Bartterův a Gitelmanův syndrom

Overview

Bartterův a Gitelmanův syndrom patří mezi tubulopatie spojené se solnými ztrátami. Tato vzácná onemocnění mohou být spojena se vznikem závažných elektrolytových abnormalit. Včasná diagnostika tubulopatií je zásadní pro zvolení adekvátní terapie. Pokroky v molekulární genetice umožnily identifikaci genů a patofyziologických mechanismů spojených se vznikem těchto chorob. Náš přehledový článek pojednává o etiologii a diagnostice těchto onemocnění z pohledu současných poznatků. Zároveň předkládáme aktuální léčebná doporučení.

Klíčová slova:

léčba – Bartterův syndrom – Gitelmanův syndrom – tubulopatie

ÚVOD

Správná funkce lidského těla je závislá na vodní a elektrolytové rovnováze. Hlavním orgánem zodpovědným za udržení této rovnováhy jsou ledviny. Mechanismem glomerulární filtrace ledviny dospělého člověka za jediný den profiltrují okolo 180 litrů plazmy, jež obsahuje značné množství organických i anorganických látek, které jsou z velké části následně zpětně resorbovány systémem renálních tubulů. Okolo 25 000 mmol sodíku, 4500 mmol bikarbonátu, 720 mmol draslíku a 900 mmol glukózy se denně dostává do tubulárního systému, jehož úkolem je navrátit tyto látky zpět do krevního oběhu. Ledviny proto představují energeticky nejnáročnější orgán v lidském těle. Pokud dojde kdekoli v průběhu tubulárního systému k poruše reabsorpce elektrolytů, naruší se homeostáza a dojde k projevům onemocnění. V tomto přehledovém článku se věnujeme dvěma vrozeným onemocněním, která jsou spojena s poruchou zpětného vstřebávání elektrolytů.

Na počátku 60. let 20. století popsali lékaři Pacita Pronoveová a Frederic Bartter na 2 pacientech s normálním krevním tlakem nový syndrom charakterizovaný hypertrofií juxtaglomerulárního aparátu a hyperaldosteronismem. Tato choroba dostala následně název Bartterův syndrom (BS) (1). V roce 1966 pak Hillel Gitelman publikoval kazuistiku dvou sester s novým onemocněním charakterizovaným hypokalemií a hypomagnezemií, které bylo po svém objeviteli pojmenováno Gitelmanův syndrom (GS) (2).

V obou případech onemocnění se jedná o tubulopatie spojené se solnými ztrátami, proto je pro ně typický kompenzatorní hyperaldosteronismus vedoucí ke zpětné resorpci natria na úkor ztrát kalia ve sběrném kanálku. Pozdější výzkum prokázal, že obě tato onemocnění jsou autozomálně recesivně dědičná a mají velmi nízkou prevalenci: 1/100 000 u BS a 25/100 000 u GS. Zatímco za vznik BS je zodpovědný genový defekt ústící v postižení transportních mechanismů v tlusté části vzestupného raménka Henleovy kličky, u pacientů s GS je příčinou nemoci porucha funkce iontového kanálu v distálním tubulu (3).

BARTTERŮV SYNDROM

V případě Bartterova syndromu se jedná o onemocnění charakterizované polyurií, hypokalemií, metabolickou alkalózou, hyperreninovým hyperaldosteronismem a normotenzí. Pro jedince s BS je dále typické růstové neprospívání, u některých typů BS diagnostikujeme hyperkalciurii a nefrokalcinózu. Solné ztráty vedou k aktivaci osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) s následným zvýšeným vylučováním kalia a chloridů. Zároveň dochází k porušení mechanismu tubuloglomerulárního feedbacku s aktivací cyklooxygenázy 2 a produkcí velkého množství prostaglandinů, jež také aktivují s cílem udržení intravaskulárního objemu osu RAA (4).

Porucha reabsorpce solí ve vzestupném raménku Henleovy kličky má za následek sníženou resorpci kalcia vedoucí k hyperkalciurii a nefrokalcinóze a dále narušení osmotického gradientu ve dřeni ledvin, čímž dochází k poruše koncentrační schopnosti ledvin. V současné době rozeznáváme v závislosti na genovém defektu 5 typů BS a s ním asociované dysfunkci transportérů v Henleově kličce. Elektrolytový transport ve vzestupném raménku Henleovy kličky znázorňuje obr. 1. Přenos onemocnění je autozomálně recesivní, pouze BS typu 5 se přenáší gonosomálně recesivně (5, 6) (tab. 1).

V apikální membráně epitelových buněk je lokalizován kotransportér NKCC2, který je zodpovědný za reabsorpci 20–25 % NaCl, které prošlo glomerulární filtrací. Vrozená dysfunkce tohoto transportéru podmiňuje vznik BS typ 1, tento kanál může být blokován také podáním furosemidu. Mutace v genu MAGED2 vedou k přechodné dysfunkci kanálu NKCC2 u pacientů s BS typu 5. Chloridy se dostávají zpět do krve přes transportéry bazolaterální membrány CLCNKB a CLCNKA, jejichž funkce je závislá na přítomnosti barttinu. Mutace v genu pro CLCNKB jsou zodpovědné za vnik BS typu 3 (klasický BS), mutace v genu pro tvorbu barttinu jsou asociované s BS typu 4a. Kombinovaná dysfunkce kanálu CLCNKB a CLCNKA podmiňuje vznik BS typu 4b. Porušená funkce kanálu ROMK je spojená s BS typu 2. Tento transportér zajišťuje homeostázu kalia recyklací draselných kationtů zpět do tubulárního lumen, čímž vytváří lumen pozitivní transepitelový potenciál nutný k paracelulární reabsorpci kalciových a magneziových iontů.

BS typy 1, 2, 4 a 5 se klasicky manifestují již před narozením polyhydramnionem matky, který se objevuje mezi 20. a 30. týdnem gravidity (7). Po porodu, který je obvykle předčasný, pozorujeme rychlý váhový úbytek při polyurii, metabolickou alkalózu s hypokalemií, vysoké hodnoty reninu a aldosteronu. Typická pro BS je dále zvýšená frakční exkrece chloridů (FE_Cl) > 0.5% (8). U části pacientů nacházíme hyperkalciurii, příp. nefrokalcinózu. U pacientů s BS typu 2 často pozorujeme v novorozeneckém období přechodnou acidózu a hyperkalemii (9).

U většiny pacientů s BS typu 3 se nemoc obvykle manifestuje po prvním roce věku neprospíváním a polyurií, ale i u tohoto typu BS byla již popsána manifestace v prenatálním období (10). Mezi příznaky mladších dětí s manifestací BS typu 3 patří žízeň, obstipace, febrilie nejasné etiologie, hypotonie či opakované zvracení. V pozdějším věku se objevuje častěji svalová slabost, únava, v prepubertálním období je často patrné růstové neprospívání. U dětí s BS typu 3 je také typický preference slaných potravin. I když můžeme často na základě anamnézy, laboratorních a zobrazovacích vyšetření vyjádřit suspekci na BS, k potvrzení diagnózy je v současnosti vzhledem ke značné fenotypové variabilitě doporučeno provést molekulárně genetické vyšetření (3, 5, 11).

GITELMANŮV SYNDROM

Gitelmanův syndrom je podmíněn solnými ztrátami spojenými s poruchou funkce thiazid senzitivního Na-Cl symportéru v apikální membráně distálního tubulu, tento kanál je kódován genem SLC12A3 (12). Transportní mechanismy v distálním tubulu znázorňuje obr. 2. Mezi hlavní projevy GS patří dále hypokalemie, metabolická alkalóza jako důsledek aktivace osy RAA, typický je ovšem nález hypomagnezemie a hypokalciurie. Pacienti s GS jsou také normotenzní (13). Hypomagnezemie je způsobena zvýšenými ztrátami hořčíku do moči na podkladě snížené exprese luminálního kanálu TRPM6 v distálním tubulu, hypokalciurie vzniká následkem zvýšené pasivní reabsorpce kalciových iontů v proximálním tubulu (6).

Fenotyp GS může být přítomen i u pacientů s BS typu 3. GS se obvykle projevuje v adolescenci či dospělosti, ale byly popsány i případy její manifestace v neonatálním období (14). Mezi hlavní příznaky nemoci patří chuť na slané potraviny, polydipsie, nykturie, svalová slabost, únava, fyzická nevýkonnost, tetanie, parestezie, palpitace, hypotenze. U dětí s onemocněním je často patrné opoždění růstu a puberty (15).

Kotransportér NCC v apikální membráně epitelových buněk je zodpovědný za reabsorpci natriových a chloridových iontů z lumen zpět do buňky. Mutace v genu, jenž kóduje NCC transportér, vedou ke vzniku GS. Kanál CLCNKB, jenž potřebuje ke své funkci membránový protein barttin je také přítomen v distálním tubulu. Snížená funkce těchto proteinů podmiňuje vznik BS typu 3 a 4a. Na bazolaterální membráně Na⁺/K⁺-ATPáza zajišťuje reabsorpci natriových iontů výměnou za kaliové kationty. Následně je kalium reabsorbováno kanálem KCNJ10, jehož dysfunkce je spojena se vznikem EAST syndromu. Epitelové kanály TRPM6a TRPV4 jsou zodpovědně za reabsorpci kaliových a magneziových iontů na epitelové membráně.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

V diferenciální diagnostice BS a GS musíme zvažovat kongenitální chloridoreu spojenou se sníženou resorpcí chloridů (Cl) v ileu a kolonu. Toto onemocnění se projevuje vodnatými průjmy s vysokým obsahem chloridových iontů (16). Sonograficky je při něm patrné rozšíření lumen střevních kliček.

Na rozdíl od BS u těchto pacientů nacházíme nízké odpady chloridů do moči a nízkou hladinu FE_Cl (8). Ta je charakteristická také pro tzv. pseudobartterův syndrom. Jedná se o stavy spojené s opakovaným zvracením, zneužíváním laxativ a cystickou fibrózu. Příznaky i laboratorní obraz tubulopatie spojenými se solnými ztrátami může vyvolat také neužívání diuretik. Hodnota FE_Cl u těchto jedinců závisí na tom, jestli pacient požil lék recentně (vysoká FE_Cl), nebo již efekt diuretika vyprchal (nízká FE_Cl). Pseudobartterův syndrom spojený se zneužíváním laxativ a diuretik představuje rizikový faktor rozvoje chronického onemocnění ledvin (17).

Fenotypem GS se může manifestovat také HNF1B nefropatie, pro toto onemocnění je ale typický nález renálních cyst, vrozených vad vývodného močového systému a rozvoj diabetu MODY5 (18). Hypokalemií, hypomagnezemií a metabolickou alkalózou se projevuje také syndrom epilepsie, ataxie, percepční nedoslýchavosti a tubulopatie (EAST), mezi jehož příznaky ale navíc patří ataxie, epilepsie, opoždění psychomotorického vývoje a percepční hluchota (5, 19).

LÉČBA BARTTEROVA SYNDROMU

Terapie je započata bez znalosti výsledku genetického vyšetření s cílem předejít rozvratu vnitřního prostředí (11). Recentně byla publikována nová doporučení pro léčbu BS i GS u dětí (5, 15). Základem léčby BS je úprava diety a substituce iontů, kterou je vhodné rozdělit alespoň do tří denních dávek.

Závažným projevem BS je hypokalemie, významný pokles hladiny sérového kalia může pacienta ohrozit hlavně fatálními arytmiemi (8). Kalium obvykle hradíme ve formě chloridu draselného (KCl) s cílem dosáhnout sérové koncentrace kalia alespoň 3 mmol/l. KCl nepodáváme nalačno, abychom dosáhli lepší tolerance.

V případě hypomagnezemie podáváme soli hořčíku, aspartát, citrát a laktát, v porovnání s anorganickými sloučeninami (oxidy, hydroxidy) totiž mají lepší biologickou dostupnost (20). Cílová hladina magnézia v séru je > 0,6 mmol/l. V léčbě se dále užívají nesteroidní protizánětlivé léky, inhibitory cyklooxygenázy (COX), které snižují produkci prostaglandinů, zmírňují symptomy a příznivě ovlivňuji iontogram i růst dětí s BS. V případě jejich podávání je nutno vzít v potaz možný rozvoj gastrointestinálních nežádoucích účinků, při podávání neselektivních COX inhibitorů se doporučuje s vědomím rizika hypomagnezemie současné užívání inhibitorů protonové pumpy. Seznam COX inhibitorů užívaných v léčbě BS shrnuje tab. 2.

V současnosti není pacientům s BS obecně doporučováno podávání kalium šetřících diuretik, thiazidů a léků inhibujících osu renin – angiotenzin – aldosteron (RAA) vzhledem k riziku vzniku hypovolemie a potenciace solných ztrát. Jejich případné nasazení je na místě u jedinců s vážnými iontovými abnormalitami, které přetrvávají při maximální intenzitě léčby substitucí kalia a nesteroidními protizánětlivými léky u dětí s dobrou adherencí k užívání medikace (5). U některých pacientů s BS a růstovým neprospíváním je na místě podávání růstového hormonu, ale to až po adekvátní kompenzaci základního onemocnění výše zmíněnou konzervativní léčbou. Před nasazením této terapie je vhodné ve spolupráci s dětským endokrinologem vyšetření osy růstového hormonu (21).

LÉČBA GITELMANOVA SYNDROMU

Suplementace elektrolytů je hlavní léčebnou modalitou také v případě GS. Doporučená iniciální dávka elementárního magnézia je 5 mg/kg, 0,2 mmol/kg na den ve 2–4 denních dávkách. Iontová suplementace se podává obvykle s jídlem. Navyšování dávky magnézia je někdy limitováno rozvojem gastrointestinálních komplikací (průjmu). V případě závažné hypomagnezemie s rozvojem tetanie je vhodné podat magnézium intravenózně v dávce 0,1 mmol mg/kg v jedné dávce, tuto dávku lze opakovat v intervalu 6 hodin (12).

V případě přetrvávající hypokalemie, kterou nelze dostatečně hradit perorální substitucí, je možno dítěti s GS podat léky inhibující osu RAA, kalium šetřící diuretika nebo nesteroidní protizánětlivé léky, případně jejich kombinace. Podávání spironolaktonu může být spojeno s antiandrogenními nežádoucími účinky (gynekomastií, erektilní dysfunkcí, nepravidelností menstruačního cyklu), proto dáváme přednost nasazení eplerenonu, selektivního antagonisty aldosteronu. Stejně jako v případě BS, musíme brát v potaz rizika podávání diuretik vzhledem k možné potenciaci solných ztrát a hypovolemie. Gastrointestinální nežádoucí účinky mohou komplikovat také podávání COX inhibitorů, jejichž indikace je sporná, protože u pacientů s GS je koncentrace prostaglandinů v moči obvykle normální. I pacienti s GS jsou léčeni růstovým hormonem v případě, že je jejich onemocnění kompenzované a splní indikační kritéria.

PROGNÓZA

U významné část pacientů s BS v průběhu sledování dochází k poruše glomerulární filtrace. Příčina zhoršování funkce ledvin není zatím jasná. Může se na ní podílet chronická hypokalemie, dlouhodobě zvýšené hladiny prostaglandinů či aldosteronu v krvi. Vliv léčby COX inhibitory či nefrokalcinózy na progresi renálního selhání nebyl potvrzen (3, 22). Rozvoj chronického onemocnění ledvin spojeného s poklesem funkce ledvin zjišťujeme u pacientů s GS výrazně méně často. Popsán také nebyl vliv GS na dobu dožití. Obecně je vhodné děti s BS a GS pravidelně sledovat v ambulanci dětské nefrologie v rámci center pro vzácná onemocnění.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

BS         Bartterův syndrom

COX      cyklooxygenáza

EAST    epilepsie, ataxie, percepční nedoslýchavost (sensorineural deafness), tubulopatie

FE_Cl       frakční exkrece chloridů

GS         Gitelmanův syndrom

KCl        chlorid draselný

MODY  maturity onset diabetes of the young

RAA      renin – angiotenzin – aldosteron

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06  Praha 5

Tel.: 224 432 001

e-mail: jakubzieg@hotmail.com