Riziko trombózy při užívání hormonální antikoncepce z pohledu hematologa

Trombotické komplikace jsou více než 50 let dobře známou komplikací užívání hormonální antikoncepce. Riziko je jak pro trombózu žilní, tak arteriální. Příčiny trombóz jsou velmi často multifaktoriální a závisí na celé řadě dalších rizikových faktorů. V článku se zabýváme zejména rizikovostí vrozených trombofilních stavů, a to především mutací FV Leiden a mutací FII 20210a. Hormonální antikoncepce patří mezi časté příčiny trombózy u žen v produktivním věku, nicméně správným zhodnocením všech dalších rizikových faktorů a zajištěním všech rizikových situací je možné toto riziko snížit.

Klíčová slova:
hormonální antikoncepce – trombofilie – venózní tromboembolizmus

Úvod

Venózní tromboembolizmus (VTE) je stále závažným medicínským a sociálně ekonomickým problémem. Přes stále rostoucí počet znalostí o etiologii VTE zůstává incidence v populaci stejná – 1/1 000 a závisí na věku. Ve věkové kategorii do 45 let je o řád nižší, a to 1/10 000 [1]. V těchto věkových kategoriích incidence nezávisí na pohlaví. VTE je typickým představitelem onemocnění, které se manifestuje po vzájemné interakci genotypu a zevního prostředí, a je tedy onemocněním multifaktoriálním. V naší populaci je 5–8 % jedinců s vrozeným trombofilním stavem, z toho polovinu tvoří ženy. Jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů pro VTE je ve věkové kategorii žen do 45 let užívání kombinované hormonální antikoncepce (combined oral contraceptive – COC), kterou u nás užívá více než 30 % žen.

Hemostáza a hormonální antikoncepce

Nasazení COC vede k následujícím komplexním změnám hemostázy [2]:

• zvýšení aktivity koagulačních faktorů – fibrinogenů: FII, FVII, FVIII, FX
• snížení hladiny inhibitoru krevního srážení – proteinu S (celkového i volného), může dojít i k mírnému snížení antitrombinu a navození získané APC-rezistence
• změnám fibrinolýzy:
  • ↑ TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy)
  • ↑ plazminogénu
  • ↑ tPa (tkáňový aktivátor plazminogenu)
  • ↓ PAI – I (inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu)

Výsledkem těchto změn je vychýlení hemostázy směrem k trombóze a větší riziko VTE. Nutno však zdůraznit, že tyto změny jsou:

• individuální, proto jsou ženy rozdělovány do 2 skupin dle odezvy hemostázy:
  • ženy s nízkou odezvou (low responders)
  • ženy s výraznější odezvou (high responders)
• nezachytitelné běžně dostupnými a prováděnými koagulačními testy, jako např. aPTT, D-dimer apod.

Riziko VTE při užívání hormonální antikoncepce bylo popsáno již Jordanem v r. 1961 [3]. První přípravky obsahovaly více než 100 µg estrogenu. Snížení obsahu estrogenu na 50 µg etinylestradiolu (EE) skutečně vedlo k signifikantnímu snížení rizika VTE [4,5,6], ale další snížení EE na 30–35 µg vedlo ke snížení rizika už jen 2krát. V současnosti nejsou jednoznačné důkazy, že by COC s 20 µg EE byla méně riziková než COC s obsahem EE 30–35 µg [7], i když některé práce tvrdí opak. Riziko VTE nezáleží jen na obsahu EE, ale také na typu gestagenu. Monofázické přípravky jsou spojené se stejným rizikem jako bifázické a trifázické.

Na čem závisí riziko VTE?

Relativní riziko (RR) VTE při užívání COC se udává 2- až 4krát větší ve srovnání se stejnou věkovou kategorií žen, které ji neužívají. Absolutní riziko je 1–3/10 000 [8].

Riziko VTE ovlivňuje:

• délka užívání
• body mass index (BMI)
• typ antikoncepce
• věk uživatelky (výchozí riziko VTE)
• přítomnost vrozeného nebo získaného trombofilního stavu
• expozice dalšímu rizikovému faktoru (RF).

K VTE také často dochází v souvislosti s operací, imobilizací dolní končetiny a dalšími rizikovými situacemi pro vznik VTE (pokud není žena zajištěna profylakticky nízkomolekulárním heparinem (low molecular weight heparin- LMWH).

Délka užívání

Relativní riziko VTE je nejvyšší během prvních 3 měsíců užívání – riziko je až 13krát vyšší [9]. Stále zvýšené je v prvním roce užívání (zejména v prvních 6 měsících), poté riziko VTE klesá [10,11]. Nicméně přes tento „startovací efekt“ riziko VTE zůstává i v dalším čase vyšší.

Tělesná hmotnost

Zvýšená tělesná hmotnost je rizikovým faktorem pro VTE. RR VTE je při BMI > 25 kg/m² 5krát vyšší, při BMI  > 30 kg/m dokonce 10krát vyšší [12].

Typ antikoncepce

Metaanalýza studií porovnávající riziko VTE u COC II. a III. generace prokázala 1,7krát vyšší riziko COC III. generace (3krát vyšší u žen užívající COC poprvé v životě) [13,14]. Pokud porovnáme vliv COC II. a III. generace na hemostázu (při stejném množství etinylestradiolu – EE), tak při užívání COC III. generace dochází k většímu zvýšení aktivity FVII, FII, FX [2], zvýšení TAFI [15], většímu poklesu proteinu S (jak volného, tak celkového) [15], rezistenci na aktivovaný proteinu C [16] (stanoveno trombin generačním testem). Také gestagen v COC III. generace méně „chrání” před účinky EE než gestagen II. generace. Přípravky obsahující cyproteron-acetát mají udávané riziko VTE, které je jako u COC III. generace [17]. Přípravky obsahující drospirenon mají riziko VTE, které není jednoznačně vyčísleno. Dle některých autorů [17] je riziko stejné jako u II. generace, u jiných jako III. generace [18]. Ženy užívající transdermálně aplikovanou antikoncepci mají 7,9krát (95% CI 3,5 resp 17,7) větší riziko VTE. Ženy, které užívají vaginální kroužek, mají pak toto riziko 6,5krát (95% CI 4,7 resp 8,9) větší. Riziko VTE je mírně zvýšeno u subkutánních implantátů (1,4krát; CI 0,6 resp 3,4), ale není zvýšeno u intrauterinního systému (IUS) s levonorgestrelem (0,6; 0,4–0,8) [19]. IUS – Mirena či Jaydess jsou z hlediska rizika VTE považovány za bezpečné [9,20,21].

Věk uživatelky

Většina vyčíslení míry rizika VTE při užívání hormonální antikoncepce vychází z vyčíslení relativního rizika VTE, nikoliv absolutního [28]. To vychází z kalkulace jak RR VTE, tak bazálního rizika VTE vzhledem k věku uživatelky. Nicméně to může vést k mírnému přecenění rizika, protože věk-pohlaví specifické bazální riziko VTE jsou odvozeny ze skupin, kde většina žen užívala hormonální antikoncepci. Absolutní riziko VTE stoupá signifikantně s věkem, zejména nad 45 let věku [1,29,30]. Např. ve věkové kategorii žen 20–44 je incidence VTE 0,4/1000, zatímco ve věkové kategorii 45–54 je 1/1000 [29].

Vrozený či získaný trombofilní stav

Vzhledem k velkému množství poznatků o trombofilních stavech dnes víme, že toto riziko není u všech stejné.

Vrozené trombofilní stavy lze dělit do 2 základních skupin:

• trombofilní stavy způsobené deficitem vrozených inhibitorů koagulace – deficit antitrombinu, proteinu C či proteinu S; jejich četnost v populaci je nižší, ale riziko VTE vyšší než ve 2. skupině
• mutace FV Leiden, mutace protrombinu G20210A: ty jsou v populaci naopak velmi četné (závislost na geo­grafické distribuci). Frekvence výskytu FV Leiden je u nás 2–5 %, mutace protrombinu 1–2 %. Vedou k tzv. získání funkce – větší generaci trombinu a patří mezi mírné rizikové faktory VTE (rizikovost však značně stoupá v homozygotní konstituci, která vzhledem k četnosti výskytu není vzácná). Homozygotní forma Leidenské mutace má stejný výskyt jako deficit antitrombinu. Také kombinace obou mutací je poměrně častá.

V populaci se vyskytují také získané trombofilní stavy – vysoká aktivita některého z koagulačních faktorů, nejčastěji FVIII, antifosfolipidový syndrom (APS). Hyperhomocysteinemie může být jak vrozená, tak získaná. Vlastní mutace MTHFR C677T bez zvýšené hladiny homocysteinu není trombofilní stav [31–33], přesto je u nás vyšetřována. Vysoké riziko VTE je při deficitu antitrombinu [34]. Po nasazení COC ženě s deficitem antitrombinu (samozřejmě dosud nediagnostikovaným) je riziko 70–80%, že dojde k trombotické příhodě v prvních 6. měsících po nasazení. Tyto trombózy jsou většinou rozsáhlé – proximální, pánevní trombózy, často komplikované plicní embolií. Méně dat je o riziku VTE u deficitu proteinu C a S. Zde se většinou udává, že riziko je 6- až 10krát větší, ale záleží také na typu deficitu [35]. Vzhledem k velké prevalenci mutace FV Leiden a protrombinové mutace (FII G20210A) je o riziku VTE nejvíce informací. Riziko VTE při užívání COC u ženy s Leidenskou mutací lze vyčíslit dle tab. 2 [36].

Při homozygotní formě Leidenské mutace je riziko ještě 10krát vyšší [37,38]. Nicméně v dalších letech se na základě dalších prací riziko vyčíslilo jako nižší, a to jako 10,3krát ↑ (5,7–18,5) [39]. Riziko VTE je u FII G20210A velmi podobné jako u Leidenské mutace, a to 7,1krát ↑ (3,4–15,04) [39]. Nicméně je zde větší riziko trombóz nitrolebních splavů. Podstatně méně dat je o riziku VTE v přítomnosti vrozeného trombofilního stavu a užívání čistě gestagenní OC. Riziko je považováno za podstatně nižší.

Expozice RF: operace, přiložení sádry či dlahy

K žilní trombóze velmi často dochází při expozici dalším rizikovým situacím, mezi které patří imobilizace dolní končetiny, celková imobilizace, operace, dlouhé cesty (autobusem přes noc či letecky více než 6, resp. 8 hodin). Zejména imobilizace dolní končetiny (výron apod.), kdy dojde k poranění tkáně, popř. zánětu, a následné aktivaci koagulace, patří mezi velmi časté vyvolávající momenty pro trombózy [40,41], o to bez ohledu na délku užívání antikoncepce. Přestože se jedná zejména o trombózy distální, ženy jsou pak následně eliminovány z dalšího užívání COC. Co se týče operací, riziko závisí zejména na typu operace (délce), věku uživatelky a délce užívání. Pouze u elektivních výkonů, operací patřících do skupiny s vysokým rizikem trombózy, je vhodné COC vysadit, a to nejméně alespoň 1 měsíc před zákrokem. Ostatní zákroky je vhodné zajistit LMWH, který není nutný u krátkých operací s nízkým rizikem VTE.

Na čem záleží riziko arteriální trombózy?

Absolutní riziko ischemické CMP je 21,4/100 000 a IM 10/100 000 [42]. Frekvence úmrtnosti během hospitalizace byla na tyto příhody 1% [42]. Riziko u jednotlivých typů COC je shrnuto v tab. 3 a tab. 4.

Riziko arteriální trombózy dále stoupá v přítomnosti dalších rizikových faktorů, mezi které patří diabetes mellitus, arteriální hypertenze (8krát), poruchy metabolizmu lipidů (11krát), kouření (4krát), získané trombofilní stavy, jako je např. APS (antifosfolipidový syndrom) či MPD (myeloproliferativní onemocnění).

Postup před nasazením hormonální antikoncepce je gynekologickou společností jasně a dobře formulován. Z hlediska hematologického se zmíním o interpretaci jednotlivých situací v klinické praxi.

Rodinná namnéza VTE

Schéma Rodinná anamnéza VTE

Osobní anamnéza VTE

• pozitivní
  • 100% kontraindikace COC (v mnoha případech je to pro ženu škoda, např. když po mnoho let užívala COC, a pak došlo k distální DVT, např. při přiložení sádry apod)
  • čistý gestagen? spíše ano, ale přihlédnout k závažnosti trombózy, ostatním RF
  • lze IUS – MIRENA, Jaydess
• negativní
  • antikoncepce dle standardního postupu

Postup před nasazením OC u asymptomatických žen (VTE) s prokázaným vrozeným trombofilním stavem

K průkazu by mělo dojít pouze v rámci vyšetření pokrevních příbuzných při splnění indikačních kritérií.

Kombinovanou OC považujeme za:

• kontraindikovanou při nálezu: deficit antitrombinu, proteinu C, proteinu S, mutace FV Leiden v homozygotní formě, mutace FII20210A v homozygotní formě, kombinace mutace FV Leiden + FII G20210A v heterozygotní formě
• rizikovou při nálezu mutace FV Leiden či mutace FII G20210A v heterozygotní formě + přítomnosti dalšího, jasně definovaného RF VTE, např. větším BMI aj. V této situaci ženě užívání COC nedoporučujeme do eventuální eliminace RF. V těchto 2 situacích lze užít pouze IUS – MIRENA či Jaydess
• za možnou při nálezu FV Leiden či FII G20210A v heterozygotní formě bez dalšího RF VTE ale je nutné:
  • vyčíslit míru rizika VTE (viz výše)
  • zhodnotit přítomnost dalších RF. Pokud nejsou přítomny další RF, pak je vlastní rozhodnutí na ženě. V případě, že chce COC užívat, je nutno ženu poučit o příznacích VTE, nutnosti návštěvy lékaře při příznacích VTE a nutnosti hlásit užívání COC v případě další rizikové situace (imobilizace DK apod)

Samozřejmě, výběr typu antikoncepce může snížit riziko VTE (čistý gestagen, II. generace). Vzhledem k prevalenci trombofilních stavů a rozšířenosti COC se nabízí otázka plošného vyšetřování trombofilních stavů před nasazením COC. To není v současnosti v rozvinutých zemích doporučováno. Např. při plošném vyšetřování Leidenské mutace by muselo být vyšetřeno 0,5 milionu žen, aby došlo k prevenci jedné fatální VTE.

Nejčastější nedostatky v klinické praxi z pohledu hematologa jsou následující:

• neindikované vyšetřování vrozených trombofilních stavů, a dokonce mutací, které nejsou vůbec trombofilní. To má důsledky nejen ekonomické, ale etické.
• špatná interpretace výsledků – falešné ujištění ženy o „neriziku“
• nevyčíslení absolutního rizika VTE
• neznalost skutečného rizika VTE, např. riziko VTE je v rodinách s mutací FV Leiden a pozitivní anamnézou VTE 2- až 4krát větší než u jedinců náhodně zachycených.

Závěr

Hormonální antikoncepci užívá na světě více než 100 miliónů žen. Je velmi efektivní a oblíbenou formou antikoncepce. VTE je nejčastější a nejvýznamnější komplikací. Také podíl na celkové frekvenci výskytu VTE v populaci je malý, ale ve věkové skupině žen užívajících OC je signifikantním rizikovým faktorem venózního tromboembolizmu.

Nicméně při dodržování jednoduchých pravidel před jejím nasazením lze riziko VTE snížit, další rizika snížíme zajištěním všech dalších rizikových situací a používáním forem, které toto riziko vůbec nezvyšují, např. IUS.

Doručeno do redakce dne 8. října 2013

Přijato po recenzi dne 10. listopadu 2013

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

PetrDulicek@seznam.cz

IV. interní hematologická klinika, LF UK a FN, Hradec Králové

www.fnhk.cz