Radioterapie v hlubokém nádechu u pacientek s levostranným karcinomem prsu po parciální mastektomii

Overview

Úvod: Cílem této práce bylo porovnat u pacientek s levostranným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní radioterapii dávku na příslušné rizikové orgány při běžném dýchání a při použití techniky radioterapie v řízeném hlubokém nádechu. 

Metody: Sto pacientek s levostranným tumorem prsu podstoupilo plánovací CT při běžném dýchání a při DIBH, přičemž následně provedené plány byly srovnány pomocí dávkově objemových histogramů. Hodnoceny byly dávky pro srdce, ramus interventricularis anterior (left anterior descending coronary artery – LAD) a levou plíci. 

Výsledky: Všechny hodnocené parametry byly statisticky signifikantně nižší při použití DIBH. Medián střední dávky pro srdce, LAD a levou plíci u techniky DIBH byl 1,21 Gy, 4,67 Gy a 8,32 Gy, zatímco při běžném dýchání 3,22 Gy, 24,71 Gy a 9,99 Gy. 

Závěr: Radioterapie v hlubokém řízeném nádechu je efektivní technika snižující radiační zátěž na srdce i levou plíci.

Klíčová slova:

radioterapie v hlubokém nádechu−karcinom prsu−kardiovaskulární toxicita−adjuvantní radioterapie

Úvod

Radioterapie karcinomu prsu po parciální mastektomii se stala nedílnou součástí léčebného protokolu u pacientek s časným nádorem jakožto vhodná alternativa radikální mastektomie [1−3]. 

Použití radioterapie je však přes jednoznačný celkový benefit spojeno s výskytem kardiovaskulární toxicity [4]. Starší metaanalýzy potvrzují, že u pacientek podstupujících ozáření pro levostranný karcinom prsu je dokumentována větší mortalita než u žen s nádory pravostrannými [3,5−7]. Tato data vzbudila mnoho zájmu a kontroverzí, z nichž mnoho komentářů odkazovalo na zastaralé použité techniky. Rozsáhlá prospektivní studie Surveillance, Epidemiology, And End results (SEER) zahrnující více než 300 000 žen a hodnotící míru úmrtí z kardiovaskulárních příčin skutečně prokázala snížení poměru levostranných vůči pravostranným v časnější éře 1983–92 ve srovnání s lety 1973–82 [8]. Tyto výsledky by klinický benefit lepšího plánování mohly reálně prokazovat. 

Aktuálně je velká pozornost věnována hledání dávkové závislosti. Jako první prezentovala tuto vazbu Darby a spol., když prokázala závislost mezi střední dávkou na srdce (the mean heart dose − MHD) a klinickou toxicitou [9]. Jednoznačně prokázala relativní zvýšení závažných koronárních událostí (major acute coronary events – ACEs) o 7,4 % za každý navýšený Gy MHD. Recentně byla tato data potvrzena analogickou prací na kohortě pacientů, tentokrát však i s individuálními plány s trojrozměrnou dávkovou distribucí. Autoři dokonce deklarovali navýšení kumulativní incidence ACE o 16,5 % za každý Gy MHD [10]. 

Existuje několik technik, které dávku na srdeční struktury snižují. Patří mezi ně radioterapie s modulovanou intenzitou svazku, ozařování v poloze na břiše, radioterapie v řízeném hlubokém nádechu či ozáření protonovým svazkem. 

V KOC Multiscan Pardubice bylo jako na prvním pracovišti v republice systematicky zavedeno nejen ozařování pacientek s levostranným karcinomem prsu v řízeném hlubokém nádechu, nýbrž i tzv. audiovizuální navigace [11,12]. Ta pacientkám usnadňuje dosažení a udržení adekvátní polohy hrudníku v míře nádechu, která koresponduje s topografií hrudníku při provedeném plánovacím CT díky přímé vizuální zpětné vazbě. Cílem této práce je vyhodnotit vliv ozáření v hlubokém nádechu řízeném s pomocí vizuální navigace na rizikové struktury u žen s levostranným nádorem prsu podstupující adjuvantní radioterapii. 

Metody

U 100 pacientek s levostranným karcinomem prsu byla v rámci simulační přípravy na adjuvantní ozáření provedena sada 2 plánovacích CT. Jedna při běžném dýchání, jedna v řízeném dýchání v hlubokém nádechu. Pacientky byly týden před provedením zobrazení poučeny o této technologii a podstoupily praktickou přípravu s edukací.

Plánovací CT bylo provedeno v poloze na zádech ve fixační pomůcce (tzv. breast boardu), ve které měly ženy uloženy horní končetiny nad hlavou. Klinický cílový objem (CTV) zahrnoval celý prs (včetně regionálních uzlin v případě indikace), lem mezi CTV a plánovacím cílovým objemem byl 10 mm ve všech směrech. Při konturaci rizikových orgánů byl kromě plic a srdce rovněž zakreslen ramus interventricularis anterior (left anterior descending artery − LAD).

Následně byly připraveny 2 plány (jeden pro běžné dýchání, jeden pro ozáření technikou řízeného hlubokého nádechu). Oba plány byly provedeny technikou trojrozměrné konformní radioterapie (3D CRT) za použití 4 tangenciálních polí (6 MeV a 18 MeV), předepsaná dávka byla dle místního standardu 48,6 Gy ve 27 frakcích (1,8 Gy denně). V případě současného ozáření spádových uzlin byla použita běžná technika asymetrických clon.

Pro každou dvojici plánu jsme hodnotili aplitudu nádechu, dávku na plíce, objem plíce, střední dávku na srdce, maximální dávku na srdce, střední dávku na přední descendentní arterii a maximální dávku na LAD.   Pro komparaci obou kohort plánů byl použit t-test.

Výsledky

U 100 žen s levostranným karcinomem prsu byly provedeny 2 plány (celkem tedy 200 ozařovacích plánů). U 50 žen byl ozařován pouze prs, u 50 byly součástí cílového objemu i spádové uzliny. Ženy byly v takovém případě ozářeny na všechna regia axily a nadklíčku, žádná z nich nebyla indikována k ozáření parasternálních uzlin. Detailní charakteristika souboru je v přiložené Tab. 1. Medián dosažené amplitudy při řízeném nádechu byl 1,3 cm v rozsahu od 0,63 cm do 2,48 cm (Graf 1).

Ozáření v řízeném hlubokém nádechu zvýšilo medián objemu levé plíce z 1228 ml na 2150 ml. Medián objemu levé plíce ozářený dávkou 20 Gy u konvenčního plánu byl 17,87 %, zatímco u DIBH pouze 13,59 %. Medián střední dávky pro levou plíci se díky řízenému dýchání snížil z 9,99 Gy na 8,32 Gy. 

Analogicky medián maximální dávky na srdce byl redukován z 49,88 Gy na 14,66 Gy a medián střední dávky na srdce z 3,22 Gy na 1,21 Gy. Největší vliv DIBH byl patrný při komparaci dávky na ramus interven­tricularis anterior (LAD). Medián maximální dávky byl snížen z 49,04 Gy na 9,93 Gy a medián střední dávky z 24,71 Gy na 4,67 Gy (Tab. 2a, Graf 2−4). Rozdíly ve všech ukazatelích nabyly jednoznačně statistického významu. 

Rovněž při hodnocení kohort se samotným ozářením prsu či současným ozářením spádových lymfatik přineslo použití techniky radioterapie v řízeném nádechu signifikantní snížení dávky na všechny hodnocené parametry rizikových orgánů. Kompletní výsledky jsou v přiložené Tab. 2b.

Diskuze

Kardiovaskulární onemocnění jsou u žen s karcinomem prsu významnou příčinou nejen morbidity, nýbrž i mortality. American Heart Association recentně ve svém doporučení upozorňuje, že léčebné onkologické výsledky jsou ovlivněny nejen přítomností komorbidity, ale rovněž skutečností, že vlastní onkologická léčba může vést k významné kardiovaskulární toxicitě [13]. Tento fakt recentně potvrdila studie z Dánska, která hodnotila ženy ozářené v letech 1977−2005 s následně diagnostikovanou ischemickou chorobou srdeční s pacientkami bez vzniklé komorbidity. Jednoznačně bylo prokázáno, že ženy s klinickou toxicitou po radioterapii měly signifikantně vyšší střední dávku na srdce [14].

Jednou z možností, jak minimalizovat dávku na srdce a nejohroženější koronární arterii, je radioterapie v řízeném hlubokém nádechu [15,16]. DIBH signifikantně snižuje střední dávku na srdce i v případě použití moderních radiačních technik, jako jsou radioterapie s modulovanou intenzitou svazku či VMAT [17]. Corradini prezentoval výsledky srovnání trojrozměrné konformní radioterapie s volumetrickou radioterapií při běžném dýchání či v hlubokém řízeném nádechu. Prokázal, že konformní radioterapie využívající DIBH přináší největší snížení rizika kardiovaskulární toxicity či sekundárního karcinomu plic [18]. 

V současnosti probíhá řada prospektivních studií, které mají za cíl exaktně analyzovat klinický přínos či specifikovat, která ze srdečních struktur zasluhuje největší pozornost, či přímo stanovit doporučené hodnoty, které bychom při procesu plánování neměli překročit [19,20,21,22].

Již teď je však tato technika etablována v nejvýznamnějších světových doporučeních, jako jsou například ASTRO (American Society for Radiation Oncology) či
DEGRO (Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie) [23,24]. 

Jelikož není možno doložit podskupinu pacientek, která z této moderní technologie neprofituje, obecně se doporučuje použití radioterapie v hlubokém nádechu u všech žen s levostranným karcinomem prsu. V klinické praxi se tato metoda občas kombinuje s audiovizuální navigací, neboť zlepšuje komfort nemocných a zejména zkracuje reálný ozařovací čas. Interaktivní reálná zpětná vazba usnadňuje kompenzace suboptimálních dechových exkurzí [11].

Tato práce se zaměřila primárně na pacientky po prs zachovávající operaci. Jsme přesvědčeni, že se její výsledky dají aproximovat i na populace po radikální mastektomii. Z našeho souboru však byla tato skupina vyjmuta, neboť tvoří menšinu operačních výkonů a vedla by ke statisticky nežádoucímu ovlivnění souboru. Nicméně aktuálně se zaměřujeme primárně právě na tuto skupinu a v budoucnu vliv DIBH na šetření rizikových orgánů budeme hodnotit rovněž, včetně srovnání míry šetření po parciální mastektomii a po radikální mastektomii. Nadále sledujeme prospektivně i popsanou kohortu a budeme v budoucnu publikovat i případný klinický přínos s dlouhou dobou sledování, která je při pozdní postradiační toxicitě nezbytná.

Závěr

Radioterapie v řízeném hlubokém nádechu nezpochybnitelně snižuje u pacientek s levostranným karcinomem prsu po prs zachovávajícím výkonu radiační zatížení rizikových orgánů. Tato redukce by se měla transformovat do snížení pozdní kardiovaskulární toxicity léčby. 

Konflikt zájmů 

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů. 

doc. MUDr. Martin Doležel, Ph.D.

Onkologická klinika FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc 775 20

e-mail: dolezelm@email.cz