Použití a infekce centrálních venózních katetrů u hematologických pacientů: situace v České republice a na Slovensku a doporučení v jejich prevenci a diagnostice

Overview

Centrální venózní katetry jsou u hematologických pacientů vyžadujících intenzivní léčbu nebo podávání parenterální chemoterapie často využívaným přístupem pro zajištění žilního vstupu. Přes četné výhody centrálních venózních katetrů může být jejich používání spojeno s mnohými komplikacemi. Mezi nejzávažnější a nejčastější komplikace patří rozvoj katetrových infekcí, které zvyšují morbiditu a mortalitu pacientů.

Pod záštitou České leukemické skupiny – pro život (CELL) byla formou dotazníků provedena retrospektivní analýza používání centrálních žilních katetrů a výsledků mikrobiologického vyšetření těchto katetrů na hematologických centrech České a Slovenské republiky. V analýze byla hodnocena data ze 7 pracovišť dospělého věku a 4 pracovišť pediatrických za rok 2015. Celkově bylo na pracovištích zavedeno 3 195 centrálních venózních katetrů, kdy krátkodobé centrální venózní katetry byly používány 4krát častěji než dlouhodobé. Preferovaným podtypem krátkodobého katetru podle místa zavedení byly katetry zavedené cestou vena subclavia (49,7 %), ale mezi jednotlivými centry byly významné rozdíly dané především zvyklostí pracoviště. K mikrobiologickému vyšetření bylo odesláno průměrně 45 % extrahovaných katetrů, z dětských pracovišť byl zaslán k vyšetření významně vyšší podíl katetrů než z dospělých pracovišť (65,3 % vs. 33,5 %). Průměrně u 20 % z celkového počtu odeslaných katetrů k mikrobiologickému vyšetření byl prokázán pozitivní kultivační záchyt. Nejfrekventnějším kultivačním záchytem byly grampozitivní koky, zastoupené koaguláza negativními stafylokoky a dále Staphylococcus aureus. V případě eliminace koaguláza negativních stafylokoků převažovaly v mikrobiologických záchytech gramnegativní bakterie, především enterobakterie Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli a Klebsiella pneumonie.

Při srovnání výsledků analýzy s daty ze světových prací a doporučení se situace na hematologických centrech v České a Slovenské republice významně neliší. I tak analýza ukázala mezi jednotlivými centry významné rozdíly a nezbytnost důsledného dodržování platných mezinárodních doporučení pro prevenci a diagnostiku katetrových infekcí, jejichž souhrn v práci předkládáme.

Klíčová slova:
katetrové infekce – centrální žilní katetry – infekce žilního proudu – hematologie

ÚVOD

Centrální venózní katetry (CVK) jako způsob zajištění přístupu do centrální žíly jsou široce využívány u pacientů s maligními onemocněními a u kriticky nemocných. Nejčastějšími důvody zavedení CVK je nutnost podávání parenterální chemoterapie (v terénu periferní žilní insuficience či ambulantních kontinuálních několikadenních režimů) a potřeba intenzivní terapie (parenterální výživa, koncentrované roztoky, volumoterapie, podávání vazopresorů aj.) u nemocných v kritickém stavu. Častou indikací také bývají potřeby dočasné hemodialýzy či monitorování centrálního žilního tlaku. V neposlední řadě CVK snižují diskomfort pacientů plynoucí z četných venepunkcí, především v případě dlouhodobých katetrů, nebo jedná-li se o děti.

Přes tyto výhody je katetrizace centrální žíly spojena ve větší či menší míře s možnými komplikacemi. Mezi nejčastější komplikace patří (spolu s trombotickými) infekce, které představují významný zdravotnický problém zvyšující morbiditu, mortalitu a celkové náklady na léčbu pacientů [1, 2, 3]. Infekce centrálních venózních katetrů zahrnují jak lokální infekce v místě zavedení katetru, tak především systémové infekce krevního řečiště s pozitivním kultivačním záchytem z CVK (catheter related bloodstream infection, CR-BSI) [3, 4]. V případě nemocných s hematologickou chorobou jsou pak zavedené CVK spolu s poškozeným gastrointestinálním traktem po chemoterapii nebo radioterapii nejčastější cestou přenosu infekcí krevního řečiště [1]. Na druhou stranu přítomnost agresivní hematologické malignity je prokázána jako významný rizikový faktor pro vznik závažných katetrových infekcí [5, 6, 7]. Přestože jsou četná světová doporučení dobře dostupná [1, 3], postupy v prevenci, diagnostice a léčbě infekcí centrálních venózních katetrů se místně nezřídka odlišují podle zvyklostí konkrétních pracovišť. Za účelem zjištění situace na hemato-onkologických centrech v České a Slovenské republice byla v rámci projektu České leukemické skupiny – pro život (Czech Leukemia Study Group – for Life; CELL) analyzována základní data týkající se zavedených CVK a s nimi spojených infekcí krevního řečiště, získaná data byla následně konfrontována s dostupnými doporučeními.

METODY

Formou krátkých dotazníků byla retrospektivně sesbírána data celkem z 11 hemato-onkologických pracovišť České a Slovenské republiky za rok 2015, 7 analyzovaných center bylo zaměřeno na medicínu dospělého věku a 4 pracoviště byla pediatrická. Konkrétně byla centra dotazována na velikost pracoviště (počet lůžek), celkový počet zavedených CVK, celkový počet krátkodobých a dlouhodobých katetrů a počet jednotlivých katetrů podle místa nebo způsobu inzerce (v případě krátkodobých: lokalizace – vena subclavia, vena femoralis, vena jugularis a jiné; v případě dlouhodobých: lokalizace inzerce – centrální venózní port, periferně implantovaný centrální venózní katetr (PICC), Hickmanův katetr). Z mikrobiologických dat byly zjišťovány počty špiček CVK a hemokultur (HMK) odeslaných k mikrobiologickému vyšetření a procento pozitivních kultivačních záchytů z těchto materiálů. Dále byly sledovány 3 nejčastější bakteriální druhy v hemokulturách. Koaguláza negativní stafylokoky (SKN), které představují ve většině případů pouze kontaminaci během odběru krve, nebyly do této analýzy tří nejčastějších identifikovaných mikroorganismů zahrnovány. V případě pozitivních kultivačních záchytů ze špiček centrálních venózních katetrů byly opět zjišťovány 3 nejčastější bakteriální záchyty. V centrech, kde mezi těmito nejčastějšími záchyty figurovaly SKN, byly ze stejných důvodů jako u analýzy hemokultur SKN vyřazeny a doplněny informace o následujícím nejčastěji identifikovaném kmeni bakterií. Konkrétní znění otázek v dotaznících zaslaných do center jsou uvedena v tabulce 1. Data byla získávána z lokálních zdrojů jednotlivých klinik (katetrizační deníky, mikrobiologické informační systémy, aj.) a vyplněna pracovníky zúčastněných pracovišť. Technika odběru hemokultur (odběr z CVK, periferního žilního katetru, punkcí periferní žíly) se lišila podle zvyklostí center, přičemž informace o podílu jednotlivých způsobů nebyly součástí dotazníku. Ze získaných dat byla následně provedena základní deskriptivní analýza.

VÝSLEDKY

Krátkodobé versus dlouhodobé CVK

Souhrnně bylo v analyzovaných centrech v roce 2015 zavedeno celkem 3 195 centrálních žilních katetrů (medián počtu CVK na pracoviště byl 287 katetrů; rozmezí 10–700 katetrů), přičemž četnost zavádění CVK nebyla nijak závislá na počtu lůžek jednotlivých pracovišť. Medián počtu krátkodobých CVK (kCVK) u dospělých pacientů byl 359 (rozmezí 144–592 katetrů), respektive 48 dlouhodobých (dCVK) katetrů (rozmezí 8–173 katetrů). Pro pediatrická pracoviště pak medián počtu kCVK byl 16 katetrů (6–52 katetrů) a dCVK 24 katetrů (10–203 katetrů). Oproti pracovištím dospělého věku bylo pediatrickými pracovišti tedy preferováno používání dlouhodobých katetrů. V souhrnu za všechna pracoviště však byly krátkodobé katetry použity 4krát častěji než dlouhodobé (tab. 2). Preference jednotlivých pracovišť kCVK vs. dCVK jsou pak znázorněny v grafu 1.

Místo zavedení CVK a podtypy CVK

Z jednotlivých kCVK rozdělených podle místa jejich inserce (souhrnně ze všech center) byl v polovině případů katetr zaváděn cestou vena subclavia (49,7 %). Krátkodobé katetry zavedené cestou vena femoralis (33,1 %), respektive cestou vena jugularis (17,2 %) tvoří druhou polovinu zavedených kCVK. U pediatrických pacientů pak ještě více dominují kCVK zavedené cestou v. subclavia (tab. 3). Mezi jednotlivými pracovišti se preference podtypů kCVK ovšem významně liší, neboť rozptyl v užívání kCVK cestou vena subclavia je 0,0–86,7 % ze všech zaváděných kCVK, respektive 0,6–62,0 % pro kCVK cestou vena femoralis a 0,0–60,1 % pro kCVK cestou vena jugularis. V případě dCVK je preference jednotlivých podtypů (podle způsobu a místa zavedení) podobně nesourodá jako u kCVK, lze ale konstatovat výrazně frekventnější použití centrálních venózních portů na pracovištích dospělého věku a výhradní používání Hickmanova tunelizovaného katetru pediatry (tab. 3).

Mikrobiologické vyšetření extrahovaných CVK

Průměrně 45 % (medián 28,3 %; min–max 7,1–93,8 %) špiček CVK ze všech zavedených CVK bylo odesláno na kultivační vyšetření, přičemž z pracovišť dospělého věku bylo vyšetřeno průměrně 33,5 % (medián 27,1 %; min–max 7,1–90,8 %) vs. 65,3% (medián 71,7 %; min–max 24,0–93,8 %) z center pediatrických. Analyzovaná centra lze podle důvodu indikace kultivačního vyšetřování extrahovaných katetrů rozdělit do dvou skupin. V první skupině centra odesílala k mikrobiologickému vyšetření extrahované katetry především při známkách infekce, což se týká především center medicíny dospělého věku. U druhé skupiny byly vyšetřovány téměř všechny extrahované katetry i bez současných známek infekce. Druhý postup byl preferován ve dvou největších dětských centrech (Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol Praha a Klinika dětské onkologie FN Brno) a z dospělých pracovišť u Ústavu hematologie a krevní transfuze Praha (UHKT). Data týkající se četnosti vyšetřování CVK a celkových počtů zavedených a vyšetřených CVK jsou shrnuta v tabulce 4 a grafu 2.

Z katetrů zaslaných k mikrobiologickému vyšetření byl pozitivní kultivační záchyt zaznamenán v průměru u 20,0 % (medián 11,5 %; min–max 0,0–61 %) vyšetřených CVK. Průměrný pozitivní záchyt byl pro pracoviště dospělého věku u 26,4 % vyšetřených (medián 20,9 %) CVK. Na pediatrických pracovištích byl průměrný pozitivní záchyt nižší a činil 8,7 % (medián 9,0 %) vyšetřených CVK, ovšem, jak zmíněno výše, procento vyšetřovaných katetrů zde bylo vyšší. Absolutní množství pozitivních záchytů u srovnatelných center se pak výrazně neliší, jak ilustruje graf 2, kde jsou zobrazeny počty zavedených katetrů, počty mikrobiologicky vyšetřených katetrů a počty katetrů s pozitivním kultivačním záchytem. Ve všech analyzovaných centrech byl nejčastějším kultivačním nálezem koaguláza negativní stafylokok, který však s větší pravděpodobností představuje kontaminaci katetru než skutečného původce infekce. Informace o konkrétních počtech vykultivovaných kmenů nebyla součástí dotazníků, a není tak pro analýzu k dispozici. Celková množství pozitivních záchytů byla nicméně ve všech centrech všeobecně nízká, pouze v řádu jednotek. Dominantní kultivační nález ve všech analyzovaných centrech tvoří grampozitivní bakterie, po SKN především Staphylococcus aureus (na 5 z 10 center mezi dvěma nejčastějšími nálezy), následovaný enterokoky. V souhrnu po vyřazení SKN převládají ale gramnegativní bakterie nad grampozitivními. Gramnegativní bakterie se po vyřazení SKN jako nejčastější vykultivované agens objevily v 6 analyzovaných centrech a ve dvou centrech s největším počtem zavedených CVK (Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno; IHOK a IV. interní hematologická klinika FN Hradec Králové; FN HK) byly také na druhém místě. Mezi gramnegativními bakteriemi dominovala Pseudomonas aeruginosa (PSAE), vyskytující se právě ve 3 největších hematologických centrech dospělého věku (FN HK, IHOK, UHKT), dále pak Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae a další. Žádný z těchto jednotlivých patogenů se ale neobjevoval častěji než samotný Staphylococcus aureus (STAU).

Kultivační výsledky hemokultur

Pro srovnání byla také analyzována frekvence mikrobiologických záchytů z hemokultur v roce 2015, kterou shrnuje tabulka 5. Na pracovištích dospělého věku bylo 19,6 % ze všech vyšetřených hemokultur pozitivních, u pediatrických pacientů bylo procento pozitivních nálezů pouze u 9,4 %. Průměrně 49,8 % z těchto záchytů byly SKN s jen malým rozdílem mezi dospělými a dětskými pacienty (53,4 % vs. 44,4 %). Nálezy koaguláza negativních stafylokoků i zde ve vysoké míře představují kontaminaci při odběru HMK.

Při srovnání výsledků kultivačních nálezů HMK oproti CVK byla dominantním nálezem v jednotlivých centrech Escherichia coli (7 z 11 center) a enterokoky (6 z 11 center), naopak PSAE a STAU byly prokazovány v poměrně menší míře (1 z 11; respektive 2 z 11 center) v kontrastu k nálezům z kultivací špiček CVK.

DISKUSE

Preference podtypů CVK podle délky zavedení

Zastoupení podtypů katetrů podle délky jejich zavedení na jednotlivých pracovištích je poměrně různorodá. Tato různorodost je pravděpodobně dána jednak klinickými zvyklostmi pracoviště, ale také například  jejich technickým zázemím. Přesto lze v této analýze sledovat rozdílný trend u center s dospělými pacienty, kde jsou především využívány krátkodobé katetry, oproti pediatrickým centrům s jasnou preferencí katetrů dlouhodobých. Výjimku v nízkém zastoupení dlouhodobých katetrů na pracovištích medicíny dospělého věku tvoří 2 centra (Klinika hematoonkologie FN Ostrava – FNO a IHOK), viz graf 1, kde dCVK tvoří téměř 30 % zavedených CVK. Tato odlišnost je vedle lokálních zvyklostí pracoviště dána technickou dostupností a zkušeností se zaváděním konkrétních podtypů dlouhodobých CVK na jednotlivých sledovaných odděleních. V případě IHOK lze předpokládat i vliv zastoupení nemocných se solidními tumory, kde jsou dlouhodobé CVK častěji využívány z důvodu častého ambulantního podávání chemoterapie (včetně kontinuálního podání v domácím prostředí) a celkově dlouhého trvání léčby. Snaha minimalizovat zatížení dětských pacientů opakovanými venepunkcemi a opakovaným zaváděním krátkodobějších žilních vstupů bude hlavní příčinou preference dlouhodobých žilních vstupů na pediatrických pracovištích.

Riziko rozvoje katetrových infekcí s ohledem právě na typ katetru podle délky zavedení bylo v několika menších studiích na dospělých i dětských pacientech nejnižší v případě plně implantovaných dlouhodobých CVK, následováno tunelizovanými dlouhodobými katetry a netunelizovanými krátkodobými katetry [8]. Jasná doporučení v tomto směru pro pacienty s hematologickou malignitou či analýzy na větších souborech pacientů chybí. V praxi je pak nutné vzít v potaz například i úroveň předpokládané péče o dlouhodobý CVK (např. domácí péče/ošetřování pacientem a celková compliance) [8] nebo celkovou délku neutropenie u pacienta jako významný rizikový faktor [8, 9, 10].

Preference podtypů CVK dle místa zavedení

Podobně jako v předchozím případě, je volba místa zavedení CVK ovlivněna především individuální zvyklostí konkrétního pracoviště a místně se také výrazně liší. Přestože v naší analýze nejsou centra s preferencí femorálních katetrů jednoznačně spojena s frekventnějšími kultivačními záchyty ze špiček CVK, podle mezinárodních dat tyto katetry bývají spojeny s vyšším rizikem kolonizace a rozvoje CR-BSI [2, 9, 11]. Výsledky srovnání přístupů cestou jugulární nebo podklíčkové žíly jsou podle světových studií různé, a nelze tak jednoznačně prokázat výhodu přístupu cestou vena subclavia [9, 11, 12, 13]. Stejně tak podle doporučení ESMO (European Society for Medical Oncology) a dalších organizací nelze jednoznačně doporučit konkrétní místo zavedení CVK, ovšem přístup cestou vena femoralis by neměl být využíván, pokud nejsou kontraindikace k zavedení CVK cestou vena subclavia nebo jugularis [3, 13]. Vzhledem k těmto doporučením může být překvapivé poměrně vysoké zastoupení přístupu přes vena femoralis na pracovištích s vysoce rizikovými pacienty (IHOK, UHKT, FNO). Částečně lze předpokládat možné vyšší zastoupení hluboce trombocytopenických pacientů v této skupině, a tím i častější nutnost kanylace cestou vena femoralis. Tomuto vysvětlení se ovšem vymykají data z Interní hematologické kliniky v Hradci Králové, kde je zastoupení pacientů podobné jako ve zmíněných třech centrech, ale zároveň zde jasně převažuje preference žilního vstupu cestou podklíčkové žíly. V každém případě je však nutné brát ohled při volbě místa zavedení CVK na další možná rizika spojená s kanylací (krvácení, trombóza, pneumotorax) [2].

Zavádění a péče o CVK

Při zavádění CVK je nezbytné důsledné dodržování sterilních podmínek a bariérových opatření (rukavice, pláště), k přípravě místa inserce by měly být použity alkoholové chlorhexidinové prostředky [3] (polyvidone – jodové soluce nebo 70% propanolol jsou ovšem bezpečnou alternativou v případě kontraindikací [9, 13]). Naproti tomu užití impregnovaných CVK (antiseptický/antibiotický povlak) a antibiotického zámku není plošně doporučeno. V některých pracích je sice jejich užití spojeno s nižším výskytem kolonizací a infekcí CVK, může ale zároveň vést ke vzniku antibiotických rezistencí. Doporučena není ani systémová antibiotická profylaxe během zavádění a používání katetrů [3, 9, 13]. Stejně tak není v rámci prevence CR-BSI doporučována ani rutinní výměna delší dobu zavedených CVK bez známek infekce, která naopak zatěžuje pacienta rizikem plynoucím z nové kanylace [3, 13].

Etiologická agens

Dominantními patogeny způsobující infekce CVK jsou podle dat ze světových prací bakterie ze skupiny grampozitivních koků tvořící asi 60–70 % ze všech záchytů, přičemž 30–50 % záchytů tvoří SKN, jejichž role jako patogena CR-BSI je ale nejistá. Mezi ostatní grampozitivní bakterie způsobující katetrové infekce patří Staphylococcus aureus a enterokoky [3, 4, 7, 14]. Gramnegativní bakterie tvoří zhruba 20–25 % patogenů (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp.) a kmeny rodu Candida tvoří asi 9 % případů infekcí CVK [3, 4, 7]. Při srovnání mikrobiologických záchytů ze špiček CVK v našem souboru výskyt jednotlivých patogenů víceméně odpovídá těmto datům. Absence kvasinek v námi analyzovaném souboru snad může být vysvětlena jednak relativně malými počty mikrobiologických záchytů a dále i použitím antimykotické profylaxe u neutropenických pacientů. Srovnání je ovšem pouze orientační, jelikož dotaz na konkrétní počet vykultivovaných kmenů nebyl součástí dotazníků. Zároveň námi analyzovaná data sice obsahují informaci o výsledku kultivačního vyšetření CVK, nikoliv však podrobnější data například o přítomnosti klinických příznaků katetrové infekce. Nelze tak zcela odlišit infekci od pouhé kontaminace katetru.

Diagnostika katetrových infekcí

Při rozvoji febrilií je na prvním místě před zahájením antibiotické terapie doporučen odběr párových vzorků hemokultury (z CVK a periferní žíly) a vyšetření diferenciačního času mezi pozitivitou HMK z periferní krve a CVK (DTTP) [1, 3, 9, 13]. Vzorky k tomuto vyšetření musí být odebrány ve stejný čas a ve stejném množství (≥ 20 ml) [9], místo odběru hemokultury by mělo být důkladně dezinfikováno k zabránění kontaminace vzorku [3]. V případě CVK s větším počtem lumen je doporučován odběr separátních vzorků ze všech lumen katetru [3, 9, 13]. Tato metoda pak může zabránit zbytečnému vytažení CVK a ušetřit pacienty rizik spojených se zavedením nového CVK [1, 9], především například při těžké trombocytopenii, absenci jiného vhodného místa žilního vstupu nebo v případě dlouhodobého CVK, kde vytažení a nové zavádění bývá technicky komplikovanější ve srovnání s krátkodobými CVK. Po vytažení CVK u pacienta s podezřením na katetrovou sepsi by měla být jeho špička mikrobiologicky vyšetřena. Rutinní mikrobiologické vyšetření všech špiček CVK po vytažení bez známek infekce ovšem není doporučeno [3, 9, 13]. Pokud srovnáme centra v naší analýze, která odesílají ke kultivačnímu vyšetření veškeré extrahované špičky CVK (vyšetřováno 90,8–93,8 % z extrahovaných CVK) s centry vyšetřujícími jen část CVK, extrahovaných většinou při známkách infekce (vyšetřováno 7,1–36,9 % z extrahovaných CVK), lze vidět v obou těchto skupinách poměrně malé množství pozitivních kultivací špiček CVK nehledě na procento vyšetřených špiček. Pravděpodobně lze tedy usuzovat, že rutinní vyšetření veškerých extrahovaných katetrů bez známek infekce by nevedlo ke zlepšení diagnostiky katetrových infekcí, což je v souladu se světovými doporučeními. 

Cílem této původní práce je analýza celkové situace souhrnně na hematologických pracovištích České a Slovenské republiky a zároveň také srovnání jednotlivých analyzovaných pracovišť. Je však nutné poznamenat, že tato analýza má své limity a možné nedostatky. Retrospektivní charakter studie limituje možnosti souhrnné analýzy všech center, neboť nejsou jednoznačně stanoveny parametry analyzovaného souboru. Mezi jednotlivými centry tak mohou být odlišnosti jednak v charakteru samotných center (léčené diagnózy, velikost centra aj.) a dále například v metodice zavádění a ošetřování CVK nebo ve způsobu odběru a technice kultivací odebraných hemokultur. Forma dotazníku může být spojena s rizikem nepřesností při sběru dat. I přes tyto nedostatky analýza přináší základní přehled v regionální situaci v dané problematice a muže pomoci v řešení konkrétních problému a případných nedostatků v prevenci a způsobu diagnostiky katetrových infekcí.

ZÁVĚR

Naše analýza organizovaná skupinou CELL mapující používání centrálních venózních katetrů a katetrové infekce u hematologických pacientů v České a Slovenské republice je v současnosti největší dostupnou analýzou na toto téma v české literatuře. Přestože používání CVK a postupy v prevenci infekcí centrálních žilních katetrů jsou v analyzovaných centrech optimalizovány a výsledky analýzy víceméně odpovídají světovým datům, lze najít lokální rozdíly mezi jednotlivými pracovišti. Tyto rozdíly jsou dány vedle zvyklostí konkrétních pracovišť, také i technickou dostupností a zkušeností pracoviště. Nadále je tedy třeba věnovat prevenci katetrových infekcí důslednou pozornost a postupovat v souladu se světovými doporučeními v této problematice. Nejvýznamnější body v diagnostice a prevenci katetrových infekcí, vycházející z doporučení Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society for Medical Oncology (ESMO), Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) a dalších, jsou shrnuty v tabulce 6.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

TK – hlavní autor

BW, IK, PŽ, AŽ, MK, LD, MN, PM, MK, PK, JH, NM, DT, JN, JM – spoluautor a revize  

ZR – spoluautor a finální kontrola

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Doručeno do redakce dne 5. 9. 2017.

Přijato po recenzi dne 9. 10. 2017.

MUDr. Tomáš Kabut

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

62500 Brno

e-mail: Kabut.Tomas@fnbrno.cz