Karcinom prsu u mužů – naše zkušenosti

Úvod a cíl:
Karcinom prsu u mužů (MBC = Male Breast Cancer) je vzácné onemocnění, které představuje přibližně 0,2 % ze všech nádorů. Poměr incidence mezi ženami a muži je přibližně 100:1. Cílem naší práce bylo zmapovat četnost mužských karcinomů prsu operovaných v posledních letech na našem pracovišti, zanalyzovat použité diagnosticko-terapeutické postupy a zhodnotit léčebné výsledky.

Metody:
Z databáze Masarykova onkologického ústavu (MOÚ) byly vyhledány případy operovaných mužských karcinomů prsu v letech 2001–2009. U všech pacientů jsme hodnotili údaje o incidenci, klinických příznacích, diagnostickém procesu, typech operačních výkonů, výsledcích histopatologického vyšetření, adjuvantní léčbě, genetických vyšetřeních a léčebných výsledcích.

Výsledky:
Soubor tvořilo sedmnáct pacientů. Pět z nich bylo do MOÚ odesláno z jiného pracoviště po neradikálním chirurgickém výkonu, dvanáct pacientů bylo primárně operováno v MOÚ. U žádného pacienta nebyly detekovatelné vzdálené metastázy, u šestnácti mužů byl diagnostikován invazivní karcinom, u jednoho pacienta preinvazivní forma (DCIS). U osmi pacientů bylo onemocnění diagnostikováno v lokálně pokročilém stadiu IIIB. Ani u jednoho pacienta nebyla doporučena neoadjuvantní terapie a primárně byla indikována chirurgická léčba. U čtyř mužů primárně operovaných mimo MOÚ jsme doplnili radikální modifikovanou mastektomii (RAME) a u jednoho pacienta subkutánní mastektomii se zachováním areolo-mamilárního komplexu, bez výkonu na uzlinách. Z dvanácti pacientů diagnostikovaných primárně na našem pracovišti deset podstoupilo RAME a jeden simplexní mastektomii s biopsií sentinelové uzliny. Jedenkrát byla provedena simplexní mastektomie bez výkonu na uzlinách. Adjuvantně byli operovaní muži léčeni radioterapií, chemoterapií, hormonoterapií a biologickou léčbou. Dosud tři pacienti zemřeli, z toho dva na progresi základního onemocnění. U devíti pacientů bylo indikováno testování na přítomnost mutace v BRCA genech. U čtyř pacientů je výsledek genetického testování znám. Dva muži nesou mutaci v BRCA genu, ale pouze u jednoho pacienta je nalezená mutace jednoznačně patogenní, ve druhém případě se jedná o variantu s neznámým klinickým účinkem.

Závěr:
V naší retrospektivní analýze se potvrdily některé odlišnosti v porovnání s karcinomem ženským, i když principy diagnostiky a léčby zůstávají podobné. Příspěvkem chceme upozornit na vzácnou – mužskou – formu jinak velmi častého onemocnění karcinomem prsu a nutnost osvěty, aby co nejméně mužských případů bylo diagnostikováno v lokálně pokročilém stádiu. Rozbor poukázal také na nedostatečné využívání genetického testování.

Klíčová slova:
zhoubné nádory u mužů – karcinom prsu – radikální modifikovaná mastektomie – simplexní mastektomie – biopsie sentinelové uzliny – geny BRCA

ÚVOD 

Karcinom prsu je u žen nejčastějším nádorovým onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění. Karcinom prsu u mužů (MBC = Male Breast Cancer) se naopak vyskytuje vzácně. Představuje přibližně 0,2 % ze všech nádorů, 0,6–1 % ze všech nádorů prsu a přibližně 1 % ze všech mužských nádorových onemocnění [1, 2, 3]. V České republice bylo za rok 2006 hlášeno pouze 37 případů MBC [4].

Rozdíly v incidenci lze pozorovat v závislosti na etnické příslušnosti a geografických faktorech. Například v oblastech střední Afriky představuje MBC cca 6–15 % všech nádorových onemocnění u mužů [8], častěji se vyskytuje také v židovské populaci a u bílé rasy [9]. Přestože je incidence tohoto nádorové onemocnění relativně nízká, neustále stoupá, jak vyplývá z některých literárních údajů [5, 6, 7].

Medián výskytu MBC je mezi 67–71. rokem života, tedy přibližně o 5–10 let později než u žen [10]. Za rizikový faktor je považována zvýšená expozice estrogenním vlivům, tzn. zvýšená expozice exogenním estrogenům nebo onemocnění způsobující zvýšenou produkci endogenních estrogenů. Rizikové jsou i nízké hladiny androgenních hormonů [11, 12].

Riziko je zvýšeno při onemocněních varlat (kryptorchismus, poranění), u jaterních onemocnění (cirhóza, alkoholické postižení, schistomiáza) a především u mužů s Klinefelterovým syndromem (karyotyp 47XXY). Pacienti s výše popsaným karyotypem mají až 50krát vyšší riziko vzniku MBC [12, 13, 14]. Do souvislosti s vyšší incidencí MBC bývají dávány i dietní faktory (zvýšený příjem masa, nízký příjem ovoce a zeleniny), obezita, onemocnění štítné žlázy, kouření, benigní hyperplazie prostaty, léčba karcinomu prostaty, zvýšená expozice elektromagnetickému poli, polycyklickým aromatickým uhlovodíkům a vysoké teplotě a předchozí ozáření hrudní stěny [12, 15]. Na význam gynekomastie nejsou jednotné názory [11, 12, 13].

V etiopatogenezi MBC hrají zásadní roli genetické faktory. Přibližně 15–20 % mužů s karcinomem prsu má pozitivní rodinnou anamnézu [2]. Podobně jako u žen, existují i u mužů hereditární formy karcinomu prsu spojené s mutací v genech BRCA1 a BRCA2. Popisované celoživotní riziko vzniku MBC u mutace BRCA2 je uváděno podle různých literárních pramenů kolem 6–7 % (běžné kumulativní riziko v populaci do 75 let je 0,06 %, tj. zvýšení rizika cca 100krát), u mutace BRCA1 je riziko poloviční, mutace jiných genů jsou méně významné [16].

Nejčastějším histologickým typem je invazivní duktální karcinom (85 % až 90 %). Duktální karcinom in situ (DCIS) bývá zachycen málokdy (v méně než 10 % případů). Lobulární typ karcinomu je vzácný, relativně častější je u mužů s Klinefelterovým syndromem, gynekomastií nebo u mužů exponovaných exogenním estrogenům, u nichž dochází v důsledku zvýšené hladiny estrogenů k lobulární dediferenciaci prsní žlázy [12, 17].

Estrogenové i progesteronové receptory bývají v mužských karcinomech prsu exprimovány ve vyšším procentu než u žen, naopak exprese genu HER-2/neu je podle většiny literárních údajů udávána o něco nižší [10, 12, 17].

Nejběžnější klinickou manifestací karcinomu prsu u muže je nález tuhé, nebolestivé, retroareolárně uložené rezistence. Častěji bývá postižena levá strana a v 17–30 % případů bývá přidruženým projevem sekrece z bradavky či její deformace. Méně častými projevy jsou citlivost a bolestivost prsní žlázy (5 %), svědění, ulcerace, inflamatorní karcinom, Pagetův karcinom je u mužů velmi vzácný [2, 12].

V diagnostice hraje kromě anamnézy a klinického vyšetření klíčovou roli mammografie (MG) a ultrasonografie (USG). Senzitivita mammografie je u mužů kolem 92 % a specificita kolem 90 %. K potvrzení diagnózy je nutná biopsie suspektního ložiska. Následné stanovení stadia a TNM klasifikace je identické jako u žen. Každý muž s diagnostikovaným karcinomem prsu by měl být podroben genetické konzultaci a testování BRCA1 a BRCA2 zárodečných mutací. Mammární screening nemá u mužů význam [17, 18].

Kvůli nízké incidenci je, ve srovnání se ženami, k dispozici nesrovnatelně méně dat o optimální diagnostice a léčbě. Většina retrospektivních studií i teoretických předpokladů naznačuje, že diagnostika a terapie mužských karcinomů by se měla řídit stejnými principy jako u žen. 

MATERIÁL A METODY

Cílem naší práce bylo zmapovat četnost mužských karcinomů prsu operovaných v posledních letech na našem pracovišti. Dále pak analyzovat použité diagnosticko-terapeutické procedury a v rámci možností zhodnotit pomocí popisných charakteristik léčebné výsledky.

Pomocí textového vyhledávacího programu jsme z elektronické zdravotnické databáze vyhledali všechny operační protokoly splňující následující kritéria: operace v období let 2001–2009, mužské pohlaví, kód diagnózy C50 nebo D05. Z této širší skupiny jsme identifikovali pacienty, u kterých byl zhoubný nádor prsu (invazivní nebo intraduktální) hlavní operační diagnózou. Studie se soustředila pouze na lokalizovaná onemocnění, tedy pacienty bez detekovaných vzdálených metastáz (klinická stadia 0–III). Ze zdravotnické dokumentace jsme u vybrané skupiny pacientů vyhledali relevantní údaje o incidenci, klinických příznacích, diagnostickém procesu, typech operačních výkonů, výsledcích histopatologického vyšetření, adjuvantní léčbě, genetických vyšetřeních a léčebných výsledcích (relapsy, úmrtí). Získané údaje jsme vyhodnotili pomocí popisných charakteristik. 

VÝSLEDKY 

Pro přehlednost dělíme kapitolu výsledků do jednotlivých tematických podkapitol.

Incidence, věk v době diagnózy

Ve sledovaném období 8 let bylo v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ) pro diagnózu C50 nebo D05 operováno 5384 pacientů, z toho pouze 17 mužů (0,3 %). Jejich věk se v době stanovení diagnózy pohyboval mezi 34 a 77 lety (průměr 64,6, medián = 69).

Klinické příznaky

U 10 mužů se karcinom v době stanovení diagnózy manifestoval jako retroareolárně uložená rezistence, v šesti případech se současnou deformací bradavky či dvorce (Obr. 1, 2). Dvakrát byla hlavním klinickým projevem krvavá sekrece z mamily, dvakrát bylo onemocnění diagnostikováno až ve fázi lokálně pokročilého exulcerovaného nádoru (Obr. 3). V jednom případě byl pacient primárně léčen pro chronický absces mammy, na základě něhož byla nakonec stanovena diagnóza MBC. V jednom případě byl nádor lokalizován na rozhraní zevních kvadrantů a v jednom případě na rozhraní mediálních kvadrantů (Tab. 1). 

Klinická diagnostika

Pět pacientů bylo na naše pracoviště odesláno s onemocněním diagnostikovaným na základě neradikálního chirurgického výkonu. Začátek diagnostického procesu jsme tedy sledovali u zbývajících 12 pacientů. Osm mužů absolvovalo jako zobrazovací metodu první volby USG, dva muži MG (Obr. 4, 5); jeden pacient absolvoval metody obě. Všech 10 pacientů se podrobilo tkáňové punkční biopsii (core-cut) a byly u nich vyloučeny vzdálené metastázy, v naprosté většině případů pomocí RTG plic, USG jater a scintigrafie skeletu.

Histologické typy

Histologická vyšetření prokázala ve čtrnácti případech invazivní duktální karcinom. Z toho v jednom případě šlo o vzácnou variantu s velmi dobrou prognózou, tzv. kribriformní invazivní karcinom a v jednom případě o další vzácný histologický typ – intracystický papilární karcinom. U jednoho pacienta byl nalezen DCIS, u jednoho pacienta invazivní smíšený (duktální a lobulární) karcinom a u jednoho pacienta invazivní metaplastický karcinom (adenokarcinom se skvamózní a vřetenobuněčnou metaplazií).

Chirurgické výkony

U všech pěti mužů operovaných primárně mimo naše pracoviště jsme iniciální chirurgický výkon považovali za nedostatečný. Čtyřikrát jsme na základě diagnózy invazivního duktálního karcinomu doplnili radikální modifikovanou mastektomii (RAME). Jeden muž s preinvazivním karcinomem (DCIS) absolvoval subkutánní mastektomii se zachováním areolo-mamilárního komplexu, bez výkonu na regionálních uzlinách.

Z dvanácti pacientů diagnostikovaných primárně na našem pracovišti jsme desetkrát doporučili RAME a jedenkrát simplexní mastektomii s biopsií sentinelové uzliny (intraduktální papilární karcinom s mikroinvazí, sentinelová uzlina negativní). Jedenkrát proběhla pouze simplexní mastektomie pro intracystický (in situ) papilokarcinom, bez výkonu na uzlinách.

Ze čtrnácti případů disekce axily v celém souboru byly sedmkrát uzliny negativní a sedmkrát byly nalezeny uzlinové metastázy. Krajním případem byl pacient s postižením všech 24 odstraněných uzlin (Tab. 2).

Stadia onemocnění

U dvou pacientů bylo onemocnění diagnostikováno v klinickém stadiu 0, u dvou pacientů v klinickém stadiu I, u tří pacientů ve stadiu IIA, u jednoho ve stadiu IIB. Nejvíce pacientů (8) mělo klinické stadium IIIB a u jednoho pacienta nebylo možno klinické stadium určit (pro fragmentaci materiálu nebylo možno přesně určit T) (Tab. 3).

Exprese steroidních receptorů a HER-2/neu

Silná pozitivita steroidních receptorů (SR) byla prokázána u sedmi nádorů, pozitivita estrogenových receptorů (ER) a současná negativita nebo velmi nízká pozitivita progesteronových receptorů (PR) byla nalezena u čtyř nádorů, středně až slabě pozitivní byly SR u tří nádorů. Jeden pacient měl SR zcela negativní, u dvou pacientů nebyly SR stanoveny (případy DCIS a T1mic). Overexprese HER-2/neu byla nalezena ve čtyřech případech, v osmi případech nalezena nebyla a u pěti pacientů nebyla stanovena.

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

Žádný pacient neabsolvoval neoadjuvantní léčbu, ve dvou případech nebyla indikována ani žádná adjuvantní terapie.

U čtyř pacientů byla vzhledem k pozitivitě SR indikována pouze hormonální léčba tamoxifenem (TX) na dobu pěti let. U dvou pacientů byla indikována hormonální léčba a současně adjuvantní radioterapie (RT).

U devíti pacientů byla indikována adjuvantní chemoterapie, u sedmi z nich byla současně indikována adjuvantní radioterapie. U jednoho pacienta (ač pT4bN1) nebyla RT indikována z důvodu předchozího ozáření hrudní stěny v dětství a u jednoho pacienta léčeného chemoterapií nebyla RT indikována pro klinické stadium IIA (pT2N0). U sedmi z devíti pacientů léčených adjuvantní chemoterapií byla pro pozitivitu SR současně doporučena také adjuvantní hormonální léčba.

Třem pacientům byla doporučena terapie trastuzumabem (Herceptin^®). Dva z nich biologickou léčbu zahájili, druhý pro špatnou spolupráci nikoli. Podrobný přehled o adjuvantní terapii předkládá tabulka 4.

Dosavadní léčebné výsledky

Tři pacienti z celého souboru zemřeli. Dva v důsledku progrese základního onemocnění – 5 a 37 měsíců po operaci, oba měli iniciálně stadium IIIB. Třetí pacient zemřel v průběhu adjuvantní chemoterapie na infarkt myokardu. Třináct pacientů je podle posledních ambulantních záznamů v kompletní remisi (CR). U dvou z nich bylo od počátku indikováno pouze sledování, u čtyř pacientů byla adjuvantní terapie již ukončena. U zbývajících sedmi mužů léčba doposud trvá. U jednoho pacienta (iniciálně klinické stadium IIIB, pT4b N3aM0) došlo 39 měsíců od operace k relapsu (nález uzlinových metastáz v druhostranné axile a nadklíčku bez průkazu druhostranného postižení prsní žlázy), byla indikována paliativní RT na oblast axily a nadklíčku a hormonální terapie Tamoxifenem, pacient doposud žije.

Genetické vyšetření

U devíti pacientů ze sedmnácti byla indikována genetická konzultace a testování na přítomnost mutace v BRCA genech. U šesti mužů testování proběhlo, dva mají testování doporučeno, ale prozatím se k němu nedostavili a jeden pacient zemřel ještě před testováním. Zbývajících osm pacientů nebylo na genetickou konzultaci dosud odesláno.

U jednoho pacienta byla nalezena patologická mutace v genu BRCA2, která je příčinou dědičného nádorového onemocnění prsu u probanda s pozitivní rodinnou anamnézou – otec nádor prsu v 82 letech, dcera zemřela pro nádorové onemocnění prsu ve 42 letech. U jednoho pacienta byla nalezena změna v genu BRCA2, která je charakterizována jako vzácná varianta nejasného významu a v současné době nelze přesně určit, zda může mít souvislost s nádorovým onemocněním pacienta nebo nikoliv. Ve dvou případech nebyla mutace v BRCA genech prokázána. U dvou pacientů není výsledek genetického testování dosud znám. 

DISKUSE 

Nádorové postižení prsní žlázy u mužů je celosvětově vzácným onemocněním a i incidence v České republice koresponduje se světovými statistikami. Medián výskytu MBC je mezi 67–71. rokem života, v našem souboru to bylo 69 let, ale výjimkou není ani výskyt v mnohem mladším věku, což v našem souboru dokazují 2 pacienti ve věku 34 a 38 let.

Nejčastějším klinickým příznakem který pacienta přivádí k lékaři je retroareolárně uložená rezistence, často se současnou deformací bradavky či dvorce. V těchto případech by měla následovat vyšetření směřující k verifikaci suspektního ložiska. Podobně jako u žen je standardem vyšetření ultrazvukem a mammografem. Pokud je vysloveno podezření na MBC, je nutná bioptická verifikace. Je-li potvrzena diagnóza karcinomu prsu, je nutné stanovit přesné stadium nemoci podle TNM klasifikace a vyloučit vzdálenou diseminaci s využitím standardních „stagingových“ vyšetření (RTG plic, USG jater, scintigrafie skeletu).

Závažnou skutečností je fakt, že nádor prsní žlázy u mužů bývá často diagnostikován v pokročilém stadiu. V době stanovení diagnózy je průměrně u téměř 50 % pacientů (22,8 % – 88,9 % ) konstatováno stadium T3/T4 a u téměř 64 % pacientů (42,1 % – 88,9 %) je současné postižení regionálních lymfatických uzlin (N1/N2) [2]. Důvodů je několik. V první řadě u mužů neexistuje, na rozdíl od žen, mammární screening, který by umožnil záchyt časných stádií nemoci. Navíc, zatímco všeobecné povědomí o nádorovém onemocnění prsní žlázy u žen je poměrně široké, laická veřejnost mnohdy ani netuší, že by obdobným nádorovým onemocněním mohl onemocnět i muž, což v kombinaci s minimálními nebo dokonce nulovými subjektivními potížemi přivádí pacienta k lékaři až v pokročilém stadiu nemoci. A konečně, menší velikost prsní žlázy (v porovnání s ženami) vede k její rychlejší infiltraci.

Běžně sledovanými kritérii, stejně jako u žen, je exprese steroidních receptorů a overexprese her2/neu, které spolu s dalšími faktory určují strategii léčby.

V případě klinických stadií I–III je indikována chirurgická léčba, přičemž u mužů je za standard považována radikální modifikovaná mastektomie. I přes absenci prospektivních randomizovaných klinických studií a nedostatek retrospektivních studií, je na základě zkušeností s léčbou ženského karcinomu prsu akceptovatelnou a v poslední době i doporučovanou alternativou radikální mastektomie (u mužů bez prokazatelného postižení regionálních mízních uzlin) simplexní mastektomie s biopsií sentinelové uzliny [19]. Záchovné chirurgické výkony (parciální mastektomie, výkony se zachováním areolo-mamilárního komplexu apod.) nejsou, vzhledem k malé velikosti mužské prsní žlázy a častému centrálnímu uložení tumoru, doporučovány. V případě pozitivity sentinelové uzliny je nutné doplnění dissekce axilárních uzlin. Další chirurgické metody dříve užívané v léčbě MBC, jako orchiektomie, adrenalektomie nebo hypophysektomie, které byly spojeny s výraznými vedlejšími účinky, jsou dnes považovány za obsolentní a byly nahrazeny hormonální medikamentózní léčbou [12].

Nechirurgická léčba zahrnuje neoadjuvantni a adjuvantní systémovou terapii (chemoterapie, hormonoterapie, biologická léčba) a radioterapii (RT), které jsou v zásadě stejné jako u žen. Neoadjuvantnní léčba je indikována u lokálně pokročilého (T3, T4, inflamatorní karcinom) karcinomu prsu.V adjuvanci je v případě exprese steroidních receptorů po dobu pěti let indikováno podávání tamoxifenu, jehož užívání je spojeno s prodloužením specifického i celkového přežití. Pětileté přežití bez projevů choroby stoupá z 28 % na 56 % a celkové pětileté přežití se zvyšuje ze 44 % na 61 % . V rámci adjuvantní chemoterapie se k léčbě karcinomu prsu u mužů používají stejné režimy jako u žen. Role trastuzumabu (Herceptin^®) v adjuvanci u mužů je nejistá. Nicméně na základě prokázaného účinku u žen je i u mužů s overexpresí HER-2/neu a s uzlinovým postižením podávání trastuzumabu doporučováno [12]. Co se týče radioterapie, tak zatímco u žen s pozitivními regionálními lymfatickými uzlinami byl potvrzen příznivý vliv ozáření hrudní stěny a svodné lymfatické oblasti na celkové přežití, u mužů je k dispozici pouze velmi omezené množství informací. Nicméně se zdá, že RT v adjuvanci příznivě ovlivňuje výskyt lokálních recidiv, její vliv na celkové přežití je však neznámý. U mužů je adjuvantní radioterapie doporučována v případě postižení 4 a více uzlin (N2/N3) a u lokálně pokročilého primárního nádoru (T3/T4).

Genetické testování zárodečných mutací v genech BRCA1 a BRCA2 by mělo být provedeno u všech mužů, u kterých je diagnostikován nádor prsu. U nosičů mutace v genu BRCA1 je celoživotní kumulativní riziko onemocnění padesátinásobné (3 %), u nosičů mutace BRCA2 stonásobné (6 %) ve srovnání s rizikem u ostatní populace (0,06 %). Z výsledků testování většího souboru pacientů, kteří byli na genetické oddělení odesláni z jiných onkologických pracovišť vyplývá, že se mutace nachází u 37,5 % testovaných mužů [20]. Padesát procent mutací bylo nalezeno v genu BRCA1 a padesát procent v genu BRCA2. Průkaz dědičné formy má velký význam jak pro pacienta (zvýšené riziko vzniku druhostranného nádoru prsu, nádorů prostaty, kolorektálního karcinomu, nádorů žaludku, slinivky břišní, žlučových cest, kožních nádorů), ale především v odhalení dědičné formy v rodině s možností prediktivního testování u všech příbuzných, žen i mužů. V těchto rodinách je nutný velmi časný začátek prevence (od 20–25 let věku) s využitím i méně častých screeningových metod, jako je např. magnetická rezonance. 

ZÁVĚR

Příspěvkem chceme upozornit na poměrně vzácné – mužské – formy jinak velmi častého onemocnění karcinomem prsu. V naší retrospektivní analýze se potvrdily některé odlišnosti v porovnání s karcinomem ženským, i když principy diagnostiky a léčby zůstávají podobné.

Z uvedených údajů vyplývá především nutnost osvěty, aby co nejméně mužských případů bylo diagnostikováno v lokálně pokročilém stádiu. Rozbor poukázal také na nedostatky v praktickém využívání genetického testování. I když se karcinomy prsu u mužů nevyskytují často, je nutné na ně v klinické praxi myslet. Péči o pacienty doporučujeme – vzhledem k nízké incidenci – svěřit do rukou specializovaného pracoviště.

Seznam zkratek:

MOÚ – Masarykův onkologický ústav

MBC – Male Breast Cancer

BRCA gen – BReast CAncer gen

DCIS – duktální carcinoma in situ

USG – ultrasonografie

MG – magnetická rezonance

RTG – rentgen

TX – tamoxifen

CMF – cytoxan, methotrexát, fluoracil

CHT – chemoterapie

RT – radioterapie

SR – steroidní receptory

ER – estrogenové receptory

PR – progesteronové receptory

CR – kompletní remise

Podpořeno VVZ MZ0 MOU 2005.

MUDr. Lukáš Fiala

Masarykův onkologický ústav

Oddělení chirurgické onkologie

Žlutý kopec 7

656 53  Brno

e-mail: lfiala@mou.cz