Prínos peroperačného histologického vyšetrenia lymfatických uzlín centrálneho kompartmentu v manažmente nízkorizikového diferencovaného karcinómu štítnej žľazy

Overview

Úvod: Histologické vyšetrenie počas operácie (RR) má svoje miesto v chirurgickom manažmente diferencovaného karcinómu štítnej žľazy (DTC). Rozšírenie indikácie k limitovanému zákroku na 4cm veľkosti tumoru (ATA guidelines 2015) cytologicky verifikovaných DTC, zvyšuje dôraz na akurátnu selekciu pacientov. V našej práci sme sa zamysleli nad efektivitou RR a jeho vzťahu k optimálnemu manažmentu pacientov.

Metódy: V retrospektívnej štúdii sme vyhodnotili dokumentáciu pacientov v OÚSA indikovaných na primárnu operáciu pre DTC od 1. 1. 2016 do 31. 12. 2020 – 489 pacientov, 121 mužov, medián veku 50 rokov (16−81), 73 pacientov (ženské pohlavie, vek 18−45 rokov) s predoperačne identifikovaným nízkorizikovým DTC (veľkosť 11−40mm) bolo indikovaných k lobektómii.

Výsledky: Kritéria pre limitovaný zákrok nesplnilo 34 pacientov (46,6 %) − 15 pacientov bolo identifikovaných z RR z lymfatickej uzliny centrálneho kompartmentu (LUCK) (15 z 25 pacientov) − falošne negatívny nález 1 pacient, 6 pacienti RR zo štítnej žľazy (ŠŽ) (6/41) – falošne negatívny nález 11 pacienti. Dvojkroková operácia OP bola vykonaná u 13 pacientov (17,8 %). RR z LUCK štatisticky významne identifikoval rizikový karcinóm a znížil riziko dvojkrokovej operácie (OR 1,93, p= 0,026), oproti skupine pacientov, u ktorých RR nebol alebo bol vykonaný zo ŠŽ.

Záver: Približne len polovica pacientov z predoperačne identifikovaných nízkorizikových karcinómov v našom súbore splnilo kritéria pre limitovaný zákrok. Z nich cca 30 % malo dvojkrokovú operáciu. Peroperačné vyšetrenie LUCK umožnilo vykonať radikálny zákrok v jednej dobe.

Klíčová slova:

chirurgická liečba – štítná žláza – nízkorizikový diferencovaný karcinóm – rýchla peroperačná histológia

ÚVOD

V manažmente DTC dochádza v posledných rokoch k významným zmenám. Poznanie, že 90 % DTC tvoria nízkorizikové nádory s výbornou prognózou skôr dôsledkom miernej povahy samotného ochorenia ako následkom liečby, viedlo zákonite k odporúčaniam menej agresívneho terapeutického prístupu [1]. Štandardná chirurgická liečba (totálna tyreoidektómia), ktorá sa v minulosti indikovala u všetkých DTC, je dnes rezervovaná pre rizikové nádory. U nízkorizikových nádorov (ženské pohlavie, vek od 18−45 rokov, veľkosť tumoru do 4 cm, bez extratyreoidálneho šírenia a uzlinových metastáz, bez pozitívnej rodinnej anamnézy a osobnej anamnézy v zmysle radiačnej expozície krku), je v súčasnosti postačujúcim výkonom lobektómia (ATA guideliness 2015) [2]. Rozšírenie indikácie limitovaného chirurgického výkonu kladie dôraz na presnejšiu pred- a peroperačnú diagnostiku. Ak sa rizikový nádor nesprávne zhodnotí ako nízkorizikový a vykoná sa iba lobektómia, v ďalšom manažmente pacienta bude potrebná druhá operácia (dokončenie totálnej tyreoidektómie, príp. aj s krčnou disekciou, pri prítomnosti uzlinových metastáz). Naopak, u pacienta s nízkorizikovým (NR) nádorom je totálna tyreoidektómia zbytočným nadliečením, ktoré zvyšuje riziko chirurgických komplikácii (najmä pooperačnej hypoparatyreózy − riziko prechodnej 26,2 % a permanentnej 3,6 % [3]), ktorá pri jednostrannom výkone pacientovi nehrozí) a vedie k permanentnej hypotyreóze, ktorá sa pri jednostrannej lobektómii vyskytuje iba u 12 % pacientov [4].

V peroperačnej diagnostike zohráva významné miesto histologické vyšetrenie (RR). RR bolo v tyreoidálnej chirurgii zavedené v 60-tych rokov minulého storočia. Určovala sa dignita a veľkosť tumoru. V priebehu nasledujúcich rokov nahradila rutinné používanie RR pri jednoznačne benígnych, resp. jednoznačne malígnych tumoroch štítnej žľazy tenkoihlová aspiračná biopsia (FNAB) [5,6]. RR sa odporúča vykonať pri podozrení na DTC pri cytologickom náleze Bethesda V [5,6]. Nakoľko sa do roku 2015 pri potvrdení DTC väčšieho ako 1 cm indikovala totálna tyreoidektómia (TTE), malo vyšetrenie RR bezprostredný vplyv na rozsah operačného zákroku. ATA guideliness 2015 [2] zmenili u cytologicky verifikovaných DTC pri nízkorizikovom nádore indikáciu k lobektómii na veľkosť tumoru do 4 cm, čím sa zvýšil dôraz na akurátnu selekciu pacientov. Ultrasonografické vyšetrenie (USG) modernými prístrojmi erudovanými diagnostikmi spolu s FNAB a molekulárne- genetickým vyšetrením (BRAF a N-RAS, K-RAS, ...) spresnili predoperačnú diagnostiku tumorov ŠŽ a konkurujú peroperačnému histologickému vyšetreniu.

Predoperačná diagnostika lymfatických uzlín centrálneho krčného kompartmentu (CK) je veľmi náročná, nakoľko prítomnosť kostných štruktúr a trachei limituje USG vyšetrenie. Z dôvodu limitov USG vyšetrenia je zároveň limitované aj použitie FNAB.

V našej práci sme sa zamysleli, či peroperačné vyšetrenie RR lymfatických uzlín z CK nemá väčší význam pre optimálny manažment, ako RR z tumoru štítnej žľazy pacientov s nízkorizikovým DTC. Nakoľko sme v literatúre nenašli podobnú publikovanú prácu, naša práca by mohla byť prínosom do diskusie v tejto problematike..

METÓDY

V retrospektívnej štúdii sme vyhodnotili dokumentáciu pacientov indikovaných na primárnu operáciu pre DTC na Klinike onkologickej chirurgie Onkologického ústavu sv. Alžbety a Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave (OÚsA) od 1. 1. 2016 do 31. 12. 2020. Do súboru predoperačných NR nádorov boli zaradení pacienti (inklúzne kritéria) ženského pohlavia vo veku 18−45 rokov s intraparenchýmovým uzlom veľkosti 10−40 mm, cytologicky Bethesda V a VI, bez klinických uzlinových metastáz (T1-2N0M0 – I. štádium). Iniciálnym chirurgickým výkonom bola ipsilaterálna lobektómia s revíziou CK. Lalok štítnej žľazy sa odoslal RR, pri cytologickom náleze Bethesda V, hraničnej veľkosti a podozrení na extratyroidálnu propagáciu. Perioperačne nájdené LU, väčšie ako 5mm boli extirpované a histologicky vyšetrené RR. Pokiaľ pacient nesplnil kritéria pre NR nádor, indikovala sa TTE s eventuálnou disekciou centrálneho, resp. laterálneho krčného kompartmentu (LK). RR bol hodnotený skúseným patológom v diagnostike ŠŽ a LU. Štandardne sa hodnotila veľkosť a dignita tumoru, prerastanie púzdra ŠŽ, prítomnosť malígnych buniek v LU. Exklúzne kritéria boli –1. tumory štítnej žľazy s predoperačnou FNAB Bethesda I-IV, 2. tumory Bethesda V a VI, u ktorých bola primárne plánovaná TTE nehľadiac na výsledok RR a 3. tumory Bethesda V a VI, u ktorých nebol v definitívnej histológii verifikovaný karcinóm. Na štatistické vyhodnotenie sme použili Z-test. Štúdia bola schválená etickou komisiou OÚsA 17. 4. 2022, číslo rozhodnutia – 9-2020/EK OÚsA.

VÝSLEDKY

V priebehu piatich rokov bolo v našej nemocnici indikovaných na primárnu operáciu pre DTC 489 pacientov (121 mužov, 368 žien, medián veku 50 rokov (16−81)). 73 pacienti (73/489, 26,2 %) predoperačne spĺňali kritéria pre nízkorizikový nádor a boli indikovaní k lobektómii. U 46,6 % (34/73) z nich sa nakoniec potvrdil rizikový nádor; v 61,8 % (21/34) peroperačným histologickým vyšetrením a v 38,2 % (13/34) definitívnou histológiou (Diagram 1 ).

25 pacientov malo vyšetrený RR z LU CK, 41 pacientov RR zo ŠŽ. RR z LU CK identifikoval rizikový karcinóm v 60 % (15/25) odoslaných vzoriek, RR zo ŠŽ v 14,6 % (6/41). Falošne negatívny nález bol u 4 % (1/25) pacientov s RR z LU CK (Diagram 2) a u 26,8% (11/41) pacientov nebol identifikovaný rizikový DTC z RR zo ŠŽ (Diagram 3). Senzitivita u RR z LU bola 93,75 % a u RR zo štítnej žľazy len 35,3 %. U pacientov s falošne negatívnym RR bolo potrebné dokončenie totálnej tyreoidektómie v druhom kroku. Špecificita bola v oboch prípadoch 100%. RR z LU CK mal v porovnaní s RR zo ŠŽ výrazne vyšší záchyt rizikového DTC, a naopak, mal nižší výskyt falošne negatívneho RR, čím znížil riziko dvojkrokovej operácie (OR 1,93, p=0,026).

DISKUSIA

Do roku 2015 boli riešené limitovaným zákrokom - lobektómiou len papilárne mikrokarcinómy. Nové ATA-guidelines z roku 2015 [2] posunuli veľkostný limit pre lobektómiu na 4 cm pri nízkorizikovom DTC u žien vo veku 18−45 rokov, s negatívnou rodinnou anamnézou výskytu karcinómu ŠŽ a osobnou anamnézou expozície krku ionizačnému žiareniu [2]. V súčasnej dobe skupinu pacientov s nízkorizkovým DTC riešeným limitovaným zákrokom - lobektómiou tvorí približne 30 % pacientov [1]. Riziko recidívy ochorenia je mierne vyššie po lobektómii - približne 9 % (po TTE 5−7 %), pri rovnakom 10 ročnom prežívaní (95 %) [1]. Správna selekcia pacientov je dôležitým momentom v manažmente, aby nedochádzalo k zbytočnému nadliečeniu/podliečeniu. V predoperačnej diagnostike je dôležité predovšetkým kvalitné USG vyšetrenie, ktoré dokáže pomerne presne posúdiť veľkosť ložiska, jeho uloženie a ohraničenie voči puzdru ŠŽ a nájsť väčšie uzlinové metastázy. Chirurg pri operácii vyhodnocuje ohraničenie laloka voči okoliu, kvalitu puzdra štítnej žľazy, stav lymfatických uzlín CK. Senzitívne USG prístroje a najmä zavedenie FNAC vytlačilo rutinné vyšetrenie RR z diagnostického algoritmu manažmentu tumorov ŠŽ, v správne indikovaných prípadoch má však RR stále významný prínos.

Patológ posudzuje preparát makroskopicky, následne odoberá 1−3 rezy, ktoré vyhodnotí. V peroperačnej histológii hodnotí charakter lézie (malígny/benígny tumor), typ, veľkosť tumoru, čiastočne okraje. Približne v 40 % prípadov patológ nevie posúdiť charakter lézie v zmysle malignity. V našom súbore sme vykonali RR z TU ŠŽ u 41 pacientov (56 %). U 22 pacientov RR potvrdil síce DTC, no k zmene rozsahu OP nedošlo (RRvyhodnotil karcinóm ako nízkorizikový), u 6 pacientov (15 %) došlo k zmene rozsahu (vykonali sme TTE) na základe RR (z nich 3 mali potvrdenú ETE – mení sa T1-2 štádium na T3, zvyšní 3 pacienti nemali klasický variant DTC). U 11 pacientov (27 %) RR ŠŽ neidentifikoval rizikový karcinóm a pacienti museli byť reoperovaný – jednak z dôvodu ETE (zmena na T3 štádium, resp. iného histologického variantu DTC ako klasický). V diagnostike ETE a histologických podtypov DTC vidíme limity peroperačného vyšetrenia štítnej žľazy v identifikácii rizikového DTC. Park [7] popisuje približne 66 % senzitivitu RR na identifikáciu extratyroidálnej propagácie, no v mnohých prípadoch ju už aj chirurg pri operácii odhalí. Všeobecne sa neodporúča vykonať RR pri cytologickom náleze Bethesda VI pre vysokú senzitivitu FNAB, naopak sa odporúča vykonať pri suspekcii na malignitu (Bethesda V) za účelom zníženia rizika dvojkrokovej operácie [6]. Podľa práce od autorov Livosi a kol. [8], pri Bethesda VI cytologickom náleze (malígna cytológia) má dokonca RR 10 % riziko falošne negatívneho nálezu a zvyšuje riziko dvojkrokovej operácie. V našom súbore RR tiež nepotvrdil karcinóm (bol falošne negatívny) u 10 % pacientov (4 pacienti), 2 museli byť reoperovaní, nakoľko sa jednalo o rizikový DTC. Chang a kol. [9] ukázali vo svojej práci, že RR napomáha stanoviť diagnózu pri nejasnom resp. podozrivom cytologickom náleze. Skepticky sa stavia k RR Mallick [10], vo svojej práci, kde popisuje, že len u 2,1 % pacientov došlo k zmene rozsahu operácie na základe RR (v našom súbore to bolo 15 %). Zdôrazňuje význam predoperačnej diagnostiky, najmä molekulárneho testovania. Rovnako aj Kahmke a kol. [11] hovorí o malom význame RR na zmenu operačného postupu. RR zo ŠŽ zvyšuje ekonomické zaťaženie, zaberá miesto iným primárnym operáciám [12]. Na základe vlastnej skúsenosti konštatujeme, že RR z tumoru ŠŽ má len limitovaný prínos k zmene OP taktiky u nízkorizikovom DTC. V literatúre sme nenašli publikáciu, ktorá by vyjadrovala vzťah RR k nízkorizikovému karcinómu.

Metastázy v centrálnom krčnom kompartmente (CK) sa vyskytujú u 35 % pacientov, mikrometastázy dokonca u 80 % pacientov [2,13,14]. Senzitivita USG vyšetrenia na detekciu abnormálnych lymfatických uzlín v CK sa pohybuje medzi 25−60 % [14]. Profylaktická disekcia uzlín centrálneho krčného kompartmentu sa neodporúča, nakoľko riziká (najmä pooperačná hypoparatyreóza) prevyšujú benefit [15,16]. V našom súbore sa ukázala ako dôležitý faktor revízia LU v ipsilaterálnom centrálnom krčnom kompartmente, čo odporúča aj Americká spoločnosť pre hlavu a krk [15] vo svojom konsenze pre manažment centrálneho krčného kompartmentu. 20,5 % pacientov v našom súbore s predoperačne identifikovaným DTC malo zistené makrometastázy v lymfatických uzlinách. Tieto uzliny neboli detekované predoperačným USG vyšetrením, zistil ich až chirurg pri krčnej explorácii. V našej práci sa ukazuje, že dôležité je nielen identifikovať zväčšené LU (>5mm), ale aj ich peroperačne vyšetriť. Pri zistení makrometastázy v LU (metastáza >2mm) sa mení rozsah operácie jednak na ŠŽ (robí sa totálna tyroidektómia miesto lobektómie), meni sa TNM klasifikácia nádoru na TxN1a a zároveň sa indikuje aj terapeutická disekcia CK s následnou liečbou rádiojódom. Podobne aj Raffaelli M. [17] identifikoval vo svojom súbore pacientov 26 % záchyt metastáz v LU v peroperačnom vyšetrení LU z ipsilaterálneho centrálneho kompartmentu, čo mu umožnilo v jednej dobe vykonať radikálnu operáciu v zmysle TTE.

73 pacientov bolo indikovaných na limitovaný zákrok, pomerne veľká podskupina z týchto pacientiek (46,6 %) nesplnila kritéria na limitovaný zákrok. Počas operácie sme vykonali RR za účelom posúdenia splnenia kritérií pre nízkorizikový karcinóm. Peroperačné histologické vyšetrenie lymfatických uzlín CK viedlo k signifikantnému zníženiu podielu limitovaných výkonov. Bez tohto vyšetrenia by významný podiel pacientov po lobektómii mohol mať v budúcnosti recidívu karcinómu s potrebou komplexnej liečby. Napriek tomu, že prognóza pacientov po jednokrokovej a dvojkrokovej TTE je rovnaká, dvojkroková OP zvyšuje ekonomické zaťaženie, zaberá miesto iným primárnym operáciám.

Identifikácia rizikového karcinómu v skupine pacientov s nízkorizikovým karcinómom ŠŽ je veľmi náročná. Po limitovaných zákrokoch na ŠŽ v pooperačnom období narážame na limity markeru – tyreoglobulínu, najmä keď sú prítomné protilátky ATG. Chýba celotelový scan pri liečbe 131I. Albano vo svojej práci [13] popísal u 3,5 % pacientov s nízkorizikovým karcinómom vzdialené metastázy (kosti, pľúca), ktoré boli zistené na gamagrafickom vyšetrení pri liečbe 131I. Podobné skutočnosti sú uvedené aj v práci autorov Zaid a kol. [18] Diferencovaný karcinóm ŠŽ preto kladie vysoký dôraz na správny predoperačný, perioperačný a poooperačný manažment, najmä v skupine mladých žien. ZÁVER Naše výsledky poukazujú na to, že samotné predoperačné vyšetrenie v takmer polovici prípadov nestačí na správnu identifikáciu diferencovaných karcinómov vhodných na lobektómiu. Peroperačné vyšetrenie zväčšených lymfatických uzlín centrálneho krčného kompartmentu napomáha rozlíšiť nízkorizikový karcinóm od rizikového, optimalizovať rozsah operačného zákroku na štítnej žľaze (lobektómia versus TTE) a znižuje riziko dvojkrokových operácii − TTE. Naopak význam RR z tumoru štítnej žľazy klesá, na našom pracovisku sme úplne upustili od jeho vykonávania pri intraparenchymatóznych uzloch menších ako 4cm.

Konflikt záujmov

Autori článku vyhlasujú, že nie sú v súvislosti so vznikom tohto článku v konflikte záujmov a že tento článok nebol publikovaný v žiadnom inom časopise, s výnimkou kongresových abstrakt a klinických odporúčaných postupov.

MUDr. Róbert Králik PhD.

Klinika onkologickej chirurgie LFUK a OÚsA

Heydukova 10 812 50 Bratislava

e-mail: robert.kralik@ousa.sk