Vztah sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu ke stupni pokročilosti mnohočetného myelomu

Předložené sdělení je věnováno zhodnocení využití vyšetření sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu u mnohočetného myelomu a jejich vztahu k jednotlivým stadiím nejen tradičního stážovacího systému dle Durieho – Salmona, ale i k nově zformulovaným stážovacím systémům International Staging System a South West Oncology Group. Z analýzy vyplynulo, že hladiny sérových volných lehkých řetězců korelují s jednotlivými stadii stážovacích systémů založených na dynamických ukazatelích, tj. sérové hladině albuminu a ß2-mikroglobulinu mnohem významněji, nežli při použití tradičního systému dle Durieho – Salmona. Studie rovněž potvrdila významnou závislost sérových hladin volných lehkých řetězců na stavu renální funkce.

Klíčová slova:
volné lehké řetězce imunoglobulinu, mnohočetný myelom, stážovací systémy

Úvod

Mnohočetný myelom je zhoubné hematologické onemocnění, jehož incidence se pohybuje v rozpětí 4–5 na 100 000 obyvatel a vyskytuje se převážně ve vyšších věkových skupinách. Nemoc se vyznačuje proliferací a akumulací klonu neoplasticky transformovaných plazmocytů, které v naprosté většině případů produkují monoklonální imunoglobulin (MIg) prokazatelný v séru a/nebo v moči. Kromě kompletních molekul imunoglobulinu produkují plazmocyty také volné lehké řetězce (VLŘ) kappa a lambda, které nejsou vázané v molekule MIg a jejichž produkce je asi o 40 % vyšší, nežli řetězců vázaných (1–4). Volné lehké řetězce, běžně stanovované v moči jako Bence – Jonesův protein, jsou v posledních letech nově vyšetřovány v séru kvantitativně s použitím nefelometrické techniky. Mnoho autorů potvrdilo, že hladiny sérových volných lehkých řetězců (S-VLŘ) jsou rozdílné v různých fázích a stupni pokročilosti nemoci. Řada sdělení se zabývala vzájemnou korelací hodnot sérových VLŘ s dalšími biochemickými a kinetickými ukazateli choroby (4–12), zatím však pouze ve velmi omezené míře ve vztahu ke klinickým stadiím nemoci (11).

Cílem předložené studie bylo srovnání hodnot sérových hladin VLŘ kappa a lambda a jejich vzájemného poměru (K/L index) k jednotlivým stadiím nemoci vyhodnocených s pomocí stážovacího systému dle Durieho – Salmona (D-S), International Staging System (ISS) a South West Oncology Group (SWOG) (13, 14, 15, 16).

Soubor nemocných a metodika

Prospektivní studie zahrnovala soubor nemocných s mnohočetným myelomem splňujících IMWG (International Myeloma Working Group) kritéria, vyšetřených na našem pracovišti ve 14měsíčním období. Soubor tvořilo 147 nemocných s věkovým mediánem 63 (35–82) let a poměrem mužů a žen 1:1,04. Imunologický typ IgG byl zastoupen v 61 % (n = 90), IgA ve 23 % (n = 34), Bence – Jonesův ve 14 % (n = 20), IgD ve 1,3 % (n = 2), IgM v 0,7 % (n = 1). Imunochemický typ kappa byl zastoupen v 67 % (n = 99), lambda ve 33 % (n = 48). Při použití stážovacího systému dle Durieho – Salmona (13) bylo 12 nemocných (8 %) ve stadiu I, 68 ve stadiu II (46 %) a 67 ve stadiu III (46 %) (graf 1). 118 (80 %) nemocných bylo v podstadiu A a 29 (20 %) v podstadiu B. Při použití stážovacího systému ISS (Stadium I: S-ß₂-mikroglobulin < 3,5 mg a S-albumin > 35 g/l; stadium II: S-ß₂-mikroglobulin < 3,5 mg/l a S-albumin < 35 g/l nebo S-ß₂-mikroglobulin 3,5-5,5 mg/l; stadium III: S-ß₂-mikroglobulin > 5,5 mg/l), bylo stadium ISS-I zastoupeno u 46 (31 %), ISS-II u 44 (30 %) a stadium ISS-III u 57 (39 %) nemocných. Při použití stážovacího systému SWOG (Stadium I: S-ß₂-mikroglobulin < 2,5 mg/l; stadium II: S-ß₂-mikroglobulin 2,5 –5,5 mg/l; stadium III: S-ß₂-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l a S-albumin ≥ 30 g/l; stadium IV: S-ß₂-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l a S-albumin < 30 g/l), bylo 19 (13 %) nemocných ve stadiu I, 72 (49 %) ve stadiu II a 56 (38 %) ve stadiu III +IV (bylo provedeno společné hodnocení stadií III a IV, neboť stadium IV dle SWOG bylo zastoupeno pouze u 3 nemocných). Hladiny sérových VLŘ byly stanovovány systémem Freelite^TM, imunoesejí založenou na použití vysoce specifické protilátky proti vnitřnímu epitopu molekul lehkých řetězců, dovolující odlišit řetězce volné od vázaných v molekule MIg (normální hodnoty v séru: kappa 3,3–19,4 mg/l, lambda 5,7–26,3 mg/l, K/L index 0,26–1,65) (4). Pro stanovení hodnot sérového ß₂-mikroglobulinu bylo užito RIA metody (Kit fy Immunotech Praha) s normální hodnotou v séru 0,9–2,3 mg/l. Pro statistickou analýzu bylo použito U-testu dle Manna-Whitneyeho, vzhledem k recipročnímu vztahu hodnot VLŘ a K/L indexu bylo nutné hodnotit sekreci kappa a lambda, resp. skupinu kappa a lambda samostatně.

Výsledky

V celém souboru nemocných byly patologické hodnoty hladin S-VLŘ kappa a lambda přítomny ve 116 (79 %) a abnormální hodnota K/L indexu ve 119 (81 %) případech. Při srovnání jednotlivých stadií dle D-S stážovacího systému byly nalezeny statisticky významné rozdíly v hladinách dominantního řetězce lambda (p = 0,003) a K/L indexu (p = 0,005) mezi stadii II a III pouze ve skupině lambda. Rozdíly v hodnotách mezi dalšími stadii byly nesignifikantní (tab. 1, 2). S přihlédnutím k aktuálnímu stavu renální funkce (podstadium A a B) byly nalezeny významné rozdíly v hodnotách dominantního i alternativního řetězce ve skupině kappa (p = 0,047 a p = 0,014) i ve skupině lambda (p = 0,007 a p = 0,046), nebyl však nalezen významný rozdíl v hodnotách K/L indexu. Při srovnání jednotlivých stadií ISS stážovacího systému, byly ve skupině kappa nalezeny významné rozdíly mezi stadii I a II v hladinách dominantního řetězce kappa (p = 0,029), mezi stadii I a III v hodnotách řetězce kapa (p = 0,029) i K/L indexu (p = 0,04). Ve skupině lambda byly nalezeny významné rozdíly v hodnotách dominantního řetězce lambda a K/L indexu mezi stadii I a II (p = 0,01 a p = 0,011) a rovněž mezi stadii I a III (p = 0,0001 a p = 0,0013). Rozdíly v hodnotách hladin VLŘ mezi stadii II a III nebyly v obou skupinách tj. kappa a lambda významné. Obdobné výsledky byly zjištěny při porovnání jednotlivých stadií SWOG stážovacího systému. Ve skupině kappa byly nalezeny rozdíly v hladinách dominantního řetězce mezi stadii I a II (p = 0,038) i I a III+IV (p = 0,035). Ve skupině lambda byly nalezeny rozdíly v hladinách dominantního řetězce lambda a K/L indexu mezi stadii I a II (p = 0,029 a p = 0,042) i I a III+IV (p = 0,002 a p = 0,004). Mezi stadii II a III+IV byl nalezen statisticky významný rozdíl pouze v hodnotách dominantního řetězce ve skupině lambda (p = 0,047).

Diskuse

Poměrně vysoké procento přítomnosti patologických hladin sérových VLŘ ve sledovaném souboru nemocných s MM odpovídá závěrům předchozích studií; vyšší procento patologie K/L indexu oproti sérovým VLŘ odráží nejen excesivní produkci dominantního řetězce, ale i supresi řetězce alternativního (10, 12). Nově zaváděné stážovací systémy mnohočetného myelomu, založené na užití hodnot sérového albuminu a ß₂-mikroglobulinu (ISS a SWOG systém) vykazují korelaci nejen s hladinami sérových volných lehkých řetězců, ale i dalšími biochemickými ukazateli (15, 16, 17, 18). Sérové VLŘ jsou stejně jako molekuly intaktního imunoglobulinu ukazatelem masy a klonální plazmocelulární proliferace, ale s mnohem výraznější dynamikou (poločas v séru 2–6 hodin) nežli molekuly monoklonálního imunoglobulinu (katabolický poločas IgG 20 dní, IgA 6 dní) (4). Provedená analýza rovněž potvrdila, že u nemocných s vážným postižením ledvin dochází k dobře patrnému vzestupu nejen dominantního, ale i alternativního lehkého řetězce, avšak hodnota jejich vzájemného poměru, tedy K/L indexu není alterací renálních funkcí ovlivněna. Hodnoty K/L indexu lze tedy s výhodou využít nejen při sledování výsledků léčby a průběhu onemocnění s postižením funkce ledvin, ale i v rámci diferenciální diagnostiky stavů s přítomností jiné nefropatie.

Stupeň pokročilosti MM (stadium I–III, resp. I–IV), hodnocený s pomocí dynamických ukazatelů, tj. sérového albuminu a beta₂-mikroglobulinu, dle kterých jsou determinovány stážovací systémy ISS a SWOG mnohočetného myelomu, koreluje s hladinami sérových volných lehkých řetězců podstatně výrazněji, nežli tradiční systém dle Durieho-Salmona, což je nepochybně způsobeno tím, že stěžejní kritéria systému dle D-S jsou založena na ukazatelích, odrážející stupeň pokročilosti nemoci s určitou setrvačností a malou pohotovostí ke změně velikosti nádorové masy. Hodnoty MIG a hemoglobinu odrážejí rozsah nádorové masy reagující na změnu nádorové masy s určitou latencí, závislou na dlouhém katabolickém poločase MIG a v případě tíže anémie na době nezbytné k restituci erytropoézy při změnách stupně infiltrace kostní dřeně myelomovými buňkami. Ještě závažnější příčinou je ale praktická nevratnost osteolytického postižení skeletu, činící stážovací systém dle D-S nevhodným k hodnocení ústupu velikosti nádorové masy v případě příznivé odezvy k léčbě. Příznivější vztah hodnocení sérových hladin VLŘ a stupně pokročilosti nemoci dle ISS a SWOG vyplývá z okolnosti, že hladiny albuminu a ß₂-mikroglobulinu v séru reagují na změnu rozsahu nádorové masy podstatně pružněji, nežli ukazatele sloužící jako kritéria stážovacího systému dle D-S. Stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců je metoda přínosná nejen v diagnostice mnohočetného myelomu zejména Bence-Jonesova, IgD a nesekretorického typu, a dalších monoklonálních gamapatií, ale i v rámci hodnocení aktivity a sledování výsledků léčby onemocnění, umožňující pohotovější posouzení masy nádorového klonu plazmatických buněk a aktivitu syntézy monoklonální komponenty. Ačkoli jsou hladiny sérových volných lehkých řetězců závislé na funkci ledvin, hodnota K/L indexu jako ukazatele klonality plazmocytární populace, není sníženou renální funkcí ovlivněna.

Závěr

Definitivní postavení hodnocení VLŘ v séru v průběhu myelomu a jejich vztahu ke stážovacím systémům vyžaduje další studie. Dosavadní zkušenosti však nasvědčují, že jde o vhodný přístup, rozšiřující dosavadní armamentarium testů použitelných k hodnocení průběhu mnohočetného myelomu a změn nádorové masy.

MUDr. Tomáš Pika

III. interní klinika LF UP a FN, Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

Vypracováno s podporou VVZ – HOK ( 6198959205).

Došlo do redakce: 10. 8. 2006

Přijato: 10. 10. 2006