bederní a hrudní páteř, lebka, pánev a diafýzy dlouhých kostí). Klinicky se MM manifestuje širokou škálou symptomů, z nichž nejčastější jsou hyperkalcémie, renální insuficience, anémie a myelomová kostní nemoc, která postihuje 80 % pa­cientů s MM [6]. Osteolytické postižení skeletu v rámci kostní nemoci je přítomno až u 70 % nemocných a patologické fraktury postihují až 50 % výše uvedených pacientů [5]. Myelomová kostní nemoc je typicky doprovázena noční bolestí zad v důsledku osteolýzy obratlů či následné kompresivní fraktury [14]. Další méně časté, ale o to výraznější symptomy nemoci představují bolesti končetin vznikající z osteolytického postižení diafýz dlouhých kostí, které v důsledku dynamicko-statických nároků na končetiny často vedou ke vzniku patologické fraktury v místě ložiska. Tyto patologické zlomeniny mohou být zatíženy nejen vyšší krevní ztrátou, ale také rizikem vzniku kompartment syndromu či postižením nervů a cév v dané lokalitě. Jako ideální řešení postižení dlouhých kostí končetin se nabízí možnost jejich preventivní osteosyntézy, ke které je možné přistoupit ještě před vznikem patologické fraktury. Bohužel do současné doby k jejímu provedení nebyly stanoveny myelom specifická indikační kritéria.

V rámci Interní hematoonkologické kliniky (IHOK) FN Brno je od roku 1996 zřízena pracovní skupina pro MM a monoklonální gamapatie. V současnosti je IHOK FN Brno největším centrem poskytujícím komplexní péči o pacienty s MM v celé ČR. Ročně je zde diagnostikováno na 100 nových pacientů MM. Cílem naší práce bylo retrospektivně zhodnotit výsledky léčby u pacientů s MM, léčených na Klinice úrazové chirurgie FN Brno pro patologickou frakturu dlouhých kostí v letech 2013–2018.

Materiál a metodika

Retrospektivní zhodnocení souboru 410 pacientů s MM léčených ve FN Brno v intervalu od ledna 2013 do prosince roku 2018. Byla stanovena následující inkluzní kritéria: anamnéza MM, přítomnost osteolytických ložisek dlouhých kostí, patologická fraktura v myelomovém ložisku v dlouhé kosti končetin, minimální délka sledování pacienta 12 měsíců od provedené osteosyntézy. Exkluzivní kritéria byla následující: patologická zlomenina v oblasti hrudní a bederní páteře, konzervativní terapie patologické zlomeniny dlouhé kosti v místě myelomového ložiska, přidružená zlomenina dlouhé kosti bez patologického korelátu. Ke sběru dat byl použit nemocniční informační systém AmisH, webový prohlížeč radiologické dokumentace MariaWeb a registr monoklonálních gamapatií (RMG), spravovaný českou myelomovou skupinou (CMG).

Na základě splnění inkluzních a exkluzních kritérií byl vytvořen definitivní souborů pacientů pro následující zhodnocení. Ve vzniklém souboru jsme hodnotili základní epidemiologické údaje (věk, pohlaví, lateralitu, postiženou lokalitu), míru bolesti udávanou v době před vznikem zlomeniny hodnocenou pomocí Visual Analog Scale [8], mechanizmus vzniku zlomeniny, časový úsek od stanovení diagnózy MM ke vzniku zlomeniny a také od provedení OS po zhojení fraktury. Byl také sledován typ fraktury dle AO klasifikace, použitý způsob osteosyntézy a případné komplikace v průběhu léčby.

Hodnocení typu zlomeniny jsme prováděli z RTG snímků zhotovených ve dvou na sebe kolmých projekcích. Vždy bylo popsáno umístění a velikost ložiska, míra usurace kortikální vrstvy kosti. Z posledního RTG, kde ještě nebyla patrná zlomenina v patologickém ložisku, jsme u všech pacientů vypočetli Mirelsovo skóre [9], které dokáže predikovat riziko fraktury u patologických kostních lézí, podrobně viz Tabulka 1. Pohybuje-li se Mirelsovo skóre v rozmezí 1–7 bodů, pak se riziko patologické fraktury rovná 4 %, u osmi bodů narůstá na 15 %, u devíti a více bodů narůstá na více než 33 %. V daném případě by měla být indikována preventivní osteosyntéza dlouhé kosti s patologickým ložiskem.

Námi volená operační technika závisela na typu a lokalizaci zlomeniny. Zlomeniny proximálního humeru a v oblasti diafýzy byly ošetřeny hřebovou osteosyntézu (OS) rovným nebo zakřiveným humerálním hřebem (Targon PH, H; B-Braun). U zlomenin proximálního femuru byla provedena OS rekonstrukčním hřebem (Targon PFT; B-Braun). Naopak u diafyzárních zlomenin jsme volili OS pomocí staticky jištěného femorálního hřebu (LFN, Synthes). V případě lokalizace fraktury do oblasti distálního femuru byla využita metoda OS pomocí podvlékané 5,0 mm preformované dlahy na distální femur (Synthes). Fraktury předloktí byly ošetřeny buď dlahovou osteosyntézou (3,5 mm přímá, úhlově stabilní dlaha, Synthes) nebo metodou nitrodřenové osyteosyntézy Prevotovými pruty (Synthes), viz obr. 2.

Výsledky

Ve sledovaném období od ledna 2013 do prosince 2018 bylo ve FN Brno ošetřeno celkem 410 pacientů s MM. Inkluzní kritéria splnilo 98 pacientů. Dále bylo ze souboru vyřazeno pět pacientů pro konzervativní terapii zlomeniny, jeden pacient pro přidruženou frakturu distálního radia v terénu nepostiženém myelomovým ložiskem, a 68 pacientů s přidruženými kompresivními frakturami bederní a hrudní páteře. Celkově jsme hodnotili soubor 24 pacientů s MM s 32 patologickými frakturami dlouhých kostí v myelomových ložiscích.

V souboru bylo zastoupeno 11 mužů (46 %) a 13 žen (54 %). Průměrný věk všech sledovaných byl 71 let (52–100 let) a medián pak 69 let. Z celkového počtu 32 patologických zlomenin bylo 15 zlomenin vlevo a 17 vpravo. Doba mezi stanovením diagnózy MM a vznikem zlomeniny se pohybovala v intervalu od 0 měsíců (patologická zlomenina byla prvním symptomem MM a její vznik vedl ke stanovení diagnózy MM) do 11 let (132 měsíců). Průměrně se jednalo o 51 měsíců, tedy čtyři roky a tři měsíce mezi určením diagnózy a vznikem patologické zlomeniny, podrobně viz Tabulka 2. Nízkoenergetický mechanizmus úrazu (pád z výšky těla na končetinu) byl popsán u 18 pacientů s 21 zlomeninami. Naopak u šesti pacientů s 11 zlomeninami vznikla patologická fraktura spontánně v myelomovém ložisku, tedy bez úrazového děje.

Při stabilizaci zlomenin dominovala hřebová osteosyntéza, která byla použita ve 26 případech (82 %), a to převážně u diafyzárních zlomenin. Osteosyntéza LCP dlahou byla provedena u pěti zlomenin (15 %), s lokalizací v oblasti proximálního humeru. Prevotovy pruty byly užity ke stabilizaci jedné patologické zlomeniny radia (3 %). Na dolní končetině byla LCP dlaha použita na ošetření fraktury distálního femuru. Užití typu osteosyntézy podle lokalizace fraktury uvádí Tabulka 3.

Dle zhodnocených RTG byla patrná usurace kortikální vrstvy kosti ve 14 případech a pohybovala se v rozmezí od 34 do 99 %. Vypočítané Mirelsovo skóre z doby posledního RTG, kde ještě nebyla patrná zlomenina, dosáhlo na horní končetině hodnoty 8,5 bodů, na dolní končetině pak 9,7 bodů. Průměrné skóre bez rozlišení končetiny se rovnalo 8,8 bodům. Ve 20 případech (63 %) bylo skóre větší nebo rovno devíti, tedy nadhraniční. U všech sledovaných došlo následně k patologické fraktuře. Ve sledovaném souboru se vyskytly následující komplikace: periimplantátová zlomenina pod hřebem (obr. 3) a nad dlahovou osteosyntézou, u jednoho pacienta došlo k proximalizaci humerálního hřebu v terénu extrémní osteoporózy. U pacientů s periimplantátová zlomeninami bylo postupováno konzervativně vzhledem k nepříznivému internímu stavu pacientů, které další operační zákroky kontraindikovaly.

Diskuze

Myelomová kostní nemoc se vyskytuje u 70 % pacientů s MM a v 50 % je komplikována patologickou zlomeninou, která obvykle vzniká během prvních dvou let po stanovení diagnózy MM a má zásadní vliv na kvalitu života těchto pacientů [18]. Patologická fraktura a její chirurgická léčba je také častým důvodem pozdržení či nutnosti redukce protinádorové léčby. Neméně opomenutelným faktem je výrazné zhoršení bolesti nemocných [5].

V našem souboru jsme hodnotili pacienty s patologickou frakturou dlouhých kostí horní a dolní končetiny. Pacienti před vznikem fraktury trpěli významnou bolestí postižených končetin. Právě tato bolest způsobuje významnou morbiditu a ovlivňuje kvalitu života u pacientů s MM [22].

V současné době nejsou jasně stanovena indikační kritéria k provedení preventivní hřebové OS lytických lézí dlouhých kostí u pacientů s MM. V daném případě lze použít screeningová celotělová RTG vyšetření, nebo celotělového low-dose CT. Kostní léze se hodnotí dle Mirelsova skóre [20]. To je ovšem univerzální indikátor pro metastatické kostní onemocnění, není specifické pro MM a hodnotí míru subjektivně vnímaného bolestivého vjemu, tedy má i sníženou reproduktibilitu dalšími hodnotiteli [8].

S ohledem na mechanickou funkci dlouhých kostí jsou identifikovanými prediktory hrozící patologické zlomeniny v terénu osteolýzy zejména: velikost ložiska, usurace kortikalis a chronická bolest v místě ložiska, zejména v případě, kdy dochází k její progresi při zatížení končetiny [6, 7]. Velikost osteolytického ložiska překračující 2/3 průměru kosti vede k patologické zlomenině až u 81 % pacientů a je provázeno těžkou bolestí se zhoršenou funkcí končetiny [14], tento údaj je ve shodě s našimi výsledky naměřeného VAS.

Vznik patologické zlomeniny, tedy kompletní přerušení obou kortikálních vrstev kosti způsobuje prudkou bolest v místě vzniku. Dle zjištění Meltona et al. u pacientů s myelomovou kostní nemocí vzniká 75 % patologických zlomenin spontánně v průběhu každodenních činností [18]. Tento údaj kontrastuje s naším zjištěním, kdy v našem souboru se vyskytla spontánní zlomenina jen u 25 % pacientů. Zbylí pacienti udávali nízkoenergetický mechanizmus úrazu. Vysvětlením by mohla být správně nastavená terapie bisfosfonáty v kombinaci se systémovou terapií [26].

V našem retrospektivně hodnoceném souboru dosahovalo 63 % pacientů Mirelsova skóre devět a více, tedy splňovali kritéria pro preventivní chirurgické ošetření postižené dlouhé kosti, které bylo-li by provedeno, tak by nedošlo ke vzniku patologické zlomeniny. Vzhledem k primární péči pacientů specialisty na hematoonkologii a sub-optimálně nastavené spolupráci s kostním chirurgem docházelo ke vzniku výše popsaných zlomenin. Od roku 2018 je ve FN Brno kostní chirurg platnou součástí myelomového týmu a na základě hodnoty Mirelsova skóre rovnající se devět a více je indikována preventivní osteosyntéza postižených dlouhých kostí.

V případě, že u pacienta dojde ke vzniku patologické fraktury, je nutné se rozhodnout o způsobu terapie. U kompresivních zlomenin obratlů s následnou neurologickou symptomatologií byl potvrzen fakt, že vertebroplastika či kyfoplastika je bezpečným způsobem léčby, který je v daném případě plně indikován [12]. U zlomenin dlouhých kostí takto jednoznačné doporučení dosud nebylo stanoveno. Většina autorů se shoduje na faktu, že chirurgická léčba těchto lézí přináší významnou úlevu od bolesti, stejně tak obnovení funkce postižené končetiny [7, 11, 18, 21, 22]. Avšak jednotný chirurgický postup není ustálen. Někteří autoři doporučují resekci nebo kyretáž ložiska, jeho vyplnění kostním cementem a následné provedení stabilní osteosyntézy zlomeniny pomocí nitrodřenového hřebu nebo dlahy [21, 27]. Naopak někteří autoři uvádějí, že prostá stabilizace patologické fraktury dlouhé kosti v myelomovém ložisku pomocí stabilní osteosyntézy doplněné o systémovou léčbu vede k jejímu zhojení [21, 27].

Na našem pracovišti ve shodě s Českou myelomovou skupinou sdílíme stejný názor. V případě patologických zlomenin dlouhých kostí u diagnostikovaných pacientů s MM neprovádíme resekci ložisek a náhradu kostním cementem, stejně tak neprovádíme biopsii kostního ložiska. Zlomeninu dlouhé kosti lokalizovanou v oblasti metadiafýzy primárně stabilizujeme pomocí nitrodřeňového hřebu. V případě epifyzárního uložení volíme stabilizaci pomocí úhlově stabilní dlahy. U zlomenin proximálního femuru typu 31 B a C indikujeme implantaci totální endoprotézy nebo cervikocapitální protézy u pacientů s předpokládanou délkou přežití méně než dva roky. Námi provedený chirurgický zákrok nevylučuje současné podání systémové léčby MM či radioterapii osteolytických ložisek. Při daném postupu jsme dosáhli u 97 % pacientů zhojení zlomeniny. Toto přičítáme také výraznému posunu ve farmakoterapii MM.

Nové cílené léky, jako inhibitory proteasomu, imunomodulační léčba či monoklonální protilátky, jsou vysoce účinné a jejich spektrum nežádoucích účinků je jiné než u konvenčních cytostatik, zasahujících neselektivně do buněčné proliferace [24, 25]. Výše uvedený postup u pacientů se solidními tumory a metastatickým postižením dlouhých kostí nelze aplikovat, neb při chemoterapii nelze očekávat zhojení patologické zlomeniny [16, 19]. Komplikace ve smyslu výskytu periprotetických zlomenin nepřekročil jejich běžný výskyt v populaci pa­cientů, kteří podstoupili implantační nebo osteosyntetický zákrok [4].

Závěr

Mnohočetný myelom představuje závažné hematologické onemocnění, které je velmi často doprovázeno myelomovou kostní nemocí, spojenou s bolestí postiženého skeletu a rizikem vzniku patologické zlomeniny (postihuje až 50 % těchto nemocných). U pacientů s MM a patologickou zlomeninou dlouhých kostí je indikována její sanace metodou stabilní osteosyntézy nebo endoproteticky. Myelomové ložisko není nutné resekovat. Provedený operační zákrok nevylučuje podání systémové léčby MM či radioterapii. Nadále zůstává nevyřešená otázka myelom specifických indikačních kritérií pro provedení preventivní osteosyntézy v místě rostoucího ložiska s rizikem vzniku patologické zlomeniny. Tato problematika si žádá další podrobné zpracování.

MUDr. Martin Chovanec

chovanec.martin@fnbrno.cz