Hodnocení efektivity tyreoeliminace radiojódem u diferencovaného karcinomu štítné žlázy

Úvod:
Součástí terapeutického postupu u diferencovaného karcinomu šítné žlázy (DTC) je po chirurgické léčbě tyreoeliminace zbytků štítné žlázy radiojódem (RJ).

Cíl:
Hodnocení úspěšnosti tyreoeliminace radiojódem (TERJ) u nemocných operovaných na ORL klinice ve Fakultní nemocnici Ostrava (FNO) v letech 2007–2012.

Materiál:
131 nemocných s DTC po téměř totální tyreoidektomii (nTTE), z toho 109 pacientů s papilárním (83 %) a 22 s folikulárním karcinomem (17 %). Zastoupení podle velikosti primárního tumoru: T1 72 pacientů, T2 21 pacientů, T3 5 pacientů, u 33 pacientů.nebyla velikost tumoru zjištěna (Tx).

Metodika:
Hospitalizace na KNM za 5–6 týdnů po nTTE v hypotyreóze, provedení scintigrafie oblasti krku s vizuálním hodnocením zbytků tyreoidální tkáně, podání tyreoablační dávky 3,7 GBq ¹³¹I, rehospitalizace za 6 měsíců v myxedému, celotělová scintigrafie po diagnostické dávce 110–185 MBq ¹³¹I. Kritériem úspěšné TERJ je negativní nález v oblasti krku při scintigrafii. Sledovali jsme také efektivitu TERJ v závislosti na vstupní hladině tyreoglobulinu (Tg).

Výsledky:
Při kontrolní celotělové scintigrafii nebyla patrná na krku žádná tyreoidální tkáň u 105 ze 131 nemocných (80 %). Ve 26 případech (20 %) TERJ nebyla úspěšná a byla nutná další terapie RJ. Pravděpodobnost úspěšné TERJ pro hladinu Tg <1 µg/l byla 8:1, pro Tg mezi 1–10 µg/l 4,25:1 a pro Tg >10 µg/l 0,75:1.

Závěr:
Úspěšnost TERJ v 80 % případů je srovnatelná s literárními údaji a svědčí pro uspokojivou radikalitu operací prováděných na ORL klinice FNO. Vstupní hladina tyreoglobulinu je důležitý faktor predikce úspěšnosti radioablace zbytků štítné žlázy a při jeho vyšších hladinách (obvykle nad 10 µg/l) preferujeme při kontrolní hospitalizaci přímé podání léčebné dávky ¹³¹I.

Klíčová slova:
diferencovaný karcinom štítné žlázy, tyreoeliminace radiojódem, celotělová scintigrafie, hladina tyreoglobulinu

Úvod

Neoplazie štítné žlázy představují velmi heterogenní skupinu nádorů. Nejfrekventovanějším typem nádorů tyreoidálního původu jsou epitelové tumory vycházející z folikulárních buněk. Z malignit mají obecně nejpříznivější biologické chování dobře diferencované nádory, které jsou zastoupeny papilárním a folikulárním karcinomem.

Úvodním krokem léčby takových tumorů je samozřejmě léčba chirurgická, která je optimálně indikována v rozsahu totální tyreoidektomie (TTE). V praxi se však nejčastěji operatérovi nepodaří kompletně odstranit veškerou tyreoidální tkáň a strumektomie je ve skutečnosti provedena v rozsahu subtotálním (STE) nebo téměř totálním (nTTE). K dokončení kompletního odstranění zbytků štítné žlázy pak klinický lékař (endokrinolog) odesílá nemocného k tyreoeliminaci radiojódem (TERJ), která se provádí za hospitalizace na lůžkové části oddělení nukleární medicíny. Při opakované hospitalizaci za několik měsíců je pak možno scintigraficky prokázat vymizení funkční tyreoidální tkáně z oblasti lůžka štítné žlázy. Je zřejmé, že pravděpodobnost úspěšně dokončené tyreoablace radiojódem (RJ) je dána hlavně radikalitou provedené operace.

Cíl

Cílem naší práce je zhodnotit efektivitu TERJ provedené na lůžkové jednotce Kliniky nukleární medicíny (KNM) u nemocných operovaných na ORL klinice ve FN Ostrava (FNO).

Materiál a metodika

Do souboru bylo zařazeno celkem 131 nemocných operovaných v letech 2007–2012 s histologickým nálezem papilárního nebo folikulárního karcinomu štítné žlázy, kteří byli poté odesláni k TERJ na KNM. Ve 116 případech byla klinikem přímo indikována TTE, v 15 případech se TTE dokončovala ve druhé době, kdy až po histologickém vyšetření z první operace vyšla najevo malignita štítné žlázy. Ve 109 případech z celkového počtu 131 pacientů (83 %) se jednalo o papilární typ karcinomu, u 22 nemocných (17 %) byl nalezen folikulární karcinom. U 72 nemocných byla velikost primárního tumoru podle TNM klasifikace T1, u 21 pacientů T2, u 5 nemocných T3 a u 33 z nich nebyla velikost tumoru při retrospektivním zkoumání zjištěna (Tx). V 50 případech byla histologicky prokázána angioinvaze a/nebo invaze do pouzdra tumoru a/nebo do pouzdra štítné žlázy. U 33 nemocných se jednalo o multicentrický nádor, u 22 pacientů byly postiženy regionální lymfatické uzliny a ve 4 případech byly scintigraficky prokázány vzdálené metastázy (2× do kostí, 1× do plic a 1× do jater). (Tab. 1)

Kromě operace štítné žlázy na ORL klinice FNO a následné tyreoablaci RJ byla podmínkou pro zařazení do souboru také rehospitalizace na KNM k provedení kontrolní celotělové scintigrafie a posouzení efektivity TERJ. Klinickým kooperujícím lékařem byl ve všech případech endokrinolog, který na základě histologického nálezu objednal pacienta k hospitalizaci na KNM s odstupem 5–7 týdnů od operace. Zásadní podmínkou bylo nenasazování hormonální substituce po operaci a vyvarování se aplikace jódu ve všech formách, zejména jódových kontrastních látek při rtg vyšetření.

Po přijetí k první hospitalizaci na KNM jsme odebírali testy in vitro k ověření stupně hypotyreózy s požadovanou optimální hladinou TSH nad 30 mU/l. Dále jsme stanovovali koncentraci tyreoglobulinu (Tg) a protilátek proti tyreoglobulinu (anti-Tg) v krvi. U všech nemocných jsme nejprve provedli scintigrafii oblasti krku po podání 20 MBq ¹³¹I k vizuálnímu hodnocení reziduální tkáně po nTTE. U některých nemocných jsme měřili akumulaci RJ v oblasti krku v procentech za 6 a 24 hodin. Při podezření na postižení krčních lymfatických uzlin či nepřijatelně velkého rezidua laloků štítné žlázy jsme doplňovali ultrazvukové (USG) vyšetření krku. Tyreoeliminační dávku RJ jsme aplikovali per os ve formě kapsle o standardní radioaktivitě 3,7 GBq (100 mCi) ¹³¹I, výjimečně u rizikovějších pacientů 5,0–7,4 GBq ¹³¹I. Pátý až sedmý den po podání RJ jsme nasazovali hormonální substituci, po přibližně 2 měsících při ambulantní kontrole ověřili její dostatečnost vyšetřením hladin FT4 a TSH a naplánovali termín kontrolní hospitalizace v myxedému s odstupem 6 měsíců od první hospitalizace. Jeden měsíc před rehospitalizací jsme hormony štítné žlázy nemocným vysadili.

V průběhu druhé hospitalizace jsme aplikovali per os diagnostickou dávku radiojódu 110–185 MBq (3–5 mCi) ¹³¹I ve formě roztoku, u rizikových nemocných (invaze tumoru do okolí štítné žlázy, postižení LU, vícečetná rezidua, vyšší vstupní hladina Tg) jsme podali přímo dávku terapeutickou (kapsle 7,4 GBq (200 mCi) ¹³¹I). Za 48 hodin po diagnostické aplikaci RJ, resp. za 5 dní po léčebné dávce jsme provedli celotělovou (WB) scintigrafii, případně SPECT/CT (CT v „low dose“ režimu) oblasti krku a hrudníku. Kritériem úspěšné TERJ byl negativní nález v oblasti krku při scintigrafii doprovázený poklesem hladiny Tg.

Výsledky

Z celkového počtu 131 nemocných po operaci pro DTC, kteří podstoupili TERJ, jsme u 4 pacientů již při první hospitalizaci scintigraficky v oblasti krku neprokázali žádnou reziduální tyreoidální tkáň. V těchto případech tak můžeme hovořit o stavu po TTE. Hladina Tg se pohybovala mezi 0,1–0,4 µg/l, jen u jednoho pacienta byla zvýšená hladina protilátek anti-Tg. (Obr. 1)

U těchto nemocných jsme proto provedli za 5 dní po podání tyreoablační dávky RJ také WB scintigrafii, která byla u tří z nich negativní. V jednom případě (právě u nemocné se zvýšenou hladinou anti-Tg) jsme překvapivě prokázali několik malých ložisek v obou plicích. (Obr. 2)

Z tohoto důvodu jsme s odstupem 6 měsíců podali léčebnou dávku radiojódu (7,4 MBq ¹³¹I) a na postterapeutickém scintigramu jsme v plicích prokázali úplnou regresi akumulujících metastáz. (Obr. 3)

V dalších 101 případech byly v oblasti krku prokázány okrsky depozice radiojódu různého počtu a velikosti, které při kontrolní WB scintigrafii za půl roku již nebyly patrné. Příklady reziduální tyreoidální tkáně v lůžku štítné žlázy, resp. v oblasti lobus pyramidalis. (Obr. 4 a 6)

Příklad negativního nálezu při kontrolní WB scintigrafii provedené při rehospitalizaci v myxedému za půl roku u nemocné s nálezem reziduí po nTTE na scintigramu krku (Obr. 4) je uveden na obr. 5. Hladina Tg klesla po eliminaci zbytků štítné žlázy z 3,1 na 0,1 µg/l.

Celkový počet nemocných s průkazem eliminace funkční tyreoidální tkáně po TERJ byl 105 z celkového počtu 131 pacientů (80 %). Hladina Tg se u 104 z nich pohybovala mezi 0,1–15,9 µg/l, pouze v jednom případě byla hodnota výrazně zvýšená (70,1 µg/l) v důsledku kostních metastáz.

U dalších 26 ze 131 nemocných (20 %) se při kontrolní WB scintigrafii zobrazila reziduální funkční tyreoidální tkáň v oblasti lůžka štítné žlázy případně také známky postižení regionálních LU v laterálních částech krku a vzdálené metastázy. Hladina Tg se pohybovala v této skupině v rozmezí 0,4–491 µg/l. Tyto nálezy při WB scintigrafii v budoucnu vyžadovaly další podání léčebných dávek radiojódu s odstupem 6–12 měsíců. Příklady scintigramů jsou uvedeny na obr. 7–10.

V tabulce 2 uvádíme absolutní počty a procentuální zastoupení úspěšných a neúspěšných TERJ v závislosti na vstupních hladinách Tg po operacích. Z tabulky je podle předpokladů zřejmá vyšší pravděpodobnost úspěšné TERJ při nižších hladinách Tg. (Tab. 2)

Diskuze

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC) vycházející z folikulárních buněk zahrnuje až 90 % malignit tyreoidey. ¹ Podle studie ze Spojených států amerických je doložen za poslední 3 desetiletí minulého století nárůst počtu případů u papilárního karcinomu bez signifikantního zvýšení incidence u folikulárního typu. ² Stejná práce dokládá vzestup počtu případů mikrokarcinomů do 1 cm (T1a) o téměř 50 % a do 2 cm (T1b) až o 87 %. Podle jiné studie bylo z celkového počtu 207 histologicky prokázaných papilárních DTC 72 % menších než 2 cm. ³ Podle statistiky českého ÚZIS došlo v letech 2003–2010 ke vzestupu incidence novotvarů tyreoidey u mužů z 2,1 na 4,2 případů/100000 a u žen z 9,8 na 14,4/100000 osob. ⁴

Terapie DTC ve své komplexní podobě vyžaduje interdisciplinární přístup. V úvodu endokrinolog na základě USG nálezu a cytologické punkce indikuje nejčastěji totální tyreoidektomii. Z aktuální analýzy 1936 nemocných operovaných pro zhoubný nádor štítné žlázy v letech 1991–2010 vyplývá jasná převaha radikálních výkonů (TTE, TTE ve dvou dobách a TTE včetně blokové disekce regionálních LU) nad méně radikálními (lobektomie, hemityreoidektomie či subtotální nebo téměř totální tyreoidektomie) v poměru přibližně 10:1. ⁵ V praxi se však nejčastěji stává, že i při plánované TTE se chirurgovi nepodaří odstranit veškerou tkáň štítné žlázy. Radikalitu strumektomie je možno verifikovat analýzou hladiny tyreoglobulinu, dynamikou vzestupu TSH či změřením míry akumulace RJ v oblasti krku. Pomocí USG či scintigrafie krku se i přes deklarované TTE nacházejí rezidua v lůžku štítné žlázy až v 95 % případů. ⁶ Také samotná nízká hladina Tg nemusí znamenat nepřítomnost tyreoidálních zbytků po operaci. Ze souboru 158 pacientů za 3 týdny po operaci u 21 % z nich nedetekovatelná hladina Tg neodpovídala akumulaci RJ, jež se pohybovala mezi 3–46 %. ⁷ Ve stejné práci autoři považovali za úspěšně provedenou TTE kombinaci nízké hladiny Tg a akumulaci RJ v oblasti krku do 2 %, což dokumentovali v 7 % případů. Podle scintigrafického kritéria, podle něhož nejsou na pooperačních scintigramech po podání diagnostické a tyreoablační dávky radiojódu patrná v lůžku štítné žlázy žádná rezidua, bylo skutečně radikálně provedených TTE jen 5 %, přičemž reziduální tkáň byla detekována nejčastěji v oblasti horních pólů laloků nebo v místě lobus pyramidalis. ⁸ Výše uvedené údaje řádově v jednotkách procent jsou ve shodě s našimi zkušenostmi, kdy jsme mohli scintigraficky konstatovat stav po TTE jen u čtyř ze 131 operovaných osob, což činí 3 % případů.

V léčebném postupu u nemocných s DTC se využívá terapeutické podání radiojódu za hospitalizace na lůžkových jednotkách oddělení nukleární medicíny. Optimálně za 4–6 týdnů po operaci se v myxedému podá per os tyreoablační dávka ¹³¹I za účelem eliminace zbytků štítné žlázy. Úvodní aplikace RJ umožní získání postterapeutického scintigramu, na němž se mohou také neočekávaně zobrazit ložiska nádoru v regionálních LU a/nebo ve vzdálených metastázách. ⁹ Tím se upřesní aktuální (pooperační) staging onemocnění a lze tak s výhodou provést stratifikaci nemocných ve vztahu k riziku rekurence nádoru. Konsenzus odborníků Americké Tyreologické Asociace (ATA) považuje aplikaci tyreoablační dávky ¹³¹I také za formu adjuvantní terapie pro potenciálně tumoricidní efekt na případné mikrometastázy, které nejsou jinou vyšetřovací metodou prokazatelné. ¹⁰ Nelze opomenout také obecně známou alteraci jódového metabolizmu nádorových buněk DTC, které vykazují celkově nižší akumulaci a kratší biologický poločas RJ, mající za následek nižší absorbovanou dávku záření ve srovnání s normální tyreoidální tkání. ¹¹ Také z tohoto důvodu považujeme za zásadní eliminovat nejprve reziduální tkáň štítné žlázy pro budoucí snazší detekci a kurabilitu případných metastatických lézí. Je také zřejmé, že ablace veškeré tyreoidální tkáně způsobí pokles hladiny Tg k „nedetekovatelným“ hodnotám, což umožní přesnější monitorování Tg v budoucnu pro zjišťování případných recidiv nemoci. Podporu pro paušální provádění TERJ lze nalézt ve studiích, které v souborech nemocných po absolvování TERJ prokázaly snížení rekurencí a mortality DTC ^12,13 a to i u nemocných s papilárním mikrokarcinomem. ¹⁴

Hlavním cílem naší práce bylo zhodnotit úspěšnost provedené TERJ u souboru 131 pacientů po nTTE. U 80 % z nich jsme na kontrolním WB scintigramu po 6 měsících prokázali eliminaci zbytků štítné žlázy. Podle údajů v literatuře se úspěšnost TERJ pohybuje v rozmezí 27–94 %. ^15–21 Jednotlivé procentuální úspěšnosti TERJ nelze navzájem korektně srovnávat, neboť TERJ byla prováděna za různých podmínek. Rozdíly spočívaly ve velikosti podané dávky RJ, která byla od 30 až do 155 mCi a soubory nemocných často čítaly jen několik desítek pacientů. Rozdílná byla také příprava před TERJ. Někteří byli léčeni po 4–6týdenním vysazení hormonální substituce, u některých byl podán rekombinantní lidský TSH (rhTSH), u některých byl rhTSH podán ještě navíc po měsíčním vysazení substituce.

Našim podmínkám se nejvíce blížily práce s obdobným množstvím podané radioaktivity, v nichž bylo také dosaženo podobných výsledků. V první studii autorů Bal a kolektiv ¹⁶ bylo dosaženo ve skupině 122 nemocných po použitých ablačních aktivitách RJ mezi 50–150 mCi úspěšnosti tyreoablace v rozmezí 73,7–77,8 %. Signifikantně se lišila pouze efektivita TERJ po 30 mCi ¹³¹I ve skupině 27 nemocných, u nichž byla vykázána úspěšnost 63 %. V další studii ¹⁷ obsahující údaje o 191 pacientech byla celková úspěšnost 74,3 % u podaných aktivit v rozmezí 100–200 mCi ¹³¹I. Předpokládaná vyšší efektivita TERJ při použití vyšších radioablačních dávek RJ (84% úspěšnost po 100 mCi ve srovnání se 76% úspěšností po 30 mCi ¹³¹I) je doložena analýzou souboru 115 pacientů. ¹⁸

Závěr

Tyreoeliminace radiojódem po provedené TTE (resp. nTTE) je nedílnou součástí komplexního léčebného postupu u nemocných s diferencovaným karcinomem štítné žlázy. Radioablace zbytků tyreoidální tkáně kromě potenciálně terapeutického efektu na možná mikroskopická nádorová ložiska umožní také přesnější sledování nemocného a efektivnější kurabilitu případných recidiv. Vlastní efektivita TERJ závisí zejména na radikalitě provedeného operačního výkonu, což dokládá její vyšší úspěšnost při nižších hodnotách hladiny tyreoglobulinu změřených za 4–6 týdnů po operaci. Podle naší analýzy výsledků TERJ u našeho souboru nemocných je její 80% úspěšnost srovnatelná s literárními údaji.