Indikace a význam biopsie sentinelové uzliny u nádorů hlavy a krku

Biopsie sentinelové uzliny je stale častěji užívána v onkologické chirurgii k detekci okultních metastáz. V současné době je považována za standardní výkon u maligního melanomu a karcinomu prsu. Byla také úspěšně zkoušena u pacientů s karcinomem hlavy a krku, zejména u časných karcinomů ústní dutiny a orofaryngu.

Přibližně 30 % pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku je postiženo okultními metastázami do krčních uzlin. Jedinou metodou, která byla dosud schopna spolehlivě zjistit přítomnost okultních metastáz, bylo provádění elektivních krčních disekcí. Cílem biopsie sentinelové uzliny je potvrdit nebo vyloučit přítomnost okultních metastáz, a tím se vyhnout zbytečnému provádění elektivních krčních disekcí u pacientů bez metastáz. Více klinických studií již prokázalo, že i u nádorů hlavy a krku je možno pomocí biopsie sentinelové uzliny dosáhnout vyšší než 95% přesnosti v detekci okultních metastáz do krčních uzlin.

Článek shrnuje výsledky dosud provedených klinických studií s biopsií sentinelové uzliny u pacientů s karcinomem hlavy a krku. Dále jsou v článku diskutovány indikace a význam biopsie sentinelové uzliny u nádorů hlavy a krku.

Klíčová slova:
elektivní krční disekce, karcinom hlavy a krku, sentinelová uzlina.

ÚVOD

Biopsie sentinelové uzliny je v současné době považována za součást standardní léčby pacientů s melanomem kůže a karcinomem prsu. Byla u nich zavedena jako stagingový výkon k detekci klinicky neprokazatelných metastáz do lymfatických uzlin, který nahrazuje provádění elektivní lymfadenektomie u těchto pacientů (6).

Biopsie sentinelové uzliny byla úspěšně prováděna také u karcinomu penisu, skrota, vulvy, děložního hrdla, endometria, karcinomů zažívacího traktu a u Merkelova karcinomu kůže (6).

První úspěšnou identifikaci sentinelové uzliny u nádorů hlavy a krku popsali v roce 1996 Alex a Krag (1). Přes složitost lymfatického systému v oblasti hlavy a krku byla poté biopsie sentinelové uzliny úspěšně prováděna mnoha dalšími autory.

Problematika okultních krčních metastáz u nádorů hlavy a krku:

Pro karcinomy ústní dutiny, orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu je charakteristický vysoký výskyt metastáz do krčních uzlin. Správné určení přítomnosti krčních metastáz má velký význam pro stanovení prognózy a léčby pacientů s těmito karcinomy (5, 7).

Podle údajů z různých studií však i kombinace několika v současné době dostupných vyšetřovacích metod (ultrazvuk, CT nebo MR) dosahuje jen asi 70% přesnosti v určení přítomnosti krčních metastáz. To znamená, že až 30 % pacientů bez klinických známek metastáz je ohroženo přítomností okultních metastáz v krčních uzlinách. Vzhledem k tomu, že pozdější klinická manifestace nerozpoznaných okultních metastáz je spojena s dramatickým zhoršením přežití, je v současné době u pacientů, u nichž je riziko přítomnosti okultních metastáz vyšší než 20%, prováděna elektivní krční disekce. Tato metoda zlepšuje přežití pacientů tím, že odstraňuje okultní metastázy dříve, než se klinicky manifestují. Velkou nevýhodou však je, že většina pacientů, kteří krční disekci takto podstoupí, je bez histologicky prokázaných okultních metastáz. U těchto pacientů představuje krční disekce zbytečný chirurgický výkon, který zatěžuje pacienta a významně zvyšuje jeho morbiditu nevyhnutelnými pooperačními následky (5, 7).

Proto jsou v současné době hledány metody, které by umožnily spolehlivě určit přítomnost okultních metastáz do krčních uzlin. Jedinou metodou, která může být v současné době zavedena do klinické praxe, je biopsie sentinelové uzliny.

Princip biopsie sentinelové uzliny

Sentinelová uzlina je definována jako lymfatická uzlina, do které přichází lymfa přímo z oblasti primárního tumoru. Je-li tato uzlina identifikována, je možno ji exstirpovat a histologicky vyšetřit. Pokud jsou v sentinelové uzlině histologicky zjištěny metastázy, je nutno předpokládat, že mohou být přítomny i v dalších krčních uzlinách, a je proto nutno provést krční disekci. Pokud sentinelová uzlina neobsahuje metastázy, je nepravděpodobné, že by v ostatních krčních uzlinách byly přítomny metastázy a pacienta je možno pouze sledovat (13, 14, 16).

K identifikaci sentinelové uzliny se užívá peritumorózní aplikace radiokoloidu, který se lymfatickým systémem dostává do sentinelové uzliny a akumuluje se v ní. Bezprostředně po aplikaci se provádí předoperační lymfoscintigrafie, která přibližně určí počet a lokalizaci sentinelových uzlin. Jejich poloha se vyznačí nesmazatelným fixem na kůži krku. Do 24 hodin po aplikaci radiokoloidu následuje operace, při které je nejprve resekován primární tumor a poté následuje vlastní identifikace radioaktivních uzlin ruční gamasondou z řezu dlouhého asi 5 cm. Identifikace sentinelových uzlin pomocí radiokoloidu může být ještě doplněna o identifikaci pomocí lymfotropního barviva, kdy je v úvodu operace aplikována peritumorózně patentní modř. Během výkonu je pak sentinelová uzlina identifikována i podle svého modrého zbarvení (13, 14, 16).

Exstirpované sentinelové uzliny jsou podrobně histologicky vyšetřeny, včetně sériového prokrájení a imunohistochemického vyšetření pomocí protilátek proti cytokeratininu AE1/3. V případě sentinelové uzliny má velký význam i záchyt drobných nádorových ložisek a dokonce i izolovaných nádorových buněk, neboť znamená riziko přítomnosti metastáz i v dalších lymfatických uzlinách krku. Z tohoto důvodu se také nedoporučuje spoléhat na histologické vyšetření ze zmrazeného řezu (13, 14, 16).

Výsledky klinických studií s biopsií sentinelové uzliny u karcinomů hlavy a krku

Složitost lymfatického systému a systému lymfatických uzlin v oblasti hlavy a krku vyvolávala zpočátku pochybnosti o proveditelnosti biopsie sentinelové uzliny u nádorů hlavy a krku. Na konci 90. let 20. století však byla biopsie sentinelové uzliny úspěšně užita v několika pilotních studiích u pacientů s karcinomem hlavy a krku bez klinických známek metastáz (13, 14, 16). Data, která publikovali J. A.Werner a T. Shoaib, ukázala, že i u nádorů hlavy a krku může biopsie sentinelové uzliny dosahovat více než 95% přesnosti v určení přítomnosti okultních metastáz do krčních uzlin a sloužit tak k rozhodnutí o provedení krční disekce (13, 14, 20). Tyto poznatky byly následně ověřovány dalšími klinickými studiemi na různých pracovištích. Ve většině studií výrazně převažovali pacienti s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu, u nichž je tumor přístupný peritumorózní aplikaci radiokoloidu v lokální anestezii (11, 12, 17, 18, 19, 21).

V roce 2001 byla publikována meta-analýza klinických studií z 22 center pro léčbu karcinomů hlavy a krku. Sentinelová uzlina byla identifikována v 95 % případů. Celková senzitivita vyšetření byla 90% (11). Další meta-analýza byla provedena v roce 2002. Bylo do ní zahrnuto 187 pacientů s časným karcinomem (T1-2, N0) ústní dutiny a orofaryngu. Jen u 14 pacientů (7 %) nebyla sentinelová uzlina nalezena. Pouze u 3 % pacientů byla sentinelová uzlina falešně negativní (19). V roce 2005 byla publikována meta-analýza 379 pacientů z 20 pracovišť. Falešně negativní bylo vyšetření sentinelové uzliny u 4 % pacientů a negativní prediktivní hodnota vyšetření byla 96% (17). V r. 2004 byly publikovány předběžné výsledky multicentrické studie, která probíhala na 6 pracovištích ve Velké Británii, Dánsku, Španělsku, Itálii a Německu. Do studie bylo v letech 1998-2002 zařazeno celkem 134 pacientů s tumorem T1-2,N0. Sentinelová uzlina byla identifikována u 93 % pacientů. Senzitivita biopsie sentinelové uzliny byla 93% při 2letém sledování pacientů. Nižší úspěšnost v identifikaci sentinelové uzliny byla u karcinomů ústní spodiny (86%) ve srovnání s ostatními karcinomy ústní dutiny (97%). Rovněž senzitivita biopsie sentinelové uzliny byla u karcinomů ústní spodiny nižší (80%) než u ostatních karcinomů ústní dutiny (100%) (12). Soubor 79 pacientů s karcinomem ústní dutiny, kterým byla v letech 2000-2006 provedena biopsie sentinelové uzliny, publikoval v roce 2007 S. J. Stoeckli. Pouze u 6 % pacientů s negativní biopsií sentinelové uzliny došlo k recidivě nemoci v oblasti krčních uzlin. Negativní prediktivní hodnota biopsie sentinelové uzliny byla 94% (18). V roce 2009 prezentoval A. F. Kovács soubor 103 pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu se střední délkou sledování 6,7 roku. Sentinelová uzlina byla identifikována u 96 % pacientů. Falešně negativní byl výsledek biopsie sentinelové uzliny u 2,5 % pacientů (8).

Z výše uvedených výsledků vyplývá, že v rozsáhlejších studiích u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu se úspěšnost identifikace pohybovala mezi 90 % a 100 %. Senzitivita vyšetření dosahovala až 100 % a výskyt falešně negativních výsledků nepřesahoval 7 %. Mírně horších výsledků je dosahováno u karcinomů ústní spodiny oproti karcinomům jazyka a dalších sublokalit ústní dutiny, neboť u nich identifikaci sentinelové uzliny ztěžuje její malá vzdálenost od primárního tumoru. Ale i u karcinomů ústní spodiny přesahuje úspěšnost identifikace a senzitivita vyšetření 80 % (11, 12,17, 21).

Méně zkušeností je s biopsií sentinelové uzliny u karcinomů hrtanu a hypofaryngu, protože aplikace radiokoloidu do okolí tumoru je u nich technicky obtížná a často musí být prováděna endoskopicky v celkové anestezii. Soubor 97 pacientů s karcinomem supraglotické části hrtanu a karcinomu faryngu popsal v roce 2007 G. Lawson (9). Sentinelová uzlina byla identifikována u všech pacientů. V souboru byli 3 pacienti s falešně negativním výsledkem. Senzitivita vyšetření byla 92% a negativní prediktivní hodnota byla 96%. V 1 případu falešně negativního výsledku byla nalezena metastáza v prelaryngeální uzlině. Prelaryngeálně lokalizovaná sentinelová uzlina je obtížně identifikovatelná vzhledem k její velmi malé vzdálenosti od radioaktivity v oblasti primárního tumoru. J. A. Werner publikoval v roce 2002 soubor 16 pacientů s karcinomem hrtanu a 9 pacientů s karcinomem hypofaryngu, u nichž byl pouze v 1 případu výsledek biopsie sentinelové uzliny falešně negativní (20). Ojedinělé zkušenosti s biopsií sentinelové uzliny u karcinomů hrtanu, které naznačují její proveditelnost, publikovali C. Lopez Molla a L. Barzan (4, 10).

Pilotní studii s biopsií sentinelové uzliny u karcinomů příušní žlázy provedl I. Stárek. V roce 2007 publikoval soubor 6 pacientů, u nichž byl v 1 případu výsledek biopsie sentinelové uzliny správně pozitivní, ve 4 případech správně negativní a v 1 případu falešně negativní, což bylo vysvětleno existencí metastázy do intraparotické uzliny, která pravděpodobně vedla k odklonu toku lymfy (15).

Indikace k biopsii sentinelové uzliny u karcinomů ústní dutiny

Karcinomy ústní dutiny jsou ze všech karcinomů horních cest dýchacích a polykacích nejvhodnější pro biopsii sentinelové uzliny. Většina z nich je dobře přístupná aplikaci radiokoloidu v lokální anestezii. Aplikace radiokoloidu tedy není pro pacienta zatěžující (13, 14, 16).

U karcinomů většiny sublokalit ústní dutiny je významná část pacientů ohrožena okultními metastázami již v časných stadiích nemoci. Vyšetření sentinelové uzliny je přínosné zejména u pacientů, u nichž je plánována perorální resekce časného karcinomu (T1-T2). Biopsie sentinelové uzliny může u těchto pacientů nahradit provádění elektivních krčních disekcí (11, 12, 17, 18, 19, 21). U pacientů s pokročilými tumory (T3-T4) je zpravidla nutný tak rozsáhlý chirurgický výkon, že elektivní krční disekce již nezvyšuje významně pooperační morbiditu. Tím odpadá hlavní důvod pro provedení biopsie sentinelové uzliny (13, 14, 16). U pacientů s pokročilým primárním tumorem (T3-T4) lokalizovaným v blízkosti střední čáry může být předoperační lymfoscintigrafie a biopsie sentinelové uzliny užita k vyloučení lymfatické drenáže nebo metastáz do kontralaterálních uzlin, a tedy i nutnosti provedení oboustranné elektivní krční disekce (13, 14, 16).

Biopsie sentinelové uzliny dobře zapadá do koncepce léčby karcinomu ústní dutiny na většině pracovišť, protože u karcinomu ústní dutiny je zpravidla upřednostňována chirurgická léčba před radioterapií. Z těchto důvodů také ve většině publikovaných studií o biopsii sentinelové uzliny u nádorů hlavy a krku převažují pacienti s karcinomem ústní dutiny (11, 12, 17, 18, 19, 21).

Indikace k biopsii sentinelové uzliny u ostatních karcinomů hlavy a krku

Karcinomy orofaryngu jsou pro biopsii sentinelové uzliny méně vhodné než karcinomy ústní dutiny. Často nelze aplikovat radiokoloid v lokální anestezii kolem dorzální a kaudální hranice u rozsáhlejších karcinomů tonzily a kořene jazyka, takže není možné zajistit, aby bylo celé okolí tumoru rovnoměrně infiltrováno radiokoloidem (13, 14, 16). Karcinomy orofaryngu jsou také z hlediska koncepce léčby pro biopsii sentinelové uzliny méně vhodné. Zatímco karcinomy ústní dutiny jsou většinou léčeny chirurgicky, tak u karcinomů orofaryngu je u časných tumorů na řadě pracovišť dávána přednost radioterapii a u pokročilých tumorů zase konkomitantní chemoradioterapii. Biopsie sentinelové uzliny tak na těchto pracovištích nemá místo v koncepci léčby karcinomu orofaryngu.

Aplikaci radiokoloidu u karcinomů hrtanu a hypofaryngu je většinou nutno provést endoskopicky v celkové anestezii pomocí speciálního instrumentária. Je velmi obtížné a v řadě případu i nemožné aplikovat radiokoloid úzkým endoskopickým tubusem kolem celého obvodu tumoru. Těžko přístupný bývá zejména distální konec tumoru (4, 9, 10, 20). Potřeba celkové anestezie pro aplikaci radiokoloidu vede k nutnosti modifikovat postup při provádění biopsie sentinelové uzliny. Aby pacient nemusel absolvovat 2 celkové anestezie krátce za sebou, je na některých pracovištích vynechávána předoperační lymfoscintigrafie a po aplikaci radiokoloidu se za 30 minut přistoupí rovnou k operační identifikaci sentinelové uzliny (4, 9, 10, 20). Nádory hrtanu a hypofaryngu jsou proto zřídka indikovány k biopsii sentinelové uzliny. Navíc na řadě pracovišť biopsie sentinelové uzliny ani nezapadá do koncepce jejich léčby podobně jako u karcinomů orofaryngu. Biopsie sentinelové uzliny byla zkoušena převážně na těch pracovištích, kde jsou určité typy karcinomů hrtanu léčeny resekcí laserem endoskopickou cestou. Nejčastěji se provádí u supraglotických karcinomů, které jsou nejlépe přístupné aplikaci radiokoloidu a je u nich vysoké riziko okultních metastáz (4, 9, 10, 20).

S biopsií sentinelové uzliny u karcinomů příušní žlázy jsou zatím ojedinělé zkušenosti. V pilotní studii, kterou provedl I. Stárek, byla sentinelová uzlina úspěšně identifikována u většiny pacientů a bylo dosaženo nízkého výskytu falešně negativních výsledků (15). Přesto význam biopsie sentinelové uzliny u karcinomů příušní žlázy omezuje několik faktorů. U karcinomů příušní žlázy výskyt okultních metastáz kolísá podle histologického typu karcinomu a ten v době chirurgické léčby bývá málokdy přesně určen (3). Navíc u nich koncepci biopsie sentinelové uzliny narušuje přítomnost intraparotických lymfatických uzlin, které mohou být sentinelovou uzlinou, a jsou při lymfoscintigrafii i peroperačně prakticky neodlišitelné od primárního tumoru (15).

V léčbě ostatních karcinomů hlavy a krku nejspíše nemá biopsie sentinelové uzliny místo. U karcinomů nosní dutiny a vedlejších nosních dutin je nízký výskyt okultních metastáz. Karcinomy nosohltanu jsou zase léčeny radioterapií nebo chemoradioterapií.

ZÁVĚR

Biopsie sentinelové uzliny je metodou, která by u části nádorů hlavy a krku mohla nahradit provádění elektivních krčních disekcí. Nejvhodnější indikací pro biopsii sentinelové uzliny jsou časné karcinomy ústní dutiny a orofaryngu (T1-T2,N0) plánované k perorální resekci, protože u nich je možná snadná předoperační aplikace radiokoloidu, a protože biopsie sentinelové uzliny u nich významně snižuje rozsah operace oproti elektivní krční disekci (13, 14, 16). U těchto nádorů jsou také s biopsií sentinelové uzliny největší zkušenosti. Mnoho studií již prokázalo vysokou spolehlivost biopsie sentinelové uzliny pro stanovení histopatologického stavu krčních uzlin (11, 12, 17, 18, 19, 21). V současné době probíhají multicentrické studie, které mají za cíl prokázat, že nahrazení elektivních krčních disekcí biopsií sentinelové uzliny u pacientů s karcinomem ústní dutiny nevede ke zhoršení přežití. Biopsie sentinelové uzliny se proto v dohledné době může u této skupiny pacientů stát součástí standardního léčebného postupu.

U nádorů hrtanu a hypofaryngu jsou při biopsii sentinelové uzliny obtíže s aplikací radiokoloidu. Navíc jsou u nich velmi úzké indikace k jejímu provedení vzhledem ke způsobu léčby těchto nádorů (4, 9, 10, 20). U ostatních nádorů hlavy a krku tedy biopsie sentinelové uzliny zůstává experimentální metodou.

MUDr. Lubor Mrzena Ph.D.

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku

1. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5-Motol

e-mail: lubor.mrzena@fnmotol.cz