Studie PARADIGM-HF – změna paradigmatu v léčbě chronického srdečního selhání?

Overview

Chronické srdeční selhání je zásadním problémem současné kardiologie. Přesto v posledních letech nedošlo k žádné zásadní změně v terapeutických postupech. V tomto smyslu jsou první výsledky studií s tzv. ARNI (angiotenzin-receptor neprilysin inhibitory) velmi nadějné. Duální inhibice AT₁ receptorů a neprilysinu blokuje osu renin-angiotenzin-aldosteron (RAS) a zároveň podporuje přirozený vazodilatační a diuretický efekt natriuretických peptidů. Rozsáhlá prospektivní randomizovaná multicentrická studie PARADIGM-HF u více jak 8000 nemocných se stabilizovaným chronickým srdečním selháním se systolickou dysfunkcí LK (EF LK ≤ 40 %, posléze ≤ 35 %), většinou ve funkční třídě NYHA II–III a s elevací BNP/NT-proBNP prokázala 20% snížení primárního endpointu (kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro dekompenzaci srdečního selhání) ve skupině léčené ARNI (lék LCZ696 neboli sacubitril – valsartan). Příznivý efekt ARNI byl konzistentní i pro celkovou a kardiální mortalitu, pro hospitalizace pro srdeční selhání a v řadě dalších podskupinových analýz, včetně kvality života. Léčba byla bezpečná, typickým nežádoucím účinkem byla hypotenze, která nicméně nevedla ke zvýšené nutnosti přerušení léčby. Možnost duální inhibice RAS a neprilysinu se tak možná po dlouhé době stane první zásadnější změnou „paradigmatu“ v léčbě stabilizovaného chronického srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory. Česká republika významným způsobem přispěla k úspěšnému uskutečnění studie PARADIGM-HF a všem aktivním centrům patří velký dík a uznání za vysoce kvalitně odvedenou práci.

Klíčová slova:
chronické srdeční selhání – neprilysin – angiotenzin-receptor inhibitory

ÚVOD

Chronické srdeční selhání je závažné onemocnění a nepochybně ho lze považovat za pandemii současné kardiologie. Přes aktivní výzkum v rámci farmakologické i nefarmakologické léčby srdečního selhání nedošlo v posledních letech k žádné zásadní změně v terapeutických postupech. Navíc se ukázalo, že obě základní formy chronického srdečního selhání, a to se zachovalou i se sníženou ejekční frakcí levé komory (HF PEF – heart failure with preserved ejection fraction, HF REF – heart failure with reduced ejection fraction), mají obdobně vysokou mortalitu, přestože se jedná o do značné míry odlišné klinické jednotky. Základem současné léčby jsou režimová opatření v kombinaci s několika skupinami farmak, které příznivě ovlivňují jak prognózu nemocných se srdečním selháním (betablokátory, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, antagonisté mineralokortikoidních receptorů), tak pomáhají kontrolovat symptomy kongesce (diuretika). U dalších farmak, jako jsou ivabradin, digoxin a izosorbid dinitrát, již jejich příznivý efekt na prognózu tak jednoznačný není. Specifické role pak u nemocných s chronickým srdečním selháním hrají některé přístrojové metody, především resynchronizační léčba biventrikulární stimulací a implantabilní kardiovertery-defibrilátory. Přes všechny uvedené léčebné intervence zůstává ale chronické srdeční selhání spojeno se značnou mortalitou i morbiditou. Nové léčebné postupy, které by osud nemocných se srdečním selháním příznivě ovlivnily, jsou tak vysoce žádoucí.

V tomto smyslu jsou první výsledky s novou lékovou skupinou, tzv. ARNI (angiotenzin-receptor neprilysin inhibitory) velmi nadějné. Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik endogenních vazoaktivních peptidů, tj. natriuretické peptidy, bradykinin a adrenomedulin. Inhibice neprilysinu vede ke zvýšení těchto substancí, což blokuje přehnanou neurohumorální aktivaci působící vazokonstrikci, retenci sodíku a patologickou remodelaci (obr. 1).

Duální inhibice AT₁ receptorů a neprilysinu blokuje osu renin-angiotenzin-aldosteron (RAS) a zároveň podporuje přirozený vazodilatační a diuretický efekt natriuretických peptidů. První látkou, která v sobě spojuje inhibici AT₁ receptorů a neprilysinu, je LCZ696, skládající se z inhibitoru neprilysinu sacubitrilu a valsartanu. Kombinace inhibitoru neprilysinu s ACE inhibitorem ve formě omapatrilátu v minulosti vedla ke zvýšenému výskytu závažného nežádoucího účinku, angioedému, proto byl v léku LCZ696 sakubitril zkombinován s valsartanem, což by riziko angioedému mělo minimalizovat.

STUDIE PARADIGM-HF

První rozsáhlou prospektivní randomizovanou multicentrickou studií, která hodnotí přínos ARNI vs. enalaprilu u pacientů se stabilizovaným chronickým srdečním selháním se systolickou dysfunkcí LK, je studie PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure. A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared with enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic HF and reduced ejection fraction).

Tato studie probíhala ve třech fázích: screening, jednoduše zaslepená vstupní (tzv. run-in) perioda, během které byli všichni účastníci studie léčeni nejprve enalaprilem, poté LCZ696, aby bylo jisté, že oba léky tolerují bez závažných nežádoucích příhod a v účinných cílových dávkách. Třetí fází pak byla dvojitě zaslepená perioda. Všichni pacienti museli splňovat následující vstupní kritéria: věk nad 18 let, stabilizované chronické srdeční selhání, ejekční frakci levé komory ≤ 40 %, což bylo záhy po zahájení studie upraveno amendmentem na ≤ 35%, dále zvýšení plazmatické hladiny BNP (≥ 150 pg/ml), nebo NT-proBNP (≥ 600 pg/ml), nebo pokud byli v předchozích 12 měsících hospitalizováni pro srdeční selhání, pak stačilo BNP ≥ 100 pg/ml nebo NT-proBNP ≥ 400 pg/ml. Účastníci studie museli být před zařazením léčeni nejméně 4 týdny stabilními dávkami ACE inhibitorů nebo sartanů v ekvivalentu 10 mg enalaprilu společně s betablokátory. Mezi hlavní vyřazovací kritéria patřila hypotenze, renální insuficience, hyperkalemie a anamnéza angioedému nebo jiných významných nežádoucích účinků při léčbě ACE inhibitory nebo sartany.

V průběhu run-in periody byli pacienti léčeni nejprve 2 týdny enalaprilem v dávce 2 × 5, resp. 2 × 10 mg a následně 4–6 týdnů 2 × 100, resp. 2 × 200 mg LCZ696. V dávce 200 mg LCZ696 je obsažen ekvivalent dávky 160 mg valsartanu. Teprve pokud nemocní úspěšně absolvovali run-in fázi, byli randomizováni v poměru 1 : 1 na dvojitě zaslepenou léčbu enalaprilem (2 × 10 mg denně) nebo LCZ696 200 mg 2krát denně. Pacienti byli iniciálně ambulantně kontrolováni po 2 týdnech, poté po 4 měsících.

Hlavní cíl studie

Předem byl stanoven jako společný výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo výskyt hospitalizace pro srdeční selhání. Sekundární cíle tvořilo úmrtí z jakékoli příčiny, změna v kvalitě života hodnocená Kansaským kardiomyopatickým dotazníkem a bezpečnostní cíle, výskyt fibrilace síní a zhoršení renálních funkcí.

Hlavní výsledky studie

Od prosince 2009 do listopadu 2012 vstoupilo ve 47 zemích 10 521 pacientů do run-in fáze. Z nich bylo nakonec randomizováno do zaslepené části studie celkem 8399 nemocných, 4187 do větve s LCZ696 a 4212 do větve s enalaprilem. Obě skupiny se nelišily v základních charakteristikách a byly léčeny léky doporučenými v mezinárodních guidelines pro léčbu chronického srdečního selhání. Studijní lék musel být vysazen u 17,8 % pacientů ve větvi s LCZ696 a u 19,8 % pacientů léčených enalaprilem, p = 0,02. Průměrné léčebné dávky, kterých pacienti dosáhli při posledních kontrolách, byly 375 mg pro LCZ696 a 18,9 mg pro enalapril. Pacienti byli sledováni v průměru 27 měsíců.

Hlavní výsledky studie shrnuje obrázek 2, rozdíl ve prospěch LCZ696 byl patrný již záhy v průběhu studie a při všech interim analýzách. Výskyt kombinovaného cíle činil 21,8 vs. 26,5 %, kardiovaskulárního úmrtí 13,3 vs. 16,5 % a hospitalizace pro srdeční selhání 12,8 vs. 15,6 % ve prospěch LCZ696. Všechny tyto rozdíly byly vysoce statisticky významné.

Významný rozdíl byl patrný i ve výskytu úmrtí ze všech příčin (17 vs. 19,8 %, LCZ696 vs. enalapril, p < 0,001), v ovlivnění kvality života a příznivý vliv LCZ696 byl konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách. Léčba byla bezpečná, typickým nežádoucím účinkem byla hypotenze, která nicméně nevedla ke zvýšené nutnosti přerušení léčby.

Je vhodné zmínit, že vysoce příznivý vliv léčby LCZ696, tedy redukce kardiovaskulární mortality o 20 %, redukce rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 21 % a snížení celkové mortality o 16 % oproti ACE inhibitoru enalaprilu, byl ve studii PARADIGM-HF prokázán u skupiny nemocných léčených všemi ostatními léky, které zlepšují prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním (tedy betablokátory a inhibitory mineralokortikoidních receptorů) a symptomatickou léčbu (diuretiky) a že pacienti dosáhli velmi vysokých cílových dávek studijních léků, tedy efekt je klinicky relevantní. Příznivý efekt léčby LCZ696 byl tak výrazný, že byla studie předčasně ukončena, což není obvyklé.

Shrneme-li tedy výsledky studie PARADIGM-HF, lze konstatovat, že duální inhibice s pomocí nové lékové skupiny ARNI se tak možná po dlouhé době stane první zásadnější změnou „paradigmatu“ v léčbě stabilizovaného chronického srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory. Česká republika významným způsobem přispěla k úspěšnému uskutečnění studie PARADIGM-HF, ve 25 centrech bylo zařazeno celkem 212 pacientů. Všem aktivním centrům patří velký dík a uznání za vysoce kvalitně odvedenou práci.

Seznam použitých zkratek

ARNI                      angiotenzin-receptor neprilysin inhibitory

BNP                        natriuretický peptid typu B

EF                          ejekční frakce

HFPEF                    SS se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction)

HFREF                    SS se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction)

LK                          levá komora

NT-proBNP             aminoterminální konec prohormonu BNP

RAS                        renin-angiotenzin-aldosteron

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

doc. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D.

II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 00 Praha 2

e-mail: jan.belohlavek@vfn.cz