Radiofrekvenční ablace jaterních metastáz kolorektálního karcinomu

Úvod: Resekce jater pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu (JMKRK) je jedinou radikální léčbou, nicméně jen 20−30 % JMKRK je radikálně resekabilních. U těchto nemocných je radiofrekvenční ablace (RFA) jednou z možných metod paliativní léčby.

Metody: Od 1. 1. 2001 do 31. 12. 2018 byla RFA provedena u 381 nemocných s JMKRK, z toho otevřenou, laparotomickou cestou u 238 (62,5 %), transkutánním přístupem pod navigací výpočetní tomografií (CT) u 143 (37,5 %) nemocných. Průměrný věk nemocných léčených RFA byl 65,2±8,7 roku. Poměr mužů a žen byl 2:1. Indikací pro RFA byly JMKRK o průměru <5 cm (obvykle <3 cm). Z 381 nemocných jsme použili RFA jako jedinou léčbu u 334 (87,6 %), v kombinaci s resekcí u 36 (9,4 %) a v rámci etapového výkonu u 11 (3 %) nemocných. U 170 nemocných (44,6 %) jsme provedli ablaci jednoho ložiska, u zbývajících 211 nemocných (55,4 %) pak 2−5 ložisek. U každého nemocného bylo provedeno do 48 hod. po výkonu kontrolní CT.

Výsledky: 30denní pooperační mortalita byla nulová. 30denní pooperační komplikace se vyskytly u 4,8 % transkutánních a 14,2 % otevřených výkonů. Jedno-, tří-, pěti- a desetileté celkové přežívání bylo u nemocných s RFA 94,8; 66,8; 43,9 a 16,6 %, u nemocných s resekcí jater pak 90,6; 69,1; 52,8, resp. 39,2 %. Ve stejných intervalech bylo bezpříznakové přežívání u nemocných s RFA 63,2; 30,1; 18,4, resp. 13,1 %, u nemocných s resekcí jater pak 71,1; 33,3; 22,8, resp. 15,5 %.

Závěr: RFA je paliativní termoablační metoda, která je součástí léčebných možností u nemocných s radikálně neresekabilními JMKRK. RFA je vhodná zejména u neresekabilních, nebo resekabilních (ale za cenu velké jaterní resekce) solitárních JMKRK o průměru <3cm a při řešení recidiv JMKRK. RFA je součástí víceetapových výkonů.

Klíčová slova:

dlouhodobé výsledky – jaterní metastázy kolorektálního karcinomu – radiofrekvenční ablace

Úvod

Kolorektální karcinom (KRK) je třetím nejčastějším maligním nádorem v populaci. Ročně jím ve světě onemocní zhruba 1 milion obyvatel. Přibližně u 20 % nemocných se v době diagnostiky KRK objeví i jaterní metastázy (JMKRK) a u dalších přibližně 30 % se tyto metastázy vyvinou v různě dlouhém období po resekci primárního nádoru. Základní léčbou JMKRK je multimodální léčba, kde jedinou radikální léčbou je resekce jater, která nabízí více než 50 % nemocných kvalitní přežívání po dobu 5 let. Resekční léčba je však limitována celou řadou faktorů a je možná pouze u 20–30 % nemocných s JMKRK [1,2,3].

Radiofrekvenční ablace (RFA) patří vedle dalších léčebných možností, jakými jsou mikrovlnná, laserová ablace, ireverzibilní elektroporace, transarteriální chemoembolizace, radioembolizace, stereotaktická radioablace a v neposlední řadě vlastní onkologická léčba, k účinným způsobům paliativní léčby.

Metody

Od 1. 1. 2001 do 31. 12. 2018 jsme chirurgicky řešili celkem 1407 nemocných s JMKRK. Jaterní resekci jsme provedli u 1026, RFA u 381 nemocných, z toho otevřenou, laparotomickou cestou u 238 (62,5 %), transkutánním přístupem pod navigací výpočetní tomografií (CT) u 143 (37,5 %) nemocných. Průměrný věk nemocných léčených RFA byl 65,2± 8,7 roku. Poměr mužů a žen byl 2:1. Z 381 nemocných jsme použili RFA jako jedinou léčbu u 334 (87,6 %), v kombinaci s resekcí u 36 (9,4 %) a v rámci etapového výkonu u 11 (3 %) nemocných. Rozhodnutí o provedení RFA bylo řešeno multioborovým týmem. Indikací pro RFA byly JMKRK o průměru <5 cm (obvykle <3 cm). Nejčastěji jsme pomocí RFA řešili 1−3 ložiska (maximum bylo 5 ložisek). U 170 nemocných (44,6 %) jsme provedli ablaci jednoho ložiska, u zbývajících 211 nemocných (55,4 %) pak 2−5 ložisek. Celkem jsme pomocí RFA ošetřili 659 ložisek (516 otevřeně, 183 transkutánně) – Tab. 1. K výkonu byli indikováni polymorbidní nemocní, recidivy JMKRK po resekcích jater, solitární ložiska <3 cm v centru jater vyžadující jinak velkou (>3 segmenty) jaterní resekci, dále jako první krok etapového výkonu na játrech (obvykle k eradikaci ložisek v levém laloku jater). V současnosti používáme přístroje RF Medical, V-1000, Mygen (Soul, Jižní Korea) a Cooltip E series, Medtronic (Gosport Hampshire, UK). JMKRK do 3 cm v průměru jsme řešili pomocí jednoduchých sond, léze v průměru 3−5 cm pak tzv. clusterovými sondami (tři jehly). Snahou bylo získat během výkonu kompletní ablaci ložiska s minimální bezpečnostní zónou 0,5–1 cm. Při nedostatečné termoablaci ložiska jsme v jedné době použili další zavedení sondy ke kompletní ablaci JMKRK. U každého nemocného bylo provedeno do 48 hod. po výkonu kontrolní CT ke zjištění úspěšnosti výkonu z hlediska kompletní nekrózy nebo neošetřené oblasti (tzv. nonablace) JMKRK. Adjuvantní systémová léčba byla řešena personalizovaně onkologem v rámci multidisciplinárního týmu. Všichni nemocní byli sledováni v intervalu jednoho, dále 3 měsíců po RFA v prvním roce a poté po 6 měsících. U nemocných jsme hodnotili pooperační mortalitu, morbiditu, výskyt nonablace, délku hospitalizace, celkové a bezpříznakové dlouhodobé přežívání.

Výsledky

30denní pooperační mortalita byla nulová. Komplikace se vyskytly u 4,8 % transkutánních a  12,1 % otevřených výkonů. Naprostá většina komplikací spadala do klasifikace Clavien-Dindo I–IIIa (febrilie, bronchopneumonie, ranné komplikace, jaterní abscesy). Jen 4 komplikace (poranění bránice, mechanická dehiscence v ráně po subkostálním řezu, krvácení a popálenina v místě uložení indiferentní elektrody) si vyžádaly operační řešení v celkové anestezii (Clavien-Dindo IIIb). U pacientů s transkutánně provedenou RFA byla významně kratší doba hospitalizace než u skupiny s operačním výkonem (5,4, resp. 8,9 dne). Transkutánní přístup byl také zatížen významně menším rizikem pooperačních komplikací (5,5 % výkonů u transkutánní RFA a 17,3 % výkonů u otevřené RFA). Nicméně transkutánní metoda byla zatížena vyšším procentem nonablací (21,4 %) v porovnání s otevřenou metodou, kde se nonablace vyskytovaly u 9,8 % nemocných.

Jedno-, tří-, pěti- a desetileté celkové přežívání bylo u nemocných s RFA 94,8; 66,8; 43,9 a 16,6 %, u nemocných s resekcí jater pak 90,6; 69,1; 52,8, resp. 39,2 % (Graf 1). Ve stejných intervalech bylo bezpříznakové přežívání u nemocných s RFA 63,2; 30,1; 18,4, resp. 13,1 %, u nemocných s resekcí jater pak 71,1; 33,3; 22,8, resp. 15,5 % (Graf 2, Tab. 2). Na dlouhodobé přežívání neměly vliv věk ani pohlaví nemocných.

Diskuze

RFA patří do skupiny termoablačních metod, které využívají střídavého elektrického proudu o frekvenci 460–500 kHz s výkonem 50−200 W k iontové agitaci s následnou denaturací a koagulací nádorového ložiska se vznikem jeho nekrózy ve tvaru kruhu. Jedná se o velmi účinnou metodu zejména u malých ložisek JMKRK o průměru pod 3 cm. RFA je metodou paliativní, která nenahrazuje radikální jaterní resekci, nýbrž je metodou doplňující chirurgické možnosti léčby JMKRK. K jejím výhodám patří jednoduchost provedení, menší výskyt komplikací v porovnání s resekcí jater, krátká doba hospitalizace a nízké ekonomické náklady [4,5].

RFA patří bezesporu k nejčastěji užívaným metodám termoablační léčby tam, kde není indikována, resp. nelze použít radikální chirurgickou resekci JMKRK. RFA je dále využívána pro termoablaci recidiv JMKRK po předchozí chirurgické nebo ablační léčbě, v kombinované léčbě společně s jaterní resekcí (u vícečetných JMKRK) nebo v rámci etapových výkonů na játrech. Indikaci k jejímu použití u nemocných s JMKRK určuje multidisciplinární tým. Její výsledky závisejí na celé řadě faktorů, mezi které patří správná indikace k termoablaci, zkušenost operatéra, lokalizace ložiska, velikost a počet řešených ložisek, způsob termoablace, přítomnost dalších systémových metastáz KRK, biologická charakteristika JMKRK, s čímž souvisí odpověď na onkologickou léčbu, dále zda se jedná o synchronní nebo metachronní JMKRK, a pravděpodobně i na následné adjuvantní onkologické léčbě [6,7].

Správná indikace k RFA je jedním ze zásadních faktorů, které velkou měrou ovlivňují výsledky RFA u JMKRK [8]. Nelze se domnívat, že RFA zejména u solitárních ložisek může nahradit jaterní resekci, která je vždy metodou první volby, pokud je technicky proveditelná a celkový stav nemocného je příznivý. Naše výsledky společně s recentními literárními údaji ukazují, že dlouhodobé celkové a bezpříznakové přežívání nemocných je výrazně lepší po jaterních resekcích v porovnání s RFA [9]. Výsledek RFA ovlivňuje rovněž zkušenost operatéra s použitím peroperační ultrasonografie při otevřené či laparoskopické RFA. U malých lézí uložených uvnitř jaterního parenchymu je někdy cílení RFA sondy složitější a je vhodná asistence zkušeného sonografisty na operačním sále. Pokud jde o lokalizaci ložiska, pak větší nebezpečí nonablace hrozí u ložisek, která jsou lokalizována u velkých cév, kde dochází krevním proudem k ochlazování termoablačního efektu (tzv. heat sink effect).

V porovnání s chirurgickou resekcí je RFA zatížena vyšším procentem recidiv, které se v různém časovém období vyvinou v játrech u více než 50 % nemocných po RFA. Z nich pak až 96 % se objevuje v prvním roce po RFA [10]. Více jsou recidivami zatíženy transkutánní RFA pod USG nebo CT kontrolou v porovnání s RFA cestou laparotomie nebo laparoskopie. Lee [11] porovnával na skupině 205 nemocných resekční léčbu s RFA JMKRK. V dlouhodobé úspěšnosti stran celkového přežívání a bezpříznakového přežívání nemocných měla skupina nemocných s resekční léčbou statisticky signifikantně lepší výsledky (p<0,015). Naopak srovnatelné dlouhodobé výsledky s resekční léčbou měla RFA solitárních lézí ≤3 cm. Nicméně pokud šlo o malé (≤3 cm) a vícečetné léze, pak rovněž dlouhodobé výsledky RFA byly horší v porovnání s resekční léčbou (p<0,04). Studie Dervenise [12] a Hofa [13] doporučily RFA v kombinaci s resekční léčbou u polymorbidních nemocných s vícečetnými JMKRK, nicméně upozornily na horší výsledky v porovnání s čistě resekčními výkony. V našich předchozích studiích [14,15] jsme prokázali, že se stoupajícím počtem (nad 3−5 ložisek) a velikostí ložisek (>3 cm) se zhoršují dlouhodobé výsledky RFA. Naopak srovnatelné dlouhodobé výsledky s resekční léčbou má RFA solitárních lézí ≤3 cm. K rizikovým faktorům neúspěchu RFA jater u JMKRK patří také KRAS mutace primárního nádoru [16], biologické chování primárního nádoru a jeho uzlinové metastázy. Je rovněž prokázáno, že nemá význam provádět ablaci ložisek v průměru větších než 5 cm, kde výsledky RFA jsou velmi špatné. Předoperační provedení hybridních metod pozitronové emisní tomografie a magnetické rezonance (PET CT, PET MRI) by mělo jednoznačně předcházet indikaci k RFA z hlediska přítomnosti systémových metastáz KRK. Pokud jsou tyto metastázy (např. plicní) chirurgicky odstranitelné, pak RFA JMKRK je indikována k provedení buď v první, nebo druhé době po odstranění těchto metastáz. U chirurgicky neodstranitelných systémových metastáz nemá význam z hlediska dlouhodobého přežívání nemocných provedení RFA u JMKRK.

V současné literatuře není dostatek randomizovaných studií porovnávajících dlouhodobý efekt kombinovaného výkonu RFA se systémovou léčbou versus samotnou systémovou léčbou, nebo samotnou RFA JMKRK. Studie Ruerse [17], která porovnávala výsledky samotné systémové chemoterapie s RFA a systémovou chemoterapií, prokázala v dlouhodobém sledování nemocných (po 9,7 roku) podstatně lepší, statisticky významné (p<0,025) výsledky z hlediska recidivy onemocnění u skupiny nemocných léčených RFA s následnou adjuvantní systémovou léčbou. Rovněž u nemocných s kombinovanou léčbou došlo ve větším počtu k reverznímu efektu léčby s následnou resekcí JMKRK. Yamakado [18] v roce 2016 publikoval u nemocných s neresekabilními JMKRK zajímavé výsledky kombinace TACE pomocí degradabilních mikrosfér s mitomycinem C s následnou RFA. 2leté celkové a bezpříznakové přežívání bylo 88, resp. 63,3 % s mediánem přežití 48,4 měsíce.

U bilobárních nebo vícečetných JMKRK lze využít kombinace resekční léčby s RFA. Sasaki [19] publikoval u tohoto postupu srovnatelné 5leté OS jako u nemocných po resekci jater s nepříznivými rizikovými faktory, kterými byly uzlinové metastázy, mutovaný typ KRAS a vysoká plazmatická hladina karcinoembryonálního antigenu u primárního nádoru.

RFA jaterních ložisek je zatížena v porovnání s resekčními výkony nižším počtem komplikací [20,21]. Jejich výskyt je v literatuře udáván v rozmezí 2−13 %. Mortalita je velmi nízká v rozmezí 0−1 % případů. K lehkým komplikacím patří tzv. „tumor ablation syndrome“, který je častější u RFA většího počtu ložisek v jedné době a projevuje se únavou, subfebriliemi, leukocytózou, nauzeou a zvracením. Jedná se o přechodné potíže, které v průběhu několika dní vymizí. K závažnějším komplikacím patří hemoperitoneum, hemothorax, perforace střeva, bránice, akutní cholecystitida, vznik abscesu, hemobilie, trombóza portální žíly. Tyto komplikace jsou častější u výkonů transkutánních v porovnání s otevřenými výkony a jsou častější při opakovaném řešení recidiv JMKRK především z důvodů pooperačních srůstů. Ke komplikacím patří i rozsev nádoru v punkčním kanálu po RFA. Literatura uvádí jeho výskyt mezi 0−10 % [22,23]. My jsme se s touto komplikací v našem souboru nesetkali. Důležitou prevencí této komplikace je důsledná koagulace punkčního kanálu RFA sondou na konci výkonu. U všech nemocných dochází po výkonu k vzestupu jaterních enzymů, jejichž hladiny se v průběhu jednoho týdne po výkonu normalizují.

Do jisté míry můžeme za komplikaci výkonu počítat i tzv. nonablaci, tj. nekompletní nebo jen částečnou ablaci nádoru, která, pokud je dále neošetřena, je příčinou časné recidivy. Při podezření na nonablaci během operačního výkonu je nutné provést další překrývající RFA neošetřené části JMKRK, pokud je nonablace patrná na kontrolním pooperačním CT, pak doporučujeme provést transkutánní RFA, pokud je to možné, nebo doplnit RFA výkonem TACE. Příčinami nonablace jsou zejména nesprávné zacílení ložiska a tzv. „heat sink effect“.

Závěr

Závěrem můžeme konstatovat, že RFA je paliativní termoablační metoda, která je součástí léčebných možností u nemocných s radikálně neresekabilními JMKRK. K přednostem RFA patří její relativní jednoduchost, rychlost, malá zátěž pro nemocného a nízké ekonomické náklady. Její úspěšnost výrazně roste se zkušeností operatéra. O její indikaci u nemocných s JMKRK rozhoduje multioborový tým a tato metoda patří do center jaterní chirurgie. Je vhodná zejména u neresekabilních, nebo resekabilních (ale za cenu velké jaterní resekce) solitárních JMKRK o průměru <3cm, které nejsou lokalizovány v místě velkých cév. RFA je součástí více etapových výkonů, je vhodná u recidiv JMKRK. O přínosu kombinace RFA s perioperační systémovou léčbou nejsou zatím jednoznačná doporučení.

Práce vznikla s podporou grantu PROGRES Q 39 UK v Praze.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc.

Chirurgická klinika LFUK a FN v Plzni

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: treska@fnplzen.cz