Prenatální diagnostika chromosomových aberací v České republice: Aktuální data a významné trendy

Overview

Cílem práce je představit spektrum chromosomových aberací zachycených v rámci prenatální diagnostiky v České republice v roce 2016./p>

Retrospektivní epidemiologická studie vychází z oficiálních dat shromažďovaných v rámci Národního registru vrozených vad v rámci Ústavu zdravotnických informací a statistky České republiky a také z doplňkové registrace prenatálně diagnostikovaných případů získávaných pod záštitou Společnosti lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP.

V roce 2016 bylo prenatálně zachyceno celkem 577 chromosomových aberací. Nejvýznamnější skupinou chromosomových aberací, které byly zachyceny při prenatální diagnostice, jsou hlavní autosomová trisomie – tedy Downův, Edwardův a Patauův syndrom, které dohromady tvoří 64,8 % všech identifikovaných aberací. Nejčastější je Downův syndrom, který byl v roce 2016 prenatálně zachycen ve 271 případech (47 %). Ostatní aberace (gonosomové aberace a další odchylky autosomů) ale tvoří stále více jak třetinu případů, přestože na jejich detekci není prenatální screening cílen primárně.

Prenatální diagnostika chromosomových aberací v přímé závislosti na stále častěji prováděném kombinovaném screeningu v I. trimestru zachycuje především hlavní autosomová trisomie. Screeningová vyšetření jsou v tuto chvíli nejvýznamnější indikací k provádění invazivní prenatální diagnostiky. Dále pozorujeme významný trend ke snižování počtu potřebných výkonů invazivní prenatální diagnostiky při neklesající úspěšnosti prenatálního záchytu chromosomových aberací.

Klíčová slova:
chromosomové aberace, prenatální diagnostika, prenatální screening

ÚVOD

Chromosomové aberace představují významnou skupinu genetických chorob nejen z pediatrického pohledu. Jsou častou příčinou spontánních potratů, ale také se významně podílí na perinatální morbiditě i mortalitě (1). Prenatální diagnostika vývojových odchylek je proto celoplošné zaměřena primárně na dvě skupiny chorob – strukturní vývojové vady a právě chromosomové aberace (2, 3).

Prenatální diagnostika chromosomových aberací učinila v poslední dekádě výrazný pokrok. Inovace se týká jak screeningových, tak i diagnostických metod. V oblasti screeningu je pokrok spojen zejména s postupným přesunem těžiště biochemického screeningu z druhého trimestru (známého v klasické podobě jako tzv. triple test) na konec prvního trimestru. Tento tzv. kombinovaný screening prvního trimestru zahrnuje jak biochemickou analýzu specifických biochemických markerů (konkrétně to jsou PAPP-A neboli pregnancy-associated plasma protein A a volná beta podjednotka lidského choriového gonadotropinu), tak i základní ultrazvukové vyšetření, zahrnující především měření rozměru šíjového projasnění (NT – nuchal translucency), případně i hodnocení dalších ultrazvukových markerů (například přítomnost nosní kosti a jiné) (4, 5).

Hlavní výhodou tohoto typu screeningu je nejen citlivější detekce hlavních autosomových trisomií, ale zároveň – v návaznosti na odběr choriových klků – umožňuje jejich časnější diagnostiku na laboratorní úrovni (6, 7).

Pokrok v laboratorní diagnostice chromosomových aberací dokládá například zavedení tzv. rychlé diagnostiky nejčastějších trisomií metodou kvantitativní fluorescenční polymerázové řetězové reakce (QFPCR), ale zejména průnik čipových technologií do schématu prenatální genetické diagnostiky. Díky tomu je již možné detekovat nejen numerické chromosomové odchylky a výraznější strukturní aberace, ale v indikovaných případech i obrovskou skupinu submikroskopických delecí a duplikací (8).

Zcela novou metodou stojící nyní na pomezí screeningových a diagnostických metod je diagnostika nejčastějších trisomií (a případně dalších diagnóz) pomocí neinvazivního prenatálního testování (NIPT) založeného na principu analýzy volně cirkulující fetální DNA (9).

METODIKA STUDIE

Epidemiologická retrospektivní studie vychází z oficiálních dat získaných z Národního registru vrozených vad vedeného v rámci Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR) a dále z dat získaných pod záštitou Společnosti lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP z pracovišť prenatální diagnostiky. Celoplošná registrace vrozených vad má v naších zemích více než padesátiletou tradici (10).

Zvolili jsme poslední kompletně zpracovaný rok (2016), analyzovány pak byly počty všech chorob ze skupiny chromosomových odchylek (Q90–Q99). Pro přehlednější analýzu byly tyto diagnózy sdruženy do těchto diagnostických skupin:

• Downův syndrom (diagnózy Q90.0–Q90.9)
• Edwardsův syndrom (Q91.0–Q91.3)
• Patauův syndrom (Q91.4–Q91.7)
• jiné autosomové aberace (Q93–Q95)
• gonosomové aberace (Q96–Q98)

Jako pozitivně diagnostikované případy prenatální diagnostiky byly brány situace, kdy byla chromosomová aberace potvrzena diagnostickou metodou (karyotypizací, QFPCR či metodou microarray) ještě před narozením. Informace o indikacích k provedení invazivní diagnostiky, počtech výkonů a ukončených případech byly získány z jednotlivých pracovišť lékařské genetiky v ČR.

VÝSLEDKY

V roce 2016 byla chromosomová odchylka v rámci prenatální diagnostiky potvrzena celkem v 577 případech. Nejčastější zaznamenanou diagnózou byl Downův syndrom (podmíněný trisomií chromosomu 21), který byl zachycen celkem 271krát (47 % všech případů). O poznání vzácnější, i když stále relativně časté, jsou i další dvě hlavní autosomové trisomie – Edwardsův syndrom (trisomie chromosomu 18) zachycený v 78 případech (13,5 % všech případů) a Patauův syndrom (trisomie chromosomů 13) zachycený ve 25 případech (4,3 % všech případů). Celkem tvoří tyto hlavní autosomové trisomie většinu všech zachycených případů – celkem 374 (64,8 % z jejich celkového počtu). Přibližně jednu čtvrtinu tvoří ostatní (povětšinou strukturní) aberace autosomů – 153 (26,5 % všech případů) a numerické i strukturní aberace gonosomů – 50 (8,7 % všech případů). Přehledně je spektrum zobrazeno v grafu 1.

Grafy 2 a 3 blíže ukazují osudy různých diagnóz po potvrzení přítomnosti chromosomové aberace. Jak je vidět, ve skupině hlavních autosomových trisomií bylo velmi vysoké zastoupení případů, kdy bylo těhotenství po pozitivní prenatální diagnostice na přání těhotné uměle ukončeno, a to celkem v 97,9 % všech případů. Ve skupině gonosomových aberací bylo toto procento nižší (64,0 % všech případů) a úplně nejnižší bylo ve skupině jiných aberací autosomů (54,2 % všech případů).

Graf 4 zobrazuje relativní počty výkonů invazivní prenatální diagnostiky v celé ČR za období 1994–2016 (na 10 000 živě narozených v daném roce). Z grafu je patrné, že maximálních počtů dosáhla invazivní prenatální diagnostika na přelomu let 2005–2006 (maximum 1757,6 výkonů na 10 000 živě narozených dětí v roce 2006), dále pak počty výkonů trvale klesají až dosud (645,2 výkonů na 10 000 živě narozených dětí v roce 2016).

Graf 5 pak ukazuje vývoj hlavních indikací k provedení invazivní prenatální diagnostiky. Na začátku sledovaného období v roce 1992 bylo nejvýznamnější indikací čistě věkové riziko (věk těhotné vyšší 35 let v době porodu), což představovalo 71,2 % všech indikací, postupně však pozici nejčastější indikace převzaly pozitivní výsledky screeningových vyšetření, které v roce 2016 byly nejdůležitější indikací v 81 % všech případů.

DISKUSE

Prenatální diagnostika prochází v posledních dekádách významnými změnami, a to nejen v České republice, ale celosvětově. Postupné zařazení prvotrimestrálního screeningu do prenatální péče se projevila v mnoha ohledech – v prvé řadě významným zvýšením četnosti prenatálně diagnostikovaných případů hlavních autosomových trisomií, především Downova syndromu. Tento nárůst prenatálně diagnostikovaných případů je z části vysvětlitelný právě úspěšnější a časnější diagnostikou díky prvotrimestrálnímu screeningu (diagnostikovány a nahlášeny jsou i případy, které by dříve končily spontánním potratem, a unikly by tak registraci), dále se na něm jistě podílí i nepříznivý sociodemografický trend zvyšování průměrného věku rodiček. O těchto trendech jsme již informovali a jsou i v souladu s výsledky mezinárodních srovnání (11–13). Stejně tak jsou globálně popisovány i další trendy, které jsme nyní ukázali, tj. rostoucí úloha screeningu a celkově klesající počty invazivně diagnostických vyšetření (konkrétně výrazný pokles počtu odběrů plodové vody při mírně rostoucím počtu odběrů choriových klků) (14).

Jak je patrné z prezentovaných dat, prenatální diagnostika ve většině případů (téměř ve dvou třetinách) zachycuje některou ze tří hlavních trisomií, téměř v polovině případů jde o Downův syndrom. Přesto by bylo nesprávné opomíjet i další diagnózy, zejména pak gonosomové aberace a také strukturní odchylky autosomů. Některé z těchto diagnóz jsou zachyceny nepochybně náhodně, například právě na základě pozitivního screeningu na některou z hlavních trisomií (15, 16). Tyto skupiny aberací jsou velmi různorodé a především různě klinicky závažné (některé až teoreticky zcela benigní, například u balancovaných chromosomových přestaveb), což můžeme nepřímo pozorovat na různě velkém zastoupení různých skupin chromosomových aberací v případech, v nichž je gravidita na žádost těhotné předčasně ukončena. Přestože prenatální diagnostika chromosomových aberací není primárně zaměřena na diagnostiku mikrodelečních a mikroduplikačních syndromů, jsou zachycovány i tyto diagnózy, pokud je klasické vyšetření karyotypu plodu doplněno (či někdy dokonce zcela nahrazeno) vyšetřením typu microarray (8).

V našich dosavadních studiích je ovšem jednotlivé skupiny strukturních chromosomových přestaveb velmi obtížné diferencovat, neboť jsou hlášeny pod kódy MKN-10, které jsou pro tuto extrémně bohatou skupinu různých přestaveb zcela nedostačující (17). Od roku 2016 je v rámci nové verze Registru vrozených vad již možné registrovat diagnózy i pod jinými klasifikačními systémy (například v databázích OMIM a ORPHANET), tudíž do budoucna by tento nedostatek měl být v našich přehledech již vyřešen (18).

ZÁVĚR

V rámci prenatální diagnostiky chromosomových aberací v České republice jsou nejčastěji zachycovány trisomie chromosomů 13, 18 a 21, tedy Patauův, Edwardsův a Downův syndrom. V posledních letech hraje stále důležitější úlohu v prenatální diagnostice chromosomových aberací prvotrimestrální screeening, díky kterému došlo také k poklesu každoročně prováděných invazivních výkonů prenatální diagnostiky.

Poděkování

Autoři by rádi poděkovali všem, kteří se podílejí na hlášení případů v rámci prenatální i postnatální diagnostiky, bez jejichž pečlivé a dlouhodobé spolupráce by obdobné studie nebylo možné provést.
Práce byla podpořena z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR: AZV 17-29622A.

Čestné prohlášení

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i obou spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Antonín Šípek jr.

Ústav biologie a lékařské genetiky

1. LF UK a VFN Albertov 4, 128 00 Praha 2

Tel.: 224 96 81 98

e-mail: antonin.sipek@lf1.cuni.cz