Prínos vyšetrenia sentinelovej uzliny pri včasnom karcinóme prsníka

Úvod:
Bioptické vyšetrenie sentinelovej uzliny upresňuje staging ochorenia a umožňuje šetrnejší výkon v axile, čím výrazne znižuje riziko výskytu komplikácií.

Materiál a metodika:
Autori porovnávajú dvojročné výsledky chirurgickej liečby karcinómu prsníka pacientov po klasickej operácii s exenteráciou axily so skupinou pacientov s bioptickým vyšetrením sentinelovej uzliny za použitia gama sondy s limitovaným výkonom.

Výsledky:
V skupine 42 pacientov po exenterácii axily autori zaznamenali: hematóm u 2 pacientov, 1 pooperačné krvácanie s nutnosťou operačnej revízie, 2 pacientky mali parestézie a 1 lymfedém končatiny, čo predstavuje 11,5 % komplikácií. V skupine 54 pacientiek po limitovanom výkone s použitím sentinelovej biopsie a gama sondy zaznamenali iba jednu komplikáciu – infikovaný seróm v operačnej rane v axile (1,8 % komplikácií).

Záver:
Vyšetrenie biopsie Sentinelovej uzliny v kombinácii s exaktným meraním aktivity gama sondou umožňuje šetrný operačný výkon v axile a výrazne znižuje incidenciu pooperačných komplikácií.

Kľúčové slová:
karcinóm prsníka – sentinelova uzlina – gamasonda – komplikácie

ÚVOD

Sentinelová uzlina (SU) bola definovaná ako prvá uzlina v sieti lymfatickej drenáže zhubného nádoru, v ktorej sa môžu vyskytnúť metastázy [1]. Ramond M. Cabanas je snáď najčastejšie uvádzaný ako priekopník v zavedení detekcie SU do novodobej praxe [2, 3]. Jej detekciu do diagnostiky karcinómu prsníka uviedol prvýkrát Krag v roku 1993 pomocou rádiokoloidu [3]. O ďalší rozvoj a popularizáciu metódy sa veľkou mierou zaslúžil Armando Giuliano. V roku 1994 poukázal na rôzne problémy so zavádzaním novej techniky, a obzvlášť zdôraznil dlhú učebnú krivku chirurgov, tzv. „learning curve“ [4].

Význam sentinelovej uzliny (SU) spočíva v určení presného stagingu, ktorý je rozhodujúcim prognostickým faktorom prežívania žien s karcinómom prsníka v štádiu T1 s možnosťou vyhnúť sa kompletnej exenterácii axily takmer až v 75 % pacientiek s karcinómom prsníka [5]. Exenterácia v týchto prípadoch neprináša totiž žiadny benefit, a naopak, ohrozuje pacientky rôznymi nepríjemnými sprievodnými komplikáciami.

MATERIÁL A METÓDA

Na chirurgickej klinike FNsP v Prešove bolo v rokoch 2009–2010 operovaných pre karcinóm prsníka 179 pacientiek v rôznom klinickom štádiu. V rámci learn curve sme ešte pred zavedením štandardnej biopsie SU na našom pracovisku vykonali u 42 žien s včasným karcinómom prsníka s veľkosťou nádoru do 2 cm exstirpáciu SU aj s následnou exenteráciou axily. Druhú skupinu tvoril súbor ďalších 54 pacientiek, operovaných v dobe, keď sme po získaní skúseností a nadobudnutí určitej sebadôvery vyšetrenie sentinelovej uzliny v kombinácii s meraním aktivity gama sondou prijali ako štandard. Tieto pacientky už nemali vykonanú spomínanú exenteráciu axily v klasickom ponímaní, ale odstránené boli len horúca tzv. „hot spot“ uzlina a ďalšie sfarbené a aktívne uzliny. Obe skupiny sme retrospektívne vyhodnotili.

Štandardnú biopsiu vykonávame aplikáciou rádiokoloidu ^99mTc Nanocollom, ktorý je aplikovaný v dvojdňovom protokole. Deň pred operáciou je na pracovisku nukleárnej medicíny medzi 11.00–12.00 hod. podané rádiofarmakum (RF) v dávke 250–280 MBc. RF sa aplikuje do periareolárnej oblasti s následnou samomasážou prsníka. Približne po 45 minútach sa zanamenáva ložisková kumulácia RF. Dáta sa elektronicky ukladajú. Gamagraficky zobrazená SU sa označí na koži pacienta v prednej a bočnej polohe, t.j. v dvoch na sebe kolmých projekciách. Oddelenie nukleárnej medicíny, ktoré je vlastníkom SPECT/CT kamerového systému vykoná aj CT vyšetrenie, kde sa fúziou obrazu presne lokalizuje v sentinelovej uzline.

V nasledujúci deň je pacientka operovaná v čase medzi 8.00–10.00 hod. V prípade nehmatnej lézie pacientke zavádzame pred operáciou identifikačný vodič na RTG oddelení našej nemocnice. Odtiaľ je pacientka prevezená priamo na operačnú sálu. Po dezinfekci operačného poľa podávame subareolárne 2 ml Bleu Patenté v sodique guerbet 2,5%.

Cieľom je vyhnúť sa „pass through“ efektu. Začíname rezom v axile pod dolným okrajom ochlpenia do 15 minút od aplikácie farbiva. Rez vedieme smerom k okraju m. pectoralis major za neustáleho sledovania gama sondou. Táto nás akusticky i numericky upozorňuje na prítomnosť horúcej lymfatickej uzliny.

Používame sondu typu GAMMA FINDER 11 WORLD OF MEDICINE AG Germany. Exstirpujeme v priemere 3 LU, v ktorých je verifikovaná aktivita a modré sfarbenie LU. Aktívna uzlina, tzv. „hot spot“, je uzlina s najväčšou aktivitou. Najčastejšie deklarované kritérium pre sentinelovu uzlinu je aktivita uzliny 10x väčšia ako aktivita non-sentinelovej uzliny [6]. Po exstirpácii všetkých aktívnych, ako aj modro sfarbených uzlín, kontrolujeme reziduálnu aktivitu v axile a v okolí. Následne pristupujeme k primárnemu ložisku na prsníku. Po jeho exstirpácii a označení axilárneho výbežku je vykonaný rádiohistogram v prípade, že bol zavedený identifikačný vodič.

Oba preparáty sú odoslané na rýchlu biopsiu, kde jeden z patológov hodnotí primárny nález a stav resekčných okrajov, druhý hodnotí polovicu aktívnej a modro sfarbenej uzliny. V prípade pozitívneho resekčného okraja je vykonaná reexcizia. Pri prítomnosti metastáz (MTS) v LU vykonávame kompletnú lymfadenektómiu I. a II. etáže v jednom sedení.

VÝSLEDKY

Na chirurgickej klinike FNsP Prešov sme období rokov 2009–2010 operovali 96 pacientiek s včasným karcinómom prsníka. Z toho prvú hodnotenú skupinu – 42 žien ešte pred zavedením štandardného vyšetrovania SU, u ktorých sme síce použili farbenie a gama sondu, ale pre nedostatok skúseností s touto metodikou, sme si netrúfli vykonať len selektívnu exstirpáciu „hot spot“ event. sfarbenej uzliny, preto sme v tejto skupine vykonávali štandardnú, klasickú exenteráciu axily. V tomto súbore bolo vykonaných 8 mastektómii, z toho v 6 prípadoch po aplikácii neoadjuvantnej liečby, po ktorej boli SU u 4 žien falošne negatívne. U ostatných 34 pacientok s prsník zachovávajúcim výkonom falošná negativita nebola zaznamenaná. Vyšetrených bolo celkovo 426 LU, čo je v priemere 10,14 na jednu pacientku.

V druhej skupine – u ostatných 54 pacientov sme po prekonaní learn curve vykonali biopsiu SU s včasným karcinómom prsníka s predoperačnou histologickou verifikáciou, bez klinických, USG a mamografických (MG) známok lymfadenopatie. Histologický typ a lokalizáciu tumorov v jednotlivých kvadrantoch zobrazuje graf 1 a 2. Vek pacientov kolidoval v rozmedzí od 33 do 87 rokov, s priemerom 56 rokov.

V našom súbore v 46 prípadoch (86 %) išlo o invazívny duktálny karcinóm. Zaznamenali sme nasledujúce výsledky: Tumor do veľkosti 0,5 cm, klasifikovaný ako štádium T1a, bol u 9 pacientiek (16,2 %), tumor veľkosti v rozmedzí 0,5–1 cm (T1b) sme zaznamenali 17-krát (33,4 %), veľkosť nádoru medzi 1–2 cm bol detekovaný u 28 pacientiek (50,4 %) (Graf 3).

Zhodnotených bolo 172 SU, čo je v priemere 3,1 LU na pacienta. Falošnú negativitu v tejto druhej skupine sme nezaznamenali. Pri hodnotení výskytu MTS v SU vo vzťahu k veľkosti nádoru sme zistili nasledovné: Pri veľkosti nádoru do 5 mm u 9 pacientov sa MTS v SU nevyskytli ani raz, pri veľkosti 5 až 10 mm u 17 pacientiek bola MTS prítomná 4-krát (14 %). Pri tumoroch v rozmedzí 10 až 20 mm u 28 pacientiek boli MTS prítomné 7-krát (24,5 %).

V jednom prípade boli prítomné MTS v 3 lymfatických uzlinách. Pri rýchlej biopsii bola hlásená pozitivita SU u 7 pacientiek, čo si vynútilo kompletnú exenteráciu I. a II. etáže v jednom sedení. V prípade ďalších 4 pacientiek bola pozitivita LU známa až po obdŕžaní definitívnej histológie. Tieto pacientky boli z tohto dôvodu predvolané a reoperované s vykonaním exenterácie I. a II. etáže v priebehu 2 týždňov. Jedna pacientka bola reoperovaná pre pozitivitu resekčného okraja, ktorá bola potvrdená až definitívnou histológiou. Pri všetkých negatívnych SU bolo vykonané aj imunohistochemické vyšetrenie na prítomnosť mikrometastáz. Zo 41 pacientiek s negatívnymi SU sme týmto spôsobom potvrdili mikrometastázy u 4 z nich. Mikrometastázy vo všetkých prípadoch nedosiahli veľkosť 2 mm, preto reoperácia v súlade s tvrdením Rutletga (2005) nebola indikovaná [7, 16]. Výskyt makrometastáz v SU bol verifikovaný štandardným histopatologickým spracovaním a farbením hematoxylínom s eozínom. V prípade negatívneho nálezu bolo vyšetrenie doplnené imunohistochemickým vyšetrením s použitím cytoskeletálnych protilátok na dôkaz mikrometastáz.

Pri porovnaní výskytu pooperačných komplikácií v oboch skupinách sme konštatovali podstatne vyšší výskyt v prvej skupine. Zo 42 pacientov po exenterácii axily sme zaznamenali 2-krát hematóm v axile, 1 pooperačné krvácanie s nutnosťou operačnej revízie, 2 pacientky mali parestézie a 1 lymfedém končatiny, teda výskyt komplikácií v tejto skupine bol 11,5 %. V druhej skupine 54 pacientiek po limitovanom výkone s použitím sentinelovej biopsie a gama sondy a selektívnym odstránením iba „hot spot“, sfarbených a aktívnych uzlín sme zaznamenali iba jedinú komplikáciu – infikovaný seróm rany v axile, čo v percentuálnom vyjadrení znamená 1,85% výskyt komplikácií.

DISKUSIA

Rozhodujúcim prognostickým faktorom prežívania žien s karcinómom prsníka je nielen biologická dignita primárneho tumoru a jeho veľkosť, ale aj axilárny staging [8, 9].

Keďže väčšina včasných karcinómov prsníka (až 77 % v našom súbore) je menších ako 1,2 cm, a až 70 % pacientiek nemá metastatické postihnutie axilárnych LU [10, 11], (v našom súbore dokonca až 81 %), umožňuje vyšetrenie biopsie sentinelovej uzliny v kombinácii s meraním aktivity Gama sondou vyhnúť sa radikálnemu zákroku v axile s následnými komplikáciami, ako je sekundárne hojenie rany, parestézie pri poranení interkostobrachiálneho nervu, obmedzenie pohyblivosti v ramennom kĺbe a lymfedém končatiny [12]. Biopsia SU pri včasnom karcinóme prsníka je dnes štandardom v manažmente chirurgickej liečby vo svete, a žiaľ, v Slovenskej republike iba na niekoľkých pracoviskách. Limitujúcimi faktormi je technické vybavenie, úzka spolupráca onkochirurga s pracoviskom nukleárnej medicíny, rádiodiagnostickým a patologickým oddelením, a v rámci činnosti pracoviska všeobecnej chirurgie i nutnosť absolútnej podpory vedenia kliniky vzhľadom na časovú náročnosť, a nápor širokého spektra iných výkonov na operačné sály. Pre indikáciu sentinelovej biopsie nie je limitujúcim faktorom ani vek pacientky (v našom súbore boli 2 pacientky vo veku 86 rokov a 87 rokov), ani rozsah výkonu na prsníku, ale predovšetkým predoperačná histologizácia nádoru a jeho veľkosť do 2 cm, pri súčasne klinicky a paraklinicky negatívnych LU [13, 17]. V súlade s literárnymi výsledkami sentinelovej biopsie aj naše výsledky potvrdili nevyhnutnosť extirpovať horúcu tzv. hot spot a súčasne sfarbené a aktívne uzliny. Vyhneme sa tým falošnej negativite a unterstagingu, čo by mohlo výrazne zmeniť následnú adjuvantnú liečbu [3, 14]. Význam sonografického vyšetrenia je niektorými autormi spochybňovaný, pretože zaznamenáva až v 50 % falošnú negativitu nálezov. Klinické vyšetrenie nemá väčší význam, nakoľko 25 % až 38 % pacientok s negatívnym nálezom má histologicky dokázané nádorové postihnutie [15, 16]. Aj naše výsledky jednoznačne potvrdzujú literárne udávané fakty hovoriace o znížení počtu agresívnych výkonov v axile, a s tým súvisiacu nižšiu incidenciu pooperačných komplikácií u pacientov s včasným karcinómom prsníka.

ZÁVER

Detekcia sentinelovej uzliny značenej rádiokoloidom a modrým farbivom a jej bioptické zhodnotenie u včasného karcinómu prsníka sa stala metódou voľby. Pri dostatočnej onkologickej radikalite prináša menej nežiadúcich následkov v samotnej axile, ako aj na hornej končatine. Tieto komplikácie sú o to závažnejšie, že pri včasnom karcinóme prsníka dosahuje výskyt pozitívnych LU v našej populácii takmer 20 %. Opodstatnenosť biopsie sentinelovej uzliny potvrdil i posledný kongres Americkej spoločnosti klinickej onkológie (ASCO), ktorý sa konal v Chicagu v minulom roku. Jeho závery jednoznačne poukázali na racionalitu súčasného vyššie popísaného moderného prístupu k chirurgickej liečbe včasného karcinómu prsníka a deklarovali, že exenterácia axilárnych lymfatických uzlín pri včasnom karcinóme prsníka pri limitovaných metastázach v sentinelových uzlinách nezlepšuje prežívanie a prináša so sebou závažné nežiadúce následky.

Použité skratky

• CT Počítačová tomografia
• LU Lymfatická uzlina
• MG Mamografické vyšetrenie
• MTS Metastáza
• RF Rádiofarmakum
• SN Sentinel node
• SU Sentinelova uzlina
• USG Ultrasonografické vyšetrenie

MUDr. Miroslav Mytnik, Ph.D.
Tatranská 47
080 03 Prešov
Slovenská republika
e-mail: mytnik@fnsppresov.sk