Anaplastický karcinom štítné žlázy

Úvod:
V článku je podána charakteristika anaplastického karcinomu, jeho biologické vlastnosti, incidence, možnosti terapeutického ovlivnění.

Materiál a metodika:
Autoři prezentují soubor pacientů s anaplastickým karcinomem štítné žlázy (ATC) operovaných na chirurgické klinice za posledních 5 let.

Výsledky:
Sledován je osud všech pacientů s histologicky ověřeným anaplastickým karcinomem, je hodnocena délka přežívání. S ohledem na malý soubor pacientů bez dalšího statistického zpracování.

Závěr:
Zhodnocena je úloha chirurga v léčbě anaplastického karcinomu a nutnost multimodálního způsobu léčby.

Klíčová slova:
anaplastický karcinom štítné žlázy – biologická léčba – interval přežití

ÚVOD 

Zhoubné nádory štítné žlázy představují poměrně nehomogenní skupiny nádorů různých charakteristik s velkou šíří biologické aktivity. Jde o celou škálu tumorů od nádorů poměrně neškodných až po velmi agresivní, rychle smrtící [5]. Podíl mezi všemi lidskými malignitami je relativně nízký. Činí 0,5–1 %. Incidence zhoubných nádorů štítné žlázy je v intervalu 3,6 až 6 nových případů za rok na 100 000 obyvatel. Mortalita je u žen téměř dvojnásobná proti mužům. Prevalence diferencovaných karcinomů štítné žlázy je u žen vyšší 3,5 : 1, zatímco u medulárního a anaplastického karcinomu se vliv pohlaví stírá. [7]  Za posledních 20 let incidence zhoubných nádorů štítné žlázy v České republice vzrostla 3krát, zatímco mortalita mírně klesla.

Zhoubné nádory štítné žlázy můžeme rozdělit na skupinu epitelových a neepitelových nádorů. Z thyreocytů vznikají diferencované nádory – papilární a folikulární a nediferencovaný karcinom označovaný jako anaplastický. Z parafolikulárních buněk pochází medulární karcinom. Mezi neepitelové nádory se řadí vzácné sarkomy a lymfomy. Samostatnou kapitolu pak představují metastázy solidních nádorů. Tyto procesy se šíří do štítné žlázy per continuitátem, lymfogenně i hematogenně [4].

Anaplastický karcinom patří mezi nejzhoubnější lidské maligní nádory. Při svém růstu nerespektuje anatomické hranice orgánů, časně infiltruje okolní tkáně. Mezi předpokládané etiologické faktory patří předchozí ozáření, pozitivní rodinná anamnéza, stav po thyreoidektomii bez nasazení substituce, výskyt jiné thyreopatie či jodový deficit. Jeho frekvence výskytu klesá s výjimkou oblastí endemických strum. Podíl anaplastického karcinomu mezi nádory štítné žlázy klesl z téměř 30 % před 50 lety k dnešním hodnotám 1 – 3% [5]. Vrcholu výskytu dosahuje v 6. a 7. deceniu. Předpokládá se původ transformací z dlouho přítomných diferencovaných karcinomů. Připouští se i jeho primární vznik.

Klinicky se manifestuje anaplastický karcinom jako rychle rostoucí tvrdá masa na krku, která záhy způsobuje dušnost, polykací obtíže a chrapot při infiltraci zvratného nervu. V době stanovení diagnózy bývá nádor lokálně značně pokročilý, často se vzdálenými metastázami. 

Terapeutické možnosti

Léčebné možnosti ATC zahrnují chirurgický výkon, radioterapii, chemoterapii, biologickou léčbu a zejména kombinace uvedených. Cílem kombinace léčebných modalit je dosažení maximálního terapeutického efektu.

Úkolem operační léčby je dosáhnout kompletní makroskopické resekce s mikroskopicky čistými resekčními okraji. To je vzhledem k časté pokročilosti onemocnění vzácné. I pokud je proveden makroskopický debulking s následující systémovou léčbou, je popisováno prodloužení intervalu přežití. Paliativní výkony jsou indikovány jako prevence sufokace při prorůstání karcinomu do průdušnice.

Zevní aktinoterapie je indikována jako adjuvance po chirurgickém výkonu nebo jako paliativní ke zpomalení růstu u chirurgicky neřešitelného onemocnění. Radioterapie sestává ze dvou denních frakcí v dávce 1,25 Gy, které jsou aplikovány 5 dní v týdnu do celkové dávky 40 Gy. Jedná se o hyperfrakcionovaný akcelerovaný režim.

Přestože anaplastický karcinom není považován za velmi chemosenzitivní, tato léčba potencuje efekt aktinoterapie. Standardně se podávají doxorubicin a cisplatina. Izolovanou aplikací doxorubicinu je dosaženo terapeutické odpovědi pouze cca u 20 % léčených. Efektivnější je kombinovaná léčba. Sporná je otázka, zda operační výkon má systémovou léčbu předcházet či následovat. Primární chemoterapie může inoperabilní nález změnit v operabilní. Výhodou této strategie je současně prevence vzdálených metastáz.

Bylo ukončeno několik klinických studií s podáním biologické léčby se slibným efektem a řada dalších studií probíhá. Společným znakem thyreoidálních karcinomů je jejich zvýšená vaskularizace a zvýšená exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEFG). Hladina VEFG přímo koreluje se stadiem onemocnění, velikostí tumoru, uzlinového a metastatického postižení. Na základě této skutečnosti jsou vyvíjeny antiangiogenní preparáty. Příkladem je combretastatin A4 fosfát (CA4P), který blokuje průtok krve cévami tumoru s následnou deprivací nádorových buněk kyslíkem a živinami. Inhibitory histidin deacetylázy indukují buněčnou diferenciaci, blokují buněčný cyklus a způsobují apoptózu buněk. Zároveň mají potenciál zvyšovat cytotoxicitu doxorubicinu. Dalšími testovanými preparáty jsou inhibitory tyrosin kinazy, inhibitory EGFR (receptory epidermálních růstových faktorů), inhibitory farnesyl transferázy a další [2]. 

MATERIÁL A METODIKA

Za posledních 5 let byli na chirurgické klinice 2. LF UK operováni 2244 pacienti s thyreopatií. U 413 byl prokázán v definitivní histologii maligní nádor. Tito pacienti představují 18,4 procenta z celého souboru. V tabulce č. 1 jsou rozebrány počty výkonů v jednotlivých letech. Zastoupení karcinomů se konstantně pohybuje okolo jedné pětiny souboru.

V tabulce č. 2 je soubor pacientů s malignitou rozdělen podle histologického nálezu. Přes 4/5 maligních nádorů představuje papilární karcinom. Folikulární karcinom je zastoupen 8 %. Medulární karcinom jsme za 5 let zaznamenali 16krát. Anaplastický karcinom byl popsán 5krát, což odpovídá incidenci na jiných velkých pracovištích. Z metastáz ve štítné žláze se jednalo 3krát o Grawitzůt tumor ledviny, 1krát bronchogenní karcinom a 1krát metastázu karcinomu prsní žlázy. Lymfom jsme zaznamenali 4krát, sarkom a zralý teratom 1krát.

Soubor pacientů s anaplastickým karcinomem sestává ze 3 žen a 2 mužů ve věku 48–88 let s věkovým průměrem 68,4 roku. U operovaných pacientů byly provedeny výkony různého rozsahu od pouhé biopsie po radikální totální thyreoidektomii: 1krát provedena totální thyreoidektomie, 1krát subtotální lobektomie vlevo s parciální lobektomií vpravo, 1krát revize, resekce istmu pro histologickou verifikaci a jako prevence sufokace, 1krát provedena exstirpace rezidua po předchozí operaci pro papilární CA, 1krát biopsie.   

VÝSLEDKY

66letá pacientka po subtotálním výkonu na štítné žláze exitovala 8. pooperační den na nádorovou tromboembolii art. pulmonalis při pokročilém karcinomu prorůstajícím do jícnu, průdušnice a vena jugularis interna. 88letý pacient po biopsii z istmu s nálezem ATC nebyl po dimisi s ohledem na věk a celkový stav indikován k adjuvantní léčbě, exitoval 6 týdnů od operace. 65letá pacientka po resekci istmu byla indikována k zevní aktinoterapii, která se neuskutečnila pro exitus 10 týdnů po operaci. 48letý pacient po totální thyreoidektomii absolvoval cyklus zevní aktinoterapie. 1 rok od operačního výkonu je subjektivně bez obtíží, bez známek rekurence karcinomu. Aktuálně je plánována kontrolní scintigrafie. U pacienta s reoperací – exstirpací rezidua – původně histologický nález anaplastického karcinomu byl přehodnocen na nízce diferencovaný karcinom. Pacient je onkologicky dispenzarizován, bez známek rekurence onemocnění.   

DISKUZE

Anaplastický karcinom je považován za onemocnění s fatálním koncem ve 100 % případů. Pokud pacienti v ojedinělých případech přežívají, jedná se často o chybně stanovenou diagnózu. Příčinou úmrtí je lokální šíření nádoru s prorůstáním do průdušnice a hrtanu, multiorgánové selhání způsobené vzdálenými metastázami, komplikace probíhající léčby nebo kombinace výše uvedených. Náhlé úmrtí může nastat sufokací při oboustranné infiltraci zvratných nervů karcinomem v důsledku ochrnutí hlasových vazů. [6] Pro delší přežití je u pacientů s anaplastickým karcinomem předpokladem operační léčba, přesto sama operace je v prodloužení přežití nedostatečná. V některých případech je pro pacienta prospěšná operace v kombinaci s chemoradioterapií. ATC není považován za chemosenzitivní, ale předpokládá se, že podání chemoterapie zvyšuje efekt radioterapie[1].

Anaplastický karcinom patří mezi nejagresivnější lidské malignity s mediánem přežití 3–9 měsíců. Přestože je naštěstí relativně vzácný – představuje přibližně 2 % malignit štítné žlázy –, je zodpovědný za vyšší mortalitu, než jakou má incidenci. Současné výsledky léčby nejsou uspokojivé, nebyl přijat jednotný terapeutický protokol. Jako prioritní součást léčby se jeví radikální operace, která prodlužuje interval přežití. U pacientů v dobrém klinickém stavu, u nichž lze předpokládat delší přežití, je doporučena radikální chirurgická léčba v kombinaci s radio a chemoterapií. U pacientů, u nichž nelze předpokládat dobré vyhlídky na delší přežití, může agresivní léčba zhoršit kvalitu života i zkrátit přežití [3]. Protože většina onemocnění je diagnostikována v pokročilé fázi, je nezbytná multimodální léčba individuálně nastavená pro konkrétního pacienta. Jako příslib do budoucna se jeví zařazení biologické terapie do léčebného protokolu.   

ZÁVĚR

Anaplastický karcinom je v praxi jen vzácně indikován k chirurgické léčbě navzdory výše uvedeným doporučením s ohledem na většinou pokročilé stadium onemocnění v době stanovení diagnózy. Relativně dobré vyhlídky na přežití mají pacienti operovaní včas pro uzlovou strumu, kde je anaplastický karcinom histologicky verifikován jako neočekávaný nález. U těchto nemocných je na místě využití celého spektra léčebných modalit.   

MUDr. Petr Bavor

Nad Rohatci

158 00 Praha 5

e-mail: petrbavor@email.cz