Chirurgická terapie chronické dysfunkce plicního štěpu

Overview

Transplantace plic je v současnosti celosvětově uznávaným a etablovaným terapeutickým postupem u vybraných chronických plicních onemocnění v terminálním stadiu respiračního selhání. Na dlouhodobé přežívání pacientů po transplantaci plic má vliv mnoho faktorů, přičemž jedním z nejzásadnějších je rozvoj chronické dysfunkce plicního štěpu (chronic lung allograft dysfunction, CLAD). Předkládaný text shrnuje současné poznatky o histopatologickém obrazu CLAD a jeho klinické charakteristice. Dále popisuje retransplantaci plic jako jedinou možnost kauzální terapie, její možné komplikace a výsledky u standardních i urgentních pacientů čekajících na vhodný orgán s podporou extrakorporální membránové oxygenace. Významnou chirurgickou modalitou potenciálně vedoucí ke zlepšení stavu pacientů je fundoplikace. Indikace a výsledky tohoto chirurgického postupu jsou rozebrány v samostatné kapitole. Dále jsou nastíněny některé nechirurgické možnosti léčby, jejichž cílem je zpomalení progrese CLAD a probíhající výzkum zaměřený na prodloužení života těchto pacientů.

Klíčová slova:

transplantace plic – retransplantace plic – chronická dysfunkce plicního štěpu – fundoplikace pro CLAD

ÚVOD

Transplantace plic zůstává základní modalitou léčby konečného stadia plicních onemocnění refrakterních k optimalizované konzervativní terapii. Dlouhodobé přežívání pacientů po transplantaci je ovlivněno zejména chronickou dysfunkcí plicního štěpu (CLAD). Pětileté přežití po transplantaci plic je nyní zhruba na mikroorganismy [3,5,6]. CLAD se rozvíjí u zhruba 50 % pacientů po transplantaci v období do pěti let od operace [3,7]. CLAD představuje nehomogenní skupinu onemocnění s odlišnými patologickými charakteristikami, histologickými nálezy a různou mírou odpovědi na léčbu [1,7]. The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) definovala CLAD jako výrazný a trvalý pokles objemu usilovně vydechnutého vzduchu za první sekundu (FEV1) o 20 % nebo víc oproti výchozímu stavu po transplantaci po vyloučení alternativních příčin snížené funkce štěpu [1,7]. CLAD se může projevovat převážně obstrukčním fenotypem (syndrom obliterující bronchiolitidy, BOS), restriktivním fenotypem (restriktivní syndromalograftu – RAS) nebo jejich smíšenou formou [1]. Úzká souvislost mezi FEV1 a přežíváním po dobu deseti let činí z parametru FEV1 významný prediktor mortality [8]. V současnosti dostupné léčebné postupy nejsou obvykle příliš účinné [9]. Kauzální léčbu chronické dysfunkce plicního štěpu dosud představuje pouze retransplantace plic [10–14], ke které nicméně velké množství těchto pacientů nesplňuje indikační kritéria. Proto je stále potřebný výzkum v oblasti nových nechirurgických možností terapie. Tento přehledový článek popisuje současné chirurgické možnosti léčby pacientů po transplantaci plic, jejichž funkce štěpu je zhoršená v důsledku rozvoje CLAD, a shrnuje vybrané nechirurgické postupy zaměřené na prodloužení života těchto pacientů.

 

Metody

Provedli jsme rešerši literatury o histopatologii, klinickém obrazu a možnostech léčby chronické dysfunkce štěpu po transplantaci plic. Jako klíčová slova ve vyhledávací strategii byla použita transplantace plic, histopatologie CLAD, chronická rejekce plicního štěpu, léčba rejekce plic, retransplantace plic, fundoplikace a jejich anglické ekvivalenty. Přezkoumány byly pouze recenzované texty publikované v indexovaných mezinárodních časopisech do dubna 2023. K vyhledávání jsme použili databáze Medline/Pubmed, Scopus a Web of Science.

 

Současná definice CLAD

Podle konsenzuální zprávy ISHLT z roku 2019 je CLAD definován významným a trvalým poklesem (≥20 %) naměřené hodnoty FEV1 oproti referenční (výchozí) hodnotě [1]. Byl stanoven vzorec pro výpočet referenční hodnoty, který je průměrem dvou nejvyšších hodnot FEV1 pořízených po transplantaci plic s odstupem nejméně tří týdnů mezi nimi [1]. U pacientů s CLAD jsou popisovány tři fenotypy: BOS, RAS a smíšený (mixed) fenotyp. BOS coby nejčastější typ CLAD je charakterizován poklesem FEV1 a poměru FEV1/FVC <0,70 (FVC – usilovná vitální kapacita). Zároveň také nepřítomností restrikce a přetrvávajících plicních opacit [1]. Za restrikci se považuje pokles celkové plicní kapacity (TLC) o deset a víc procent oproti referenční hodnotě. RAS fenotyp je definován přítomností restrikce, opacit na CT a nepřítomností plicní obstrukce [1]. Naproti tomu u smíšeného fenotypu pozorujeme jak obstrukci, tak restrikci a opacity na CT. Za nedefinovaný fenotyp se považuje CLAD, u kterého na základě přítomnosti či nepřítomnosti obstrukce, restrikce a opacit nelze provést klasifikaci dle výše zmíněného pravidla [1]. Jednotlivá stadia CLAD jsou uvedena v samostatné tabulce (Tab. 1).

Histopatologický obraz CLAD

Jak již bylo zmíněno, existují dvě základní podskupiny CLAD, přičemž z morfologického hlediska rozlišujeme obliterující bronchiolitidu (BO) a RAS. BO má obstrukční charakter a představuje morfologickou jednotku odpovídající klinickému termínu BOS, který je založen na spirometrickém nálezu. Zmíněný RAS byl definován relativně nedávno a představuje restriktivní typ chronického selhání štěpu [1]. Identifikace BO pomocí plicní biopsie je obtížná, protože bioptický materiál bývá limitovaný a v odebraném vzorku plicního parenchymu nemusejí být zastiženy malé dýchací cesty. Morfologický nález u BO se překrývá s jinými příčinami obliterující bronchiolitidy např. virového původu, které je třeba vyloučit [15]. Proto se v diagnostice této formy CLAD využívá především funkčního vyšetření plic (spirometrie). Nicméně bioptické vyšetření může pomoci odhalit počínající a potenciálně léčitelná stadia BO, případně potvrdit spirometrický nález. Rozvoj BO lze rozdělit na rané a pozdní stadium. Časná BO představuje proliferaci subepiteliální fibrózní tkáně. Tato tkáň vzniká organizací subepiteliálního fibrinu v nespecifickou granulační tkáň s následnou jizevnatou fibrotizací bronchiolární stěny. Pozdní stadium BO je definováno vznikem fibrotických zátek, které vedou k úplné obliteraci bronchiolárního lumen. Někdy mohou být bronchioly zcela nahrazeny jizevnatým vazivem a lze nalézt pouze zbytky hladké svaloviny tunica muscularis. Tyto lze lépe prokázat pomocí elastického barvení (van Gieson/Orcein) se zvýrazněním elastických vláken umístěných vedle vlastní svalové vrstvy [1,15]. Podle přítomnosti zánětlivé celulizace lze BO dále označit za aktivní nebo neaktivní. RAS fenotyp je vyvolán progresivními chronickými fibroproduktivními změnami pleurya/nebo intersticiální fibrózou. Zpočátku nabývá obrazu difuzního alveolárního poškození (DAD) s tvorbou hyalinních membrán nebo akutní fibrinózní a organizující se pneumonie (AFOP) s organizací intraalveolárních depozit fibrinu a vyvíjí se v konečné stadium plicní fibrózy s postižením pleury nebo bez něj [15−20]. Proto bývá jeho histopatologická manifestace variabilní a zahrnuje tři odlišné vzorce [18]. První z nich představuje intraalveolární fibroelastózu (IAFE), která může být vázána na bronchioly a interlobulární septa nebo rozptýlená v plicním parenchymu. V případě dominujícího subpleurálního postižení připomíná pleuroparenchymální fibroelastózu (PPFE) [1,18]. Rozpoznává se též druhý obraz RAS, který se podobá nespecifické intersticiální pneumonii (NSIP) [19,20]. Přestože napodobuje NSIP, fibróza ve smyslu CLAD se kvalitativně liší od intersticiální fibrózy pozorované u netransplantovaných pacientů [16–19]. Trakce fibrotických paraseptálních a/nebo subpleurálních oblastí může vést k rozvoji emfyzému, který je někdy považován za další obraz morfologického spektra RAS a bývá asociován s lepší prognózou [18,20]. Všechny restriktivní vzorce mohou být doprovázeny rysy akutní buněčné rejekce a/nebo BO, což vysvětluje výskyt smíšeného fenotypu CLAD s obstrukčními i restriktivními rysy [1,18].

Retransplantace plic

Retransplantace plic představuje jedinou kauzální terapeutickou modalitu pro pacienty s refrakterní dysfunkcí plicního štěpu [11,12]. Zhruba 5 % všech transplantací plic celosvětově připadá na retransplantace [21].

Podle Biswas Roy, et al. se výsledky jednoletého a pětiletého přežití po retransplantaci pro CLAD nelišily ve srovnání s výsledky pacientů po primotransplantaci [22]. Halloran, et al. ve své studii uvádějí, že plicní retransplantace je sice asociována s nižšími plicními funkcemi po transplantaci, ale dlouhodobé výsledky jsou podobné jako u primotransplantací [23]. Studie autorů Harhay, et al., provedena na základě dat z ISHLT databáze, ukazuje, že šestiměsíční a jednoleté přežívání (82 % a 76 %) bylo vyšší ve skupině pacientů po bilaterální retrasplantaci plic než veskupině po jednostranné retransplantaci (76 % a 69 %). Dle této studie existují tři nejzásadnější prognostické faktory, které určují jednoleté přežití: intertransplantační interval (riziko klesající při delším intervalu), věk dárce (riziko stoupající s věkem) a potřeba mechanické ventilace před retransplantací (riziko stoupající s potřebou mechanickéventilace) [21].

Autoři Verleden, et al. ve své studii ukázali, že fenotyp CLAD je důležitým faktorem pro výsledek retransplantace [24]. Bylo zjištěno, že pacienti s RAS mají vyšší riziko recidivy CLAD a jejich pooperační mortalita je rovněž vyšší. To může být způsobeno horším celkovým stavem před operací a výrazně vyšším rizikem krvácení v důsledku očekávaných pleurálních adhezí, které je nutné během operace rozrušit [24]. V případě peroperačního využití extrakorporální membránové oxygenace (ECMO) je riziko krvácení ještě vyšší [24]. Autoři Abdelnour-Berchtold, et al. zjistili, že pacienti vyžadující ECMO jako přemostění (ECMO bridge) k retransplantaci mají nižší míru přežití ve srovnání s pacienty retransplantovanými bez ECMO bridge [25]. Literatura přesně hodnotící výsledky retransplantace u pacientů s ECMO bridge a bez něj s různými podtypy CLAD však chybí.

Existuje několik studií, které ukazují, že časná retransplantace je rizikovým faktorem přežívání [21,26-29]. Podle Ganapathi, et al. by potenciální kandidáti k retransplantaci plic s dobou kratší než 2,8 roku po primotransplantaciměli být před operací pečlivě vyšetřeni a jejich indikace přísně zvážena [29]. Fessler, et al. v recentně publikované monocentrické studii zahrnující 258 pacientů s cystickou fibrózou po primotransplantaci a 24 pacientů po retransplantaci uvádějí, že retransplantovaní pacienti měli delší dobu ischemie druhé implantované plíce (p=0,02), větší intraoperační krvácení (p=0,001), vetší potřebu krevních transfuzí (p=0,009), vyšší koncentraci laktátu v krvi (p=0,002) a vyšší nutnou dávku noradrenalinu na konci operace (p=0,001) [30]. Současná literatura naznačuje, že retransplantace plic by měla být bezpečnou a efektivní možností léčby pro pečlivě vybranou populacipacientů po transplantaci plic s CLAD [12].

Autoři Osaki, et al. ve své práci z roku 2008 uvádějí, že výsledky druhé retransplantace jsou neuspokojivé, a druhá retransplantace plic proto musí být zvažována velmi opatrně, pokud vůbec [28]. Tento závěr byl však učiněn na omezené skupině pouhých dvou pacientů. Autoři Dubey, et al. navrhují, aby se v jednotlivých případech zvážilo více kritérií než jen skóre alokace plic (lung allocation score, LAS) [31]. Ve své práci uvádějí kumulativní přežití pacientů následovně: v šesti měsících 78,90 % vs. 68,42 %, v jednom roce 76,10 % vs. 45,61%, ve dvou letech 61,80 % vs. 26,07 %, ve třech letech 45,20 % vs. 13,02 % a v pěti letech 32,20 % vs. 6,52 % u pacientů po první a druhé retransplantaci [31].

I když některá centra provádějí třetí a další retransplantace plic u téhož příjemce, jejich výsledky se publikují minimálně [32,33]. To vyvolává mnoho etických, imunologických a dalších otázek, které ještě zdaleka nejsou plně zodpovězeny. Jak již bylo dříve deklarováno kanadskými transplantology, prvořadým cílem by měla být snaha o zlepšení výsledků prvních transplantací tak, aby se o retransplantaci nemuselo uvažovat [34]. Při zvažování retransplantace plic by měla být vždy brána v úvahu etická otázka nedostatku dárců spolu s rizikem a potenciálnímpřínosem zákroku [12].

Fundoplikace pro CLAD

Role mikroaspirací při GERD v rozvoji CLAD byla popsána v mnoha publikacích a je považována za významný rizikový faktor v rozvoji BOS [1,35−47]. Prevalence GERD v dospělé západní populaci se pohybuje na 20 % [48,49]. Podle autorů D’Ovidio, et al. až 63 % pacientů indikovaných k transplantaci plic vykazuje symptomy GERD [50]. Toto číslo je u následně transplantovaných pacientů ještě vyšší, k čemuž přispívá vagová denervace, pozdní vyprazdňování žaludku a efekt udržovací imunosupresivní léčby [44,50]. Dle studie autorů Blondeau, etal. má léčba pomocí inhibitorů protonové pumpy význam v potlačení/kontrole symptomů, ale neovlivňuje nekyselý reflux a hladiny žlučových kyselin v bronchoalveolární laváži (BAL) [37,51].

Preexistující GERD může mít negativní dopad na výsledek následné transplantace [51−53]. Z tohoto důvodu se předpokládá, že všichni pacienti indikovaní k transplantaci plic by měli podstoupit vyšetření k vyloučení GERD před i po operaci [54]. Mezi diagnostické metody využívané k vyloučení onemocnění patří ezofagogastroskopie, jícnová manometrie, bariový ezofagogram, multikanálová intraluminální impedance a stanovení žlučových kyselin a pepsinu v bronchoalveolární laváži k vyloučení mikroaspirací [35,37,54].

Gasper, et al. uvádějí, že antirefluxní plastika může být bezpečně provedena u vybraných pacientů v terminálním stadiu plicních nemocí před nebo po transplantaci plic [55].

Autoři Hoppo, et al. analyzovali kohortu 43 pacientů (z toho 19 potenciálních čekatelů na transplantaci a 24 pacientů po transplantaci) a prokázali přínos antirefluxní plastiky zlepšením hodnot FEV1 během jednoho roku u 91 % pacientů po transplantaci plic a u 85 % pacientů před ní [54,56]. U pacientů s klesajícím FEV1 před antirefluxní plastikou došlo po fundoplikaci ke zvrácení tohoto nepříznivého trendu [54,56]. V metaanalýze šesti publikací autoři Davidson, et al. popisují, že pacienti s klesající hodnotou FEV1 mohou profitovat z antirefluxní plastiky [47].

Recentní publikace Frankell, et al. s dosud největší kohortou pacientů po laparoskopické fundoplikaci, kterou podstoupili po plicní transplantaci (149 pacientů) mezi lety 2004−2018, u většiny pacientů neprokázala žádný benefit z operační terapie GERD a alterace jejich FEV1 nebyla jinak ovlivněna [57].

Podle kolektivu autorů Saltify, et al. má největší přínos brzká fundoplikace provedená nejpozději šest měsíců po transplantaci [58]. Pozoruhodná je i další studie na kohortě 18 pacientů, kteří podstoupili fundoplikaci dle Nissena do šesti měsíců od transplantace plic, dokládající významný pokles některých inflamatorních cytokinů a markerů mikroaspirace vBAL oproti stavu před fundoplikací [59].

Doposud největší multicentrická randomizovaná studie prováděná ve čtyřech transplantačních centrech neprokázala statisticky signifikantní pokles mortality, incidence BOS nebo kombinace obojího plynoucí z provedení antirefluxníoperace [60].

Autoři Leiva-Juarez, et al. sledovali kohortu 971 transplantovaných pacientů a hodnotili, zda je rozdíl mezi provedením fundoplikace před či po rozvoji CLAD. V této studii autoři konstatují, že fundoplikace před nebo po rozvoji CLAD je nezávislým prediktorem přežíváni. Signifikantně nižší mortalitu uvádějí u mladších pacientů s restriktivním fenotypembez ohledu na typ transplantace [61].

Nissenova fundoplikace zůstává zlatým standardem chirurgické léčby pro trvalé zmírnění příznaků GERD a ezofagitidy obecně [62]. Dle Hoppo, et al. by u pacientů s normální motilitou jícnu měla být preferována fundoplikace dle Nissena. Oproti tomu u pacientů s těžkou poruchou motility jícnu je dle autorů vhodnější operace dle Dora. Podle DeMeester, et al. není operace dle Nissena vhodná u pacientů s poruchou motility jícnu vzhledem k nutnosti minimalizovat protrahovanou pooperační dysfagii. Parciální fundoplikace je lépe tolerována a asociována s nižším rizikem dysfagií například u pacientů sachalázií [62].

Doposud nebyla provedena randomizovaná kontrolovaná studie hodnotící efekt fundoplikace u pacientů potransplantaci plic, roli GERD v selhání plicního štěpu a klinický přínos fundoplikace v prevenci poškození transplantovaných plic [60].

Oficiální doporučení ISHLT hovoří na základě několika publikací spíš ve prospěch antirefluxní plastiky u pacientů s poklesem FEV1 odpovídajícím BOS. Nicméně pro jasné a jednoznačné doporučení v současnosti nelze v dostupné literatuře najít oporu [1,58,61].

Nechirurgické metody

Podle oficiálních doporučení ISHLT z roku 2019 by se mělo zabránit trvalému podávání vysokých dávek kortikosteroidů pacientům se subtypem BOS. Mezi další doporučené terapeutické možnosti patří konverze z cyclosporinu na tacrolimus a alespoň dvouměsíční přeléčení azitromycinem. [1]. Azitromycin je širokospektré makrolidové antibiotikum, které se používá při léčbě infekcí a jako imunomodulační lék [63,64]. Podle autorů Li, etal. zlepšuje profylaxe azitromycinem u pacientů po transplantaci plic přežití díky zlepšení plicních funkcí. V jejich souboru však nebylo zjištěno jasné snížení adjustovaného rizika CLAD [65]. Ve studii autorů Vos, et al. bylo 83 pacientů po transplantaci randomizováno k podávání azitromycinu nebo placeba třikrát týdně. Ve skupině s azitromycinem se dva roky po transplantaci plic vyvinul BOS u 12,5 % ve srovnání se 44,2 % v kontrolní skupině (p=0,0017) [66]. Stejnou skupinu pacientů později analyzovali Schoonis, et al. 7 let po zařazení posledního subjektu do studie. Autoři zjistili, že u 51 % pacientů v placebo skupině a pouze u 28 % pacientů ze skupiny užívající azytromycin došlo k rozvoji CLAD [67]. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v podílu obstrukčního a restriktivního fenotypu CLAD mezi skupinami. V recentní studii Cristeto Porras, et al. autoři uvádějí, že včasný začátek terapie azitromycinem může hrát roli ve snížení incidence a tíže CLAD. Navíc, zahájení léčby azitromycinem má podle autorů smysl kdykoliv podobu stabilního FEV1 [68]. Spence, et al. dále uvedli, že dlouhodobé užívání azitromycinu nenarušilo bakteriální mikroflóru u příjemců transplantovaných plic [69].

Benazzo, et al. na kohortě 231 pacientů neprokázali zásadní rozdíl v přežití pacientů, u kterých byl použit alemtuzumab oproti antithymocytárnímu globulinu (ATG) jako indukční imunosuprese [70]. Dále uvádějí, že tito pacienti mají nižší riziko akutní i chronické rejekce v porovnání s pacienty, u nichž indukční imunosuprese použita nebyla [70]. Dle kolektivu autorů Benazzo, et al. mohou mít kombinace nízké dávky tacrolimu a everolimu po indukci alemtuzumabem příznivý vliv na imunotoleranci transplantovaných plic [71].

Extrakorporální fotoforéza (ECP) byla poprvé schválena FDA (The United States Food and Drug Administration) v roce 1988 jako paliativní léčba Sézaryho syndromu [72]. Tato metoda je založena na principu separace bílých krvinek, jejich vystavení 8-methoxyp-soralenu a ozáření UVA zářením. Poté je krev vrácena do oběhového systému pacienta. Ačkoli neexistuje jasný důkaz dokladující, jakým způsobem je tato metoda účinná, u řady diagnóz, u nichž se ECP používá, se jedná o používanou metodu s dobrými výsledky [72]. U pacientů po transplantaci solidních orgánů se ECP používá ke zvýšení imunotolerance tkání a snížení rizika infekcí oportunními patogeny [72]. Studie autorů George, et al. v roce 2008 prokázala, že ECP prodlužuje přežití štěpu i u plně histoinkompatibilních myší, a to bez podávání imunosuprese [73]. Několik studií prokázalo účinnost ECP jako terapeutické možnosti u CLAD [74,75]. Podle Vaziraniho a spol. zastavila tzv. záchranná (salvage) ECP pokles plicních funkcí u 67 % pacientů s CLAD. Zjistili také, že u pacientů s předchozí expozicí ATG byla odpověď na ECP snížena [74]. Dosud nebyla publikována žádná studie popisující významné nežádoucí účinky tohoto přístupu [72,76].

 

Na základě několika prací se předpokládá, že králičí antithymocytární globulin (rATG) stabilizuje progresi CLAD a v několika transplantačních centrech se používá již řadu let [77–79]. Kotecha, et al. ve své práci tvrdí, že králičí ATG (rATG) může zmírnit progresi, nebo dokonce CLAD stabilizovat. Mladší pacienti a pacienti se stadiem CLAD 2 a 3 (viz Tab. 1) měli větší pravděpodobnost léčebné odpovědi na rATG [77]. V souboru January, et al. bylo zjištěno minimální zlepšení plicních funkcí po léčbě rATG u 40 % pacientů s CLAD [78].

Zheng-Liang a jeho spolupracovníci demonstrovali, že u potkanů, kterým byla provedena transplantace plic a trpí tracheální fibrózou, by mohlo být účinné perorální podávání montelukastu, který působí jako antagonista leukotrienových receptorů. V této studii byl montelukast autory navržen jako lék pro prevenci vzniku tracheální fibrózy [80,81]. Několik studií předpokládalo pozitivní účinek montelukastu u pacientů po transplantaci plic [82,83]. Autoři Vos, et al. ve své retrospektivní studii zjistili, že léčba montelukastem byla spojena s útlumem rychlosti poklesu FEV1 u podstatné části pacientů s prokázanou CLAD [84].

Statiny mohou být asociovány s nižším rizikem rozvoje CLAD, nicméně neexistují přesvědčivé studie, které by podporovaly zavedení statinů do standardní potransplantační medikace [1,85,86].

Bennett, et al. na základě výsledků své kohortové studie uvádějí, že pirfenidon, antifibrotikum používané u idiopatické plicní fibrózy, má určitý potenciál ke stabilizaci CLAD. Údaje však byly k dispozici pouze u tří pacientů [87].

Na základě několika studií pokračuje výzkum účinnosti a bezpečnosti inhalačního liposomálního cyklosporinu v terapii CLAD se slibnými výsledky [51,88,89].

Podle Mauera, et al. vykazovaly myší tracheální alografty léčené nintedanibem významně méně znaků chronické rejekce [90]. Tento antifibrotický inhibitor tyrozinkinázy se využívá k terapii idiopatické plicní fibrózy (IPF) [91]. Mohl by tak být nástrojem ke zpomalení rozvoje CLAD u pacientů po transplantaci plic [90].

Intravenózní terapie kmenovými buňkami u pacientů s CLAD byla označena za bezpečnou, zatím ale chybí důkaz o její účinnosti [92].

DISKUZE A ZÁVĚRY

Navzdory výraznému pokroku potransplantační péče zůstává CLAD jedním z hlavních faktorů zhoršující přežívání pacientů po transplantaci plic. Podle Kulkarni, et al. většina pacientů zemře nebo rozvine BOS do čtyřlet od transplantace [93]. Jedinou kauzální terapií je retransplantace. Dosavadní výsledky ukazují, že u pečlivě vybrané skupiny pacientů je retransplantace velmi efektivní metodou, která vede k prodloužení a zlepšení kvality života. Na druhou stranu nemůže být zvažována u všech pacientů, u kterých funkce primárně transplantovaného orgánu selhává nebo již selhala [11,26,94]. Hlavním faktorem negativně asociovaným s kratší dobou přežívání po retransplantaci je doba, za kterou k retransplantaci dochází (intertransplantační interval).

Zvláštní skupinou pacientů jsou ti, u kterých byla provedena nebo se uvažuje o druhé nebo další retransplantaci. Jsou známy případy těchto výkonů v několika světových transplantačních centrech, současná literatura popisující výsledky pacientů po retransplantacích plic je však nedostačující k vytvoření jasných doporučení.

Stejně tak je nutné brát v úvahu etické otázky spojené s alokací orgánů při jejich nedostatku. Podle významného kanadského transplantologa Keshavjeeho by se měla primární klinická pozornost a výzkum zaměřit na zlepšení výsledků primární transplantace tak, aby nebylo nutné přistupovat k retransplantaci [34].

Významnou chirurgickou modalitou v léčbě CLAD je fundoplikační operace. Dosavadní výsledky, i když nekoherentně, poukazují na její efekt při zpomalení progrese CLAD. Na základě dostupné literatury se pak jeví, že největší význam má brzká operace dle Nissena, nicméně u poruch motility jícnu je vhodnější parciální fundoplikace.

Doposud chybí jasné doporučení také pro provádění antirefluxní plastiky u pacientů s potvrzeným GERD sestabilními hodnotami FEV1. Stejně tak otázka preventivního provádění fundoplikaci před transplantaci nebo rozvojem CLAD není definitivně zodpovězena.

Azitromycin je vnímán jako jeden z mála léčiv využitelných ke konzervativní terapii CLAD. Jeho užívání bylo vněkolika studiích spojeno se zlepšením funkce plic. Studie autorů Kapnadak, et al. dokládá značnou variabilitu v indikaci terapie, načasování a dávkování azitromycinu [95].

Využití ECP u některých pacientů může progresi CLAD zpomalit nebo zastavit. Nicméně doposud nejsou známa přesná data o nežádoucích účincích této metody. Moniodis, et at. uvádějí, že mezi ECP a léčbou alemtuzumabem u CLAD není významný rozdíl a obě metody byly spojeny s významnou změnou sklonu FEV1 po léčbě ve srovnání se sklonem před léčbou [96].

V současnosti probíhá několik studií hodnotících různé imunosupresivní režimy. Dellgren, et al. ve studii ScanCLAD porovnávají efekt tacrolimu podávaného jednou denně oproti cyclosporinu podávanému dvakrát denně na rozvoj CLAD poindukci ATG. Výsledky studie zatím nejsou k dispozici [97]. Dosavadní výsledky poukazují na význam indukční dávky imunosuprese, i když některá centra indukční imunosupresi standardně nepodávají.

K průkazu účinnosti montelukastu, statinů a pirfenidonu v léčbě či prevenci CLAD jsou nutné další studie. Nadále probíhá řada prací, jejichž výsledky jsou v transplantační odborné komunitě netrpělivě očekávány.

 

Seznam zkratek:

CLAD − chronická dysfunkce plicního štěpu

ACR   − akutní celulární rejekce

AMR  − akutní humorální rejekce

PGD   − primární dysfunkce štěpu

GERD − gastroezofageální refluxní choroba

ISHLT  − The International Society for Heart and Lung Transplantation

FEV1  − objem usilovně vydechnutého vzduchu za první sekundu

BOS    − syndrom obliterující bronchitidy

RAS     − restriktivní syndrom alograftu

FVC     − usilovná vitální kapacita

TLC     − celková plicní kapacita

BO      − obliterující bronchitida

IAFE   − intraalveolární fibroelastóza

PPFE  − pleuroparenchymální fibroelastóza

NSIP.   − nespecifická intersticiální pneumonie

ECMO − extrakorporální membránová oxygenace

ECP    − extrakorporální fotoforéza

FDA    − The United States Food and Drug Administration

ATG    − antithymocytární globulin

UVA    − ultrafialové záření A

rATG   − králičí antithymocytární globulin

IPF.     − idiopatická plicní fibróza

 

Konflikt zájmů