Gastrointestinální metastázy maligního melanomu

Úvod:
Maligní melanom je agresivní zhoubný nádor s velkou schopností tvorby vzdálených metastáz. Autoři prezentují pět případů metastazování melanomu do střeva, které byly terapeuticky řešeny chirurgickou intervencí.

Kazuistika 1:
Muž, 65 let, plánovanou resekci metastaticky infiltrované tenké kličky podstoupil 19 měsíců od stanovení diagnózy melanomu kůže, v dalším průběhu umírá na komplikace mozkových metastáz.

Kazuistika 2:
Žena, 34 let, 5 měsíců po prvních známkách onemocnění, kterými byly neurologické příznaky na podkladě mozkové metastázy, byla akutně operována pro ileózní stav způsobený metastázou melanomu v jejunu. Nemocná zemřela v důsledku diseminace základního onemocnění 2 měsíce po abdominální operaci.

Kazuistika 3:
Žena, 30 let, 52 měsíců po excizi kožního melanomu byla akutně operována pro ileózní stav způsobený metastázou melanomu v jejunu. Pooperační průběh byl bez komplikací.

Kazuistika 4:
Žena, 68 let, 26 měsíců od stanovení diagnózy melanomu kůže se podrobila plánované revizi dutiny břišní pro vícečetné metastázy trávicí trubice. Zemřela 6. pooperační den na masivní embolizaci plicní tepny.

Kazuistika 5:
Muž, 76 let, 72 měsíců od excize kožního melanomu podstoupil resekci metastázy v oblasti colon sigmoideum, další průběh onemocnění je již bez známek relapsu primárního onemocnění – nemocný dosud přežívá, 153 měsíců od stanovení primární diagnózy, 59 měsíců po resekci vzdálené metastázy na tlustém střevě.

Diskuse:
Uveden je přehled literatury hodnotící přínos chirurgické léčby maligního melanomu metastazujícího do GIT, z něhož vyplývá, že kompletní resekce všech metastatických ložisek melanomu v trávicí trubici vede u vybraných pacientů k prodloužení střední doby přežití.

Klíčová slova:
melanom – metastázy

ÚVOD 

Maligní melanom, známý po tisíce let a zmíněný již Hippocratem, je agresivní zhoubný nádor z neoplasticky proliferujících melanocytů, který časně metastázuje lymfogenní i hematogenní cestou. V naprosté většině případů primárně vzniká v kožní epidermis, vzácně extrakutánně v lymfatických uzlinách, na sliznicích orofaryngu, urogenitálního a gastrointestinálního traktu, v mozkových obalech a v tkáních oka. Incidence melanomu trvale narůstá – zatímco v roce 1985 bylo podle ÚZIS v České republice nově hlášeno 6 případů na 100 000 obyvatel, v roce 2007 byl nárůst více než trojnásobný (19,6/100 000 obyvatel). To je jen asi o třetinu méně, než v místech nejvyššího světového výskytu (Austrálie a Izrael, více než 30/100 000 obyvatel). Mortalita maligního melanomu se v České republice trvale pohybuje kolem 2 (u žen) resp. 4 (u mužů) na 100 000 obyvatel. TNM klasifikace vychází z klasifikace AJCC (American Joint Comission of Cancer) z roku 2003 [1], která onemocnění dělí do čtyř stadií (Tab. 1).

Klinicky rozeznáváme 4 typy maligního melanomu – SSM (melanom povrchově se šířící), NM (melanom nodulární), LMM (lentigo maligna melanom, M. Dubreiulh) a ALM (akrolentiginózní melanom).

Prognóza se stanovuje histopatologicky na základě vertikální tloušťky nádoru (Breslow, 1970) [2] a invaze do jednotlivých vrstev kůže (Clark, 1969) [3] s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům jako je mitotická aktivita, angioinvaze a lymfangioinvaze.

Terapie melanomu je chirurgická – excize primárního ložiska s adekvátním bezpečnostním lemem zdravé kůže [1]. V indikovaných případech [4, 5] se provádí biopsie sentinelové uzliny, při jejíž histologické pozitivitě se doplní regionální lymfadenektomie. Chirurgická léčba hraje kruciální roli i při relapsech a výskytu vzdálených metastáz. Vliv adjuvantní chemoterapie na prodloužení doby přežití jednoznačně prokázán nebyl, i když některé studie ukázaly účinnost imunomodulačního a antiproliferativního efektu interferonu alfa na snížení rizika relapsu onemocnění. Stejně jako chemoterapie, i radioterapie se v jiné než paliativní indikaci užívá v případě maligního melanomu spíše výjimečně [1]. 

KAZUISTIKY 

V letech 2005–2009 jsme na Oddělení chirurgické onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně zaznamenali pět případů metastázování maligního melanomu do trávicí trubice:

Kazuistika 1

Muž, 65 let, s melanomem palce levé ruky a s metastázami v plicích a levé axile. Iniciálně jsme amputovali palec levé ruky, disekovali levou axilu a exstirpovali intranzitní a podkožní metastázy levé horní končetiny. Histologické hodnocení: maligní melanom Breslow 25 mm (!), Clark V, intranzitní metastázy předloktí a paže, metastázy melanomu ve dvou z deseti axilárních uzlin. Podána byla paliativní chemoterapie s efektem 30% regrese plicního procesu. Po roce od zahájení léčby pacient začal udávat občasné křeče v břišní krajině a krvavou příměs ve stolici, objektivizována byla anémie. Gastroskopie byla negativní, při koloskopii byla vizualizována koagula v céku bez evidentního zdroje krvácení. Pacient byl 19 měsíců po stanovení primární diagnózy indikován k plánované operační revizi, při níž jsme nalezli metastatickou infiltraci tenké kličky na přechodu jejuna a ilea. Provedli jsme resekci a enteroenteroanastomózu end to end, histologicky byla potvrzena metastáza maligního melanomu. Pooperační průběh byl bez abdominálních komplikací, u nemocného se ale postupně objevilo vertigo a následně kvantitativní porucha vědomí. CT vyšetření prokázalo metastázu pravé hemisféry mozečku, neurochirurg operační intervenci neindikoval. Pacient zemřel 3 týdny po nástupu neurologické symptomatologie.

Kazuistika 2

Žena, 34 let, podstoupila neurochirurgickou resekci mozkového nádoru, který byl klasifikován jako atypický meningeom. Pro rychle rostoucí recidivu byla po 3 měsících reoperována, histologie byla přehodnocena na maligní schwannom. K pooperační radioterapii na oblast mozkovny byla nemocná přijata do Masarykova onkologického ústavu. Při vstupním klinickém vyšetření jsme nalezli kožní morfu na zádech imponující jako nodulární melanom s regresí. Provedli jsme excizi, histologicky se jednalo o melanom v okraji pigmentového névu, Clark III, Breslow 6 mm, bez ulcerace. Znovu byly posouzeny histologické preparáty mozkového tumoru, po zvážení všech faktorů a srovnání kožní biopsie se jevilo jako pravděpodobné, že intrakraniální léze je sekundárním ložiskem melanomu. PET byla bez nálezu evidentních ložisek metabolismu vitální nádorové tkáně. Dva měsíce po druhé neurochirurgické operaci došlo u pacientky k rozvoji ileózního stavu, pro který jsme indikovali operační revizi. V jejím průběhu jsme nalezli intususcepci první jejunální kličky kolem solidního intraluminálního tumoru velikosti 5x3x3 cm (Obr. 1), jíž jsme řešili resekcí s jejunojejunoanastomózou end to end. Histologicky byla v resekátu jejuna potvrzena metastáza maligního melanomu. Pooperační období bylo bez abdominálních komplikací, v dalším klinickém průběhu dominovala neurologická symptomatologie. Pacientka zemřela v důsledku diseminace za další 2 měsíce – tedy 7 měsíců od prvních příznaků onemocnění.

Kazuistika 3

Žena, 30 let, s anamnézou nodulárního melanomu pravé paže řešeného radikální excizí, s ohledem na graviditu bez lymfoscintigrafie a biopsie sentinelové uzliny. Histologicky se jednalo o SSM s nodularitou, Clark II-III, Breslow 1,6 mm. Po 3 letech dispenzarizace se na PET zobrazily známky přítomnosti vitálních nádorových buněk v pravé axile, doplněna byla proto disekce axily, histologicky byly ve dvou uzlinách z jedenadvaceti prokázány metastázy melanomu. Za další rok bylo na CT mozku nalezeno vpravo supratentoriálně ložisko velikosti 26x25 mm. Indikována byla neurochirurgická intervence, histologicky byla též potvrzena metastáza melanomu. Po dalších dvou měsících se na CT břicha zobrazila metastatická ložiska v průměru 2–3 cm ve slezině, v levé nadledvině, v pankreatu, v retroperitoneálních uzlinách a v pravém vaječníku. Na kontrolním CT mozku byla patrná recidiva infiltrátu v místě původní metastázy, přítomna nebyla neurologická ani abdominální symptomatologie. Pro generalizaci onemocnění byla indikována paliativní radioterapie na oblast mozkovny, podána byla rovněž paliativní chemoterapie. Za další 2 měsíce byla pacientka přijata k hospitalizaci pro opakované dyspeptické obtíže ústící ve zvracení a nemožnost perorálního příjmu potravy ani tekutin. Gastroskopické vyšetření prokázalo dilataci žaludku, nemocnou jsme indikovali k operační revizi pro vysoký ileus – 52 měsíců od stanovení primární diagnózy. Peroperačně jsme nejdříve zresekovali cystický útvar pravého vaječníku velikosti 18x12x10 cm a poté nalezli intususcepci jejuna kolem evidentní metastatické infiltrace (Obr. 2). Vzhledem k přítomnosti mnohočetných metastáz na mezenteriu, neumožňující radikální resekční výkon, jsme provedli bypassovou operaci – enteroenteroanastomózu side to side. Histologicky byly ve všech odebraných vzorcích potvrzeny metastázy maligního melanomu. Pooperační průběh byl bez komplikací, pacientka byla propuštěna do domácího ošetřování a předána do další paliativní péče sektorového zdravotnického zařízení.

Pozn.: Ačkoli je ve světové literatuře uváděn výskyt intususcepce tenkého střeva na podkladě metastázy melanomu kůže jako častý, kazuisticky byly dosud zpracovány a publikovány jen asi dvě desítky případů [6].

Kazuistika 4

Žena, 68 let, s anamnézou maligního melanomu levého stehna řešeného radikální excizí, histologická klasifikace Breslow 5 mm, Clark V. Operace se uskutečnila na sektorovém pracovišti, bez biopsie sentinelové uzliny. Po 4 měsících byla tamtéž doplněna ilioinguinální disekce pro přítomnost hmatných zvětšených uzlin v levém třísle, histologicky verifikovaných jako metastázy melanomu. Po dalších 18 měsících pacientka podstoupila abrazi děložní sliznice z důvodu metroragie, histologicky byla biopsie hodnocena jako karcinosarkom. Po dalším měsíci byla provedena radikální hysterektomie s adnexektomií a pánevní lymfadenektomií. Preparát, popsaný jako nediferencovaný karcinom endometria, byl předán ke druhému čtení s výsledkem „metastázy maligního melanomu (amelanotický epiteloidní typ) v ovariu a děloze“. K další léčbě byla nemocná odeslána do Masarykova onkologického ústavu, kde vyšetření PET/CT zobrazilo vysoce suspektní přítomnost viabilních nádorových buněk v dolní části céka. Subjektivně pacientka popisovala nechutenství, pobolívání v pravém hypogastriu a nepravidelnou stolici. Po přípravě jsme nemocnou indikovali k plánované operační revizi (26 měsíců od stanovení primární diagnózy) s nálezem mnohočetných metastáz na céku a na serózách tenkých kliček, radikálně chirurgicky neřešitelných. Provedena byla paliativní bypassová operace – ileotransversoanastomóza side to side. Pooperační období bylo u pacientky, léčící se s hypertenzní chorobou a dysrytmickou formou ischemické choroby srdeční, komplikováno embolií a. pulmonalis s respirační a kardiální insuficiencí, 6. pooperační den zemřela.

Kazuistika 5

Muž, 76 let, po neradikální excizi melanomu na pravé paži v sektorové chirurgické ambulanci, histologicky popsané jako nodulární melanom s ulcerací, Clark III, Breslow 2,8 mm. Na našem pracovišti jsme provedli reexcizi a pro klinicky hmatné uzliny i disekci pravé axily. Histologicky nebyly v materiálu prokázány maligní buňky. Po 42 měsících se objevila na pravé paži infiltrace v jizvě a v odstupu několika měsíců i další drobné kožní relapsy (celkem sedm v období tří let), vždy řešitelné ambulantní excizí. Histologicky se ve všech případech jednalo o metastázy maligního melanomu. Po 72 měsících od stanovení primární diagnózy byla na PET/CT nově diagnostikována infiltrace v oblasti esovité kličky tračníku (Obr. 3). Pacient podstoupil plánovanou operační revizi se segmentální resekcí sigmoidea a anastomózou end to end. Histologicky byla potvrzena metastáza maligního melanomu, uzliny bez patologie, resekce kompletní. Pooperační průběh byl komplikován dehiscencí anastomózy s nutností reresekce Hartmannova typu a konstrukcí terminální kolostomie, po dalších třech měsících byla stomie zrušena. V následujících 24 měsících nebylo známek relapsu onemocnění, po této době PET/CT vyšetření zobrazilo suspektní ložisko v oblasti dolního pólu sleziny. Při plánované operační revizi byl v uvedené lokalitě nalezen drobný abscedovaný granulom, bez známek metastatického postižení. Nemocný je nadále sledován, pravidelně probíhají PET kontroly (poslední v červnu 2010), nejsou přítomny žádné známky aktivity onemocnění. K uvedenému datu je tedy doba přežití pacienta prozatím 153 měsíců od stanovení primární diagnózy, 59 měsíců od resekce vzdálené intestinální metastázy. 

DISKUSE 

Maligní melanom má velký potenciál k tvorbě lokálních, lokoregionálních i vzdálených metastáz, nejčastěji v prvním a druhém roce od zjištění diagnózy, nezřídka však i po mnoha letech. Metastazuje převážně lymfogenně do regionálních mízních uzlin, hematogenně kamkoli, především do plic, jater, CNS, kostí a GIT. Výskyt vzdálených metastáz závisí na tloušťce primárního tumoru; velmi závažnou prognózu mají nádory silnější než 4 mm, s ulcerací nebo pozitivními regionálními mízními uzlinami. Za rizikové se považují i léze od 1,5 do 4 mm, které mají asi 15% riziko vývoje vzdálených metastáz v prvních pěti letech od stanovení diagnózy [7]. Do trávicí trubice metastazuje melanom často, je nejčastější příčinou metastáz v GIT vůbec – podle literárních údajů jsou gastrointestinální metastázy součástí pitevního nálezu více než 60 % nemocných, u nichž je melanom základní příčinou úmrtí [8, 9]. Oproti tomu je diagnostikování těchto metastáz ante mortem výjimečné, podaří se jen asi ve 2 % případů [10]. Pokud se metastázy neprojeví náhlou příhodou břišní při perforaci, střevní obstrukci nebo při masivním krvácení, bývá klinická symptomatologie mnohdy nevýrazná a zahrnuje únavu, nechutenství, hubnutí, neurčité bolesti břicha, případně anemizaci z chronických krevních ztrát při okultním krvácení. Nejfrekventovanější lokalizací metastáz melanomu v trávicí trubici je podle literárních údajů tenké střevo (zejména jejunum), dále žaludek, duodenum, tračník a jícen [8, 9]. Velmi často je současně přítomna metastatická infiltrace peritonea, mezenteria a parenchymatózních orgánů dutiny břišní. Mechanismus metastazování maligního melanomu do trávicí trubice není známý. Nejčastěji dochází k submukózní implantaci metastatických nádorových buněk, které expandují do střevního lumen, kde mohou vyvolat obstrukci, případně exulcerovat a krvácet. Méně často dochází k polypoidnímu růstu metastáz, které poté způsobují intususcepci, téměř výlučně na tenkém střevě [11]. Prognóza nemocných s diseminací maligního melanomu je špatná, medián přežití se u nich pohybuje od 4 do 8 měsíců [12, 13, 14], pětileté přežití od 5 do 10 % [14, 15, 16], případy dlouhodobého přežití jsou publikovány jen ojediněle [10]. Chirurgie, která disponuje pouze lokálními možnostmi léčby a v terapii systémového onemocnění je tedy jen málo efektivní, bývala v minulosti vyhrazena pouze těm nemocným, u nichž se metastázy melanomu manifestovaly náhlou příhodou břišní [19]. Poznatky shromážděné v posledních dvou desetiletích ale ukazují, že chirurgická léčba je u pokročilého maligního melanomu schopna jako jediná nejen zvýšit kvalitu života, ale zároveň prodloužit bezpříznakové období choroby [12, 17] i střední dobu přežití [11, 16, 18, 19, 20], což zpochybňuje jen málo prací [21]. Aktivní přístup k resekci asymptomatických metastáz maligního melanomu trávicí trubice proto v současnosti převažuje, nemocné je pochopitelně nutno podrobit pečlivému výběru s ohledem na jejich schopnost podstoupit operační výkon. V české odborné literatuře jsou údaje o zmíněné problematice jen sporadické [22, 23, 24], uvádíme proto přehled zahraničních studií (Tab. 2), které se resekcím gastrointestinálních metastáz maligního melanomu věnují komplexněji. Z výsledků těchto prací vyplývá, že u vybraných pacientů vede kompletní resekce všech metastatických ložisek k signifikantnímu prodloužení střední doby přežití.

Vzdálené metastázy maligního melanomu se objevují i s velkým časovým odstupem. Na přítomnost metastatického postižení trávicí trubice mohou ukazovat i nevýrazné a nespecifické dyspeptické příznaky, které je třeba svědomitě došetřit. Slibnou diagnostickou metodou detekce asymptomatických metastáz je pozitronová emisní tomografie (resp. PET/CT), která se v současnosti stala již relativně dostupnou. U nemocných s uvedenou diagnózou je nutná dlouhodobá dispenzarizace, kterou v Masarykově onkologickém ústavu provádíme obvykle následujícím způsobem: po dobu tří let v intervalu 3–6 měsíců pečlivý odběr anamnézy, fyzikální vyšetření místa primárního nádoru, palpace mízních uzlin a pátrání po tranzitorních metastázách, poté prodloužení dispenzárního intervalu na 4–12 měsíců po dobu dalších dvou let a následně kontrola jedenkrát ročně. RTG plic a odběr biochemie každých 3–12 měsíců podle rozhodnutí lékaře, u pacientů s vysokým a středním rizikem relapsu onemocnění jsou na místě pravidelná PET nebo PET/CT vyšetření. U nemocných léčených pro relaps či vzdálené metastázy je dispenzarizace individuální, kontroly jsou obvykle každoměsíční. 

ZÁVĚR 

Pokroky v chápání biologie nádorů, procesů onkogeneze a metastázování v budoucnosti bezpochyby změní způsob léčby maligního melanomu natolik, že bude možno principy cytoreduktivní chirurgie považovat za obsoletní. Do té doby bychom měli pečlivě vybraným pacientům s metastatickým postižením trávicí trubice, únosným k operačnímu výkonu, nabídnout i opakované metastazektomie s cílem zmírnit příznaky choroby, zlepšit kvalitu života a pokusit se o prodloužení jejich doby přežití.  

MUDr. Libor NěmecOddělení chirurgické onkologie

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53  Brno

e-mail: lnemec@mou.cz