Indolamin 2,3-dioxygenáza v onkologii a psychiatrii

V posledních letech se věnuje vzrůstající pozornost enzymu indolamin 2,3-dioxygenáze (IDO), která rozkládá tryptofan. Rychle totiž přibývá poznatků o tom, že kynurenin a další metabolity tryptofanu hrají významnou roli v patogenezi zhoubných nádorů a některých nervových a psychiatrických onemocnění. Postupné poznávání mechanismů, které se při jejich vzniku a průběhu uplatňují, umožňuje bližší poznání etiologických faktorů a tvoří předpoklady pro zlepšení jejich diagnostiky a léčby. V onkologii se nejvíce úsilí soustřeďuje na vývoj a prověrku substancí, které inhibují IDO. Očekává se, že některé z nich se významně uplatní v imunoterapii nádorů. V oblasti duševních poruch, především pak schizofrenie a depresivní poruchy, je role IDO spojována s imunitní dysregulací. IDO u těchto onemocnění přestavuje možný mediátor mezi imunitními změnami a poruchou funkce mozku. Změna aktivity IDO rovněž může zprostředkovat interakci mezi genetickou dispozicí a faktory prostředí v patofyziologii těchto onemocnění.

Klíčová slova:
indolamin 2,3-dioxygenáza – interferon γ – tryptofan – kynurenin – quninolinová kyselina – onkologie – psychiatrie

ÚVOD

Indolamin 2,3-dioxygenáza (IDO) je monomerní cytosolový enzym, který katalyzuje první krok metabolismu tryptofanu podél kynureninové dráhy. IDO se tvoří v endotelových, ledvinných, jaterních a dalších buňkách, ale jejím hlavním producentem jsou buňky procesující antigeny (APC). Plazmocytoidní dendritické buňky (DB) jsou místem její zvláště silné tvorby (1, 2). U zdravých osob se zjišťují jen v malých množstvích. Jejich tvorba však výrazně stoupá při infekčních a zánětlivých procesech. V místech zánětu je nejmohutnějším iniciátorem jejich tvorby interferon γ (INF-γ) (3, 4), ale produkci IDO výrazně napomáhají i jiné prozánětlivé cytokiny (5–7). Na druhé straně některé jiné cytokiny, jako je např. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), její aktivitu tlumí (8). K potlačení tvorby IDO dochází také po podání některých imunosupresivních látek, jako je cyclosporin A či tacrolimus (9). INF-γ stimuluje rovněž tvorbu tryptofanyl-tRNA syntázy (WRS), která do jisté míry kompenzuje úbytek tryptofanu. Rovnováha mezi IDO a WRS rozhoduje o tom, zda bude přítomné dostatečné množství tryptofanu pro syntézu bílkovin (10, 11).

Kromě IDO existují dva další enzymy, které působí podobně. První z nich se označuje jako IDO-2 (12), druhý jako tryptofan-2-3-dioxygenáza (TDO) (13). Geny pro IDO (označovanou nyní občas jako IDO-1) a IDO-2 jsou lokalizovány na chromozomu 8 a jsou ze 43 % homologní. Aktivita IDO-2 je mnohem nižší než IDO-1 a za fyziologických podmínek je zřejmě většina tryptofanu odbourávána enzymem IDO-1. Ačkoliv promotory obou genů obsahují elementy odpovídající na INF-γ, jejich exprese na úrovní transkripce je regulována odlišně. Enzymy se liší svou vnímavostí k racemickým formám 1-metyl-tryptofanu, který je inhibitorem IDO (12). TDO, který je evolučně daleko starší než IDO, je indukován v jaterních buňkách glukokortikosteroidy, ale nikoliv prozánětlivými cytokiny (14).

Tryptofan patří mezi esenciální aminokyseliny. Je nezbytný pro buněčnou proliferaci a hraje důležitou roli ve fungování imunitního systému a CNS. IDO štěpí pyrrolový kruh tryptofanu, přičemž využívá oxidativní potenciál trivalentního železa (Fe³⁺) v hemovém kruhu (15). Prvním produktem štěpení je formyl-kynurenin, který se rychle rozkládá působením formamidázy v kynurenin (16). Poměr mezi hladinou kynureninu a tryptofanu se obecně užívá jako měřítko aktivity IDO. Několik dalších enzymů, které jsou specificky vytvářeny v různých typech buněk, se účastní dalšího rozkladu kynureninu (obr. 1) (17). Často se pro produkty rozkladu tryptofanu započatého enzymem IDO užívá společného označení „kynureniny“. Některé z nich mají význačné biologické efekty. Mezi nimi nejdůležitější je regulace imunitního systému, ale modulují i aktivitu mezenchymálních kmenových buněk (11), adhezivitu buněk a tvorbu prostaglandinů (18) a přibývá vědomostí o tom, že se uplatňují při vzniku psychiatrických důkazů (viz dále). Asi nejvýznamnější imunologickou fy-ziologickou funkcí IDO je potlačení imunitních reakcí matky proti plodu (19, 20). Enzym rovněž oslabuje autoimunitní reakce a hraje kladnou roli při transplantacích (21–25). IDO také inhibuje nitrobuněčně se množící infekční činitele, jako jsou Toxoplasma gondii (26), Trypanosoma crusi (27) a další, včetně bakterií a virů. Všeobecně se soudí, že protiinfekční účinky jsou důsledkem deplece tryptofanu, protože minimální koncentrace této aminokyseliny potřebné pro replikaci bakterií a parazitů jsou 10–40krát vyšší než ty, jichž je zapotřebí pro aktivaci T-lymfocytů (28). Z těchto důvodů je IDO považována za důležitý faktor přirozené imunity.

IDO A ZHOUBNÉ NÁDORY

Aktivita IDO u onkologických pacientů

Po nějaký čas byla IDO mylně považována za inhibitor růstu nádorových buněk (29–31). V současné době se však všeobecně přijímá, že je jedním z klíčových faktorů, které umožňují únik nádoru imunitnímu systému (32). Zvýšená aktivita ID0 vyjádřená hladinami kynureninu byla zjištěna u celé řady nádorů, jako jsou kolorektální karcinom (33), melanom (34, 35) hepatocelulární karcinom (36), ovariální, endometriální a vulvární karcinomy (37), karcinom prostaty (38), karcinom plic (39), akutní myeloidní leukémie (40), osteosarkom (41), myelom (42), laryngeální karcinom (43), chronická lymfoblastická leukémie (44) a chronická myeloidní leukémie (45). Proto bylo určitým překvapením, že se u pacientek s karcinomem děložního čípku nalezly snížené hladiny kynureninu ve srovnání s kontrolními zdravými osobami (46). U pacientek však byly významně vyšší hladiny quinolinové kyseliny, což je konečný produkt katabolické dráhy tryptofanu (obr. 1). Zajímavé je rovněž zjištění, že zvýšená aktivita IDO v endoteliálních buňkách renálního karcinomu korelovala s dlouhodobým přežitím pacientů. Pro nečekané pozorování bylo navrženo přijatelné vysvětlení: V endotelových buňkách omezuje IDO přísun tryptofanu nutného pro přežití a proliferaci nádorových buněk (47).

Drtivá většina nádorů zřejmě produkuje IDO konstitutivně (48). Jedinou známou výjimkou je chronická lymfoblastoidní leukémie: U pacientů jsou sice hladiny kynureninu zvýšeny, ale producentem IDO jsou jiné než nádorové buňky (44). V provedených klinických studiích byla opakovaně prokázána korelace mezi zvýšenými hladinami kynureninů a fatálním průběhem nemoci. To podnítilo zájem využívat měření hladin kynureninu jako ukazatele průběhu choroby a léčby.

Přestože v dosud provedených studiích byly nalezeny vysoce významné rozdíly v hladinách kynureninu mezi pacienty a kontrolními skupinami zdravých osob, ne všichni pacienti se chovají stejným způsobem. Tak např. v naší studii, která se týkala chronické myeloidní leukémie, mírná většina pacientů vykazovala normální hodnoty kynureninu. Byl sice patrný významný vztah mezi počtem leukocytů a jeho hladinou, ale neplatilo to pro všechny pacienty (45). To naznačuje, že se nádorové buňky jednotlivých pacientů liší produkcí IDO. V minulosti byla nalezena rozdílná produkce IDO u jednotlivých pacientů s gliomy (50), laryngálním karcinomem (43) a osteosarkomem (41). Nabízí se několik možných vysvětlení. Tak například lze uvažovat o tom, že produkce IDO souvisí s individuální produkcí INF-γ. Je známo, že polymorfismus v prvním intronu lidského genu pro INF-γ úzce souvisí s mírou produkcí tohoto cytokinu (51–53). Jsou však i jiné možnosti. Nedávno se objevily zprávy o tom, že dochází k buněčné imunitní odpovědi k IDO u zdravých osob, ale častěji u onkologických pacientů (54, 55). Její vznik, který představuje jakýsi protiútok imunitního systému, by mohl ovlivnit celkovou tvorbu IDO, potažmo kynureninu, selekcí nádorových buněk s její nízkou produkcí, případně i takových, které vůbec neexprimují antigeny IDO. Je také možné, že nízké hladiny kynureninu u části pacientů jsou výsledkem nadměrné aktivity enzymů, které se účastní jeho rozkladu. Výše zmíněné nízké hladiny kynureninu a vysoká hladina quinolinové kyseliny u pacientek s karcinomem děložního čípku (46) by mohly být toho výrazem.

Mechanismy imunosupresivního vlivu metabolitů tryptofanu u pacientů s nádory

Soudí se, že IDO účinkuje na dvou místech. Prvním je samotný nádor, druhým pak regionální mízní uzliny, v nichž je enzym produkován specifickou podtřídou plazmocytoidních DB. Tyto buňky však nejsou jeho konstitutivním producentem, snad s výjimkou těch, které se nacházejí v mezenteriálních uzlinách (56). K zahájení produkce IDO a k uplatnění jeho pronádorového účinku je třeba dalších událostí. Jedním z klíčových podnětů je interakce kostimulačních molekul B7, které se nacházejí se na povrchu DB, s receptorem pre-existujících T-regulačních buněk (Treg), označovaným jako CTLA-4 (57). Buňky Treg tak působí jako počáteční spouštěč tvorby IDO, zatím co vytvářený enzym podněcuje tvorbu dalších buněk Treg. Ty zřejmě hrají nejdůležitější roli v imunosupresivních procesech vyvolaných IDO. Vytvořený kynurenin aktivuje aryl-hydrokarbonový receptor (AHR), který funguje jako transkripční faktor, a vyvolává diferenciaci buněk T v buňky Treg (58). Následuje proliferace buněk Treg. Při ní se nejspíš uplatňují různé procesy. Jedním z uvažovaných mechanismů je zábrana reprogramování buněk Treg v prozánětlivé buňky T (59). Rovněž je možné, že deplece tryptofanu selektivně inhibuje růst některých populací T-buněk, ale nikoliv buněk Treg. Jiní považují za pravděpodobnější, že katabolity tryptofanu samy přímo podněcují proliferaci buněk Treg (58). Též se objevil názor, že vliv IDO na Treg buňky souvisí s kinázou GCN-2 (60), kterou aktivuje deplece tryptofanu. GCN2 fosforyluje translační iniciační faktor 2α (eIF2α). Zmíněná událost může vést k blokádě proliferace a anergii buněk CD8+ a zbrzdění diferenciace buněk CD4+ v prozánětlivé buňky Th17 (61). Nedávné poznatky však tento předpoklad zpochybnily důkazem, že důležitou roli hraje inhibice kinázy mTOR (62).

Zdá se však být jisté, že imunosupresivní efekt IDO, který napomáhá růstu nádorů, se netýká jen buněk Treg, ale že zahrnuje i jiné buňky imunitního systému. Tak například již zmíněná aktivace kinázy GCN2, ovlivňuje negativně akceschopnost buněk CD8+ potlačením exprese řetěz-ce ζ (zeta) receptoru buněk T (63), snižuje jejich proliferaci (64) a přispívá jejich apoptóze (65). Buňky Th1 se jeví být nejvíce ohroženými. Kynureniny potlačují také buňky NK (66, 67). Děje se tak nejspíš oslabením funkcí receptoru buněk NK, který spouští jejich ničivou akci na cílové buňky. Zatímco deprivace tryptofanu v případě potlačení bakteriálních a některých parazitárních infekcí se zdá být jediným účinným mechanismem, imunoregulační aktivity IDO jsou zřejmě důsledkem jak úbytku této aminokyseliny, tak důsledkem přímého působení kynureninů.

Inhibitory IDO v terapii nádorů

Vzhledem k nepochybné úloze IDO v patogenezi zhoubného bujení se velká pozornost věnuje jejím inhibitorům. Je oprávněná naděje, že se uplatní jako součást chemoterapie a jako významný doplněk specifické imunoterapie nádorů (68–70). K 1-metyl-tryptofanu, který se již několik let zkouší v klinických studiích, přibyly další inhibitory IDO. Jde o deriváty hydroxyamidinu označované jako ICNB 023 843 a INCB 024 360 (71, 72). Výsledkem intenzivního výzkumu jsou nedávné objevy dalších inhibitorů IDO (72–77). Z nich obzvláště nadějné se jeví být deriváty tryptantrinu. Jeden z nich označovaný jako 5c inhiboval IDO v nanomolárních koncentracích a v experimentálním systému potlačoval růst nádoru a redukoval počty buněk Treg (77). Též se podařilo prokázat, že podání shRNA (short hairpin RNA) zaměřené proti IDO způsobilo odklad růstu nádorů či zabránilo jejich vzniku (78–80). Vzhledem k rychle přibývajícím poznatkům o molekulových mechanismech působení inhibitorů IDO se nepochybně v blízké budoucnosti objeví nové sloučeniny, které budou účinnější a budou vykazovat méně nežádoucích vedlejších účinků. Málokdo pochybuje o tom, že inhibitory IDO v blízké budoucnosti významně obohatí současnou terapii nádorů.

IDO A PSYCHICKÉ CHOROBY

IDO v patofyziologii psychiatrických poruch

Role IDO je intenzivně studována rovněž v oblasti duševních poruch, především pak schizofrenie a depresivní poruchy, a její role je spojována s imunitní dysregulací u těchto poruch. Imunitní systém hraje zásadní roli jak v neurovývoji, tak i v regulaci homeostázy v mozku v dospělosti (84). U schizofrenie a deprese je vliv imunitní dysregulace zprostředkován cytokiny, hlavními signalizačními molekulami imunitního systému. Cytokiny mimo své imunitní role v periferii regulují také funkci mikroglií, astrocytů i neuronů (81). Meziprodukty imunitně regulovaných biochemických reakcí jsou pak neuroaktivní či neurotoxické působky, které jsou součástí patofyziologických mechanismů zahrnujících vliv na hladinu neuromediátorů, neuroplasticitu, neurodegeneraci a dendritickou dysfunkci spojenou s měřitelnými změnami šedé hmoty u nemocných (82).

IDO u těchto onemocnění přestavuje možný mediátor mezi imunitními změnami a poruchou funkce mozku. Změna aktivity IDO rovněž může zprostředkovat interakci mezi genetickou dispozicí a faktory prostředí (83, 84). Imunitně mediované vlivy prostředí, které kauzálně modifikují genetickou vulnerabilitu, mohou vzniknout v důsledku časné (intrauterinní či perinatální) nebo pozdní infekce (85).

IDO, TDO a metabolity tryptofanu v mozku

Ačkoliv serotonin (a tedy také melatonin) představují nejznámější produkty metabolismu tryptofanu, naprostá většina (95 %) této aminokyseliny je v mozku katabolizována cestou kynureninoavé metabolické kaskády (obr. 1). Jak bylo uvedeno výše, na začátku této cesty stojí enzymy – IDO a TDO. Zásadní role těchto enzymů v patofyziologii duševních poruch spočívá v tom, že jsou odlišně regulovány imunitním systémem mozku, který se současně podílí na poměru jejich aktivit, a reguluje tak množství a typ finálního produktu katabolismu tryptofanu. Tyto enzymy konvertují tryptofan na kynurenin, IDO je pak exprimována především v mikrogliích (méně v astrocytech), TDO se vyskytuje pouze v astrocytech (81).

Od kynureninu dále se metabolická cesta tryptofanu štěpí do dvou větví. První z nich je zprostředkována kynurenin aminotransferázou, která je rovněž exprimována v astrocytech a mění kynurenin na kynureninovou kyselinu (KYNA). KYNA je vysoce potentní antagonista glutamatergních NMDA (N-metyl-D-aspartátových) receptorů a alfa-7 cholinergních receptorů (81). Druhá cesta začíná kynurenin 3-monooxygenázou (KMO), která konvertuje kynurenin na 3-OH-kunurenin, který vykazuje proapoptotický efekt. 3-OH-kynurenin je následně katabolizován přes 3-OH-antranilovou kyselinu na kyselinu quinolinovou jako finální produkt. Na rozdíl od kyseliny kynureninové je quinolinová kyselina vysoce potentním NMDA agonistou, a tímto mechanismem je pak zprostředkován její výrazný neurotoxický efekt (86).

Imunitní dysbalance u schizofrenie a deprese a role cytokinů v regulaci IDO

V případě schizofrenie i depresivní poruchy se hromadí důkazy pro imunitní dysbalanci mezi dvěma systémy cytokinů produkovaných CD4+ lymfocyty (T-helpers, Th). Imunitní odpověď typu Th1 se podílí především na regulaci imunity buněčné, resp. eliminaci intracelulárních patogenů, a zahrnuje např. interleukiny IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p7 a IFN-γ. Th2 systém je aktivovaný patogeny extracelulárními a reguluje především humorální imunitu cestou IL-6, IL-10, IL-4 a TNF-α (tumor necrosis factor α) (87). U schizofrenie byl opakovaně replikovaný nález snížení hladin cytokinů Th1 osy a naopak hyperaktivovaný systém Th2. Naopak u deprese byla replikována zvýšená aktivita systému Th1 a oslabení Th2 imunitní odpovědi. Tyto nálezy dokonce inspirovaly předpoklad, že Th1/Th2 dysbalance u duševních poruch reflektuje původní koncepci dichotomie mezi afektivními a psychotickými poruchami formulovanou Emilem Kreapelinem na konci 19. století (88). Nicméně recentní metaanalýza imunitních nálezů u schizofrenie nepotvrdila plně zvýšení Th2 v neprospěch Th1 a nejvýznamněji zvýšení bylo identifikováno v případě IL-6 (Th2) a IL-2 (Th1) a jejich solubilních receptorů (9). Nálezy Th1/Th2 dysbalance velmi těsně souvisejí s regulací IDO a jejími zásadními důsledky pro psychopatologii. Th1 cytokiny aktivují současně IDO a KMO v mikrogliích, čímž akcelerují katabolismus kynureninu směrem k neurotoxickému quinolinátu. Th2 cytokiny pak působí opačně a v mikroglii inhibují aktivitu IDO a KMO. Tímto mechanismem pak Th2 cytokiny odklánějí katabolismus kynureninu směrem ke kynureninové kyselině, která je antagonistou nikotinových a NMDA receptorů. I přes kritiku, která se soustředí především na otázku problematické relevance periferních hladin cytokinů pro imunitní stav mozku, představuje koncept Th1/Th2 imunofenotypů i nadále jeden z mimořádně nosných konceptů v současné biologické psychiatrii.

Th1 imunofenotyp u deprese. Fenotyp prozánětlivých Th1 cytokinů je spojován s depresí na základě několika zdrojů. Vyjma zvýšených cytokinů tohoto typu imunitní odpovědi (90) byla v postmortem nálezech u depresivních osob identifikována zvýšená hladina neurotoxické kyseliny quinolinové v mikrogliích v oblasti předního a subgenuálního cingula, tedy regionech klíčových pro patofyziologii deprese (91). S ohledem na roli Th1 cytokinů v regulaci aktivity IDO pak lze předpokládat, že právě tato zvýšená aktivita mitochondriální IDO akceleruje katabolismus Trp a kynureninu cestou, která končí quinolinovou kyselinou. Quinolinová kyselina jako silný agonista NMDA receptoru vede cestou excesivního influxu kalcia do buněk k neurotoxickému efektu a může se významně podílet na zmenšení objemu subgenuální části gyrus cinguli, tedy paradigmatickému nálezu u deprese, který je dnes replikován a potvrzen i na úrovni metaanalýz (92). V případě neurotoxického efektu quinolinátu na úrovni astrocytů může navíc dojít k oslabení Th2 imunitní odpovědi a další potenciaci Th1/Th2 nerovnováhy (90). Konečně akcelerace mitochondriální Th1 imunitní odpovědi se může cestou zvýšeného katabolismu Trp a cestou IDO podílet rovněž také na depleci serotoninu (93), která je pak cílem léčebného působení většiny antidepresív včetně inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Th2 imunofenotyp u schizofrenie. I přes určité výše zmíněné diskrepance převažují v případě schizofrenie nálezy podporující převahu Th2 odpovědi, která vede ke zvýšení kynureninové kyseliny v séru i mozkomíšním moku (94). Toto zvýšení pak souvisí s útlumem Th1 imunitní odpovědi v důsledku útlumu mikrogliální IDO a KMO. Kynureninová kyselina inhibuje NR1 podjednotku NMDA receptoru a alfa-7 nikotinový cholinergní receptor. NMDA receptor je hlavní excitační ionotropní receptor lidského mozku a oslabení glutamatergního přenosu na tomto kanálu představuje dnes dominující hypotézu příčiny schizofrenie. Pro tuto dysfunkci svědčí nejen nálezy změn exprese a složení jednotlivých podjednotek NMDA receptoru (14), ale také skutečnost, že farmakologická blokáda NMDA antagonisty představuje v současnosti nejlepší model schizofrenie s vysokou fenomenologickou validitou ve smyslu indukce symptomatiky schizofrenie v jejím plném spektru (95). Inhibice alfa-7 nikotinového cholinergního receptoru se pak rovněž podílí na patofyziologii schizofrenie, a to hned dvěma mechanismy. Antagonismus nikotinových receptorů může vysvětlit deficit kognitivních funkcí, který je charakteristický pro významnou subpopulaci nemocných (96). Tento nikotinový receptor rovněž kontroluje výdej extracelulárního glutamátu. Alosterická modulace alfa-7 nikotinového receptoru kyselinou kynureninovou vede ke snížení výdeje a extracelulárních hladin glutamátu (17), čímž pak dochází k potenciaci glutamatergního deficitu charakteristického pro schizofrenní onemocnění.

IDO jako mediátor interakce faktorů prostředí a genetické dispozice.

Nejpravděpodobnější příčinou Th1/Th2 dysbalance u psychických poruch jsou prenatální a časné postnatální infekce, které vedou k časné imunitní stimulaci. Tato stimulace indukuje v hostitelském organismu dlouhodobé změny exprese prozánětlivých cytokinů, které ovlivňují neurovývoj, apoptózu a patologii synapsí (98). V případě infekcí získaných v pozdějším věku hraje v případě schizofrenie významnou roli intracelulární parazit Toxoplasma gondii. Latentní forma toxoplazmózy postihuje cca 30 % světové populace a vede k vytvoření perzistujících cyst v mozku a dalších tkáních. Latentní toxoplazmóza se vyskytuje u nemocných schizofrenií 2,73krát častěji než v obecné populaci a je považována za významný nezávislý rizikový faktor (99).

Ačkoliv kauzální mechanismy interakce mezi infekcí T. gondii a rizikem schizofrenie nejsou dosud uspokojivě vysvětleny, velmi pravděpodobně se na nich významně podílí aktivita IDO. Latentní toxoplazmóza podobně jako časná imunitní stimulace reguluje cestou cytokinů hlavní katabolickou dráhu tryptofanu, resp. kynureninu. Jak bylo uvedeno výše, IFN-γ představuje hlavní obranný faktor, který zabraňuje replikaci tohoto parazita a udržení infekce v latentní podobě. IFN-γ stimuluje produkci IDO (100, 101) čímž urychluje katabolismus tryptofanu (102). Tryptofan je esenciální aminokyselinou nikoliv jen pro člověka, ale také pro T. gondii (100). IFN-γ, tedy cestou zvýšení IDO způsobuje karenci tryptofanu pro T. gondii, čímž zpomaluje replikaci tohoto parazita a udržuje tak toxoplazmózu v latentní formě.

Za normálních okolností je u schizofrenie produkce IFN-γ (součást Th1 odpovědi) snížená (23), ale zvyšuje se právě během toxoplazmové infekce. U schizofrenních nemocných se nacházejí (nezávisle na séropozitivitě T. gondii) zvýšené hladiny KYNA v mozku (104), což je vysvětlováno zvýšenou aktivitou TDO při nezměněné nebo snížené aktivitě IDO (82). Nicméně v případě, že osoba se schizofrenií (nebo s geneticky podmíněnou dispozicí k této nemoci) onemocní toxoplazmózou, dojde k synergii elevace TDO (patří k fenotypu schizofrenie) a IDO (důsledek IFN-γ stimulovaného T. gondii). Výsledkem je potenciace katabolismu tryptofanu směrem ke kynureninu a KYNA. IFN-γ však navíc také zesiluje aktivitu kynurenin hydroxylázy (105), a startuje tak metabolickou dráhu kynureninu směrem k neurotoxickému quinolinátu. Ten může být zodpovědný za redukci šedé hmoty mozku, tedy typický nález u schizofrenie. Tato hypotéza je podporována morfometrickou studií, ve které jsme potvrdili redukci šedé hmoty u T. gondii pozitivních nemocných schizofrenií, nikoliv však u infikovaných kontrol (83). Lokalizace redukce šedé hmoty v našem souboru T. gondii pozitivních nemocných schizofrenií navíc korespondovala s morfologickým deficitem ve frontotemporálních oblastech, který byl u schizofrenie opakovaně replikovaný nezávisle na přítomnosti či nepřítomnosti latentní toxoplazmózy (106). Podle těchto našich nálezů tedy může být morfologický deficit u schizofrenie sycený do značené míry právě nemocnými s komorbiditou schizofrenie a toxoplazmózy.

Latentní toxoplazmóza tak představuje příklad nezávislého faktoru prostředí zprostředkovaného IDO, který u disponovaných jedinců zvyšuje riziko vzniku schizofrenie nebo mění fenotyp této nemoci ve smyslu indukce morfologických změn v oblasti šedé hmoty. Pro úplnost je nutné dodat, že T. gondii v latentním stadiu navíc exprimuje dva analogy lidského genu pro tyrosin hydroxylázu (107), a zvyšuje tak v okolní mozkové tkáni hladiny dopaminu. Dopamin se může rovněž podílet na zvýšení rizika propuknutí psychózy, ale nevysvětluje výše uvedené morfologické změny.

Závěrem lze říci, že IDO a tímto enzymem regulovaná katabolická kaskáda tryptofanu představuje novou a nadějnou oblast výzkumu patofyziologie psychických onemocnění. Výzkum regulace této kaskády může v budoucnu otevřít nové možnosti léčebných intervencí afektivních poruch a schizofrenie.

Výzkumná práce autorů byla podpořena grantovými projekty NT-12363-4/2011, NT13843, IGA MZ ČR a MZ UHKT 00023736.

Seznam použitých zkratek

AHR arylhydrokarbonátový receptor

CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4

eIF2α translační iniciační faktor 2α

GCN-2 general control nonexpressed 2(jedna ze serin/threonin protein kináz)

GM-CSF granulocyte-macrophage colony forming factor

IDO indolamin 2,3-dioxygenáza

INF-γ interferon γ

KMO kynurenin monooxydáza

KYNA kynureninová kyselina

mTOR mammalian target of rapamycin

NMDA receptor N-metyl-D-aspartátový receptor

shRNA short hairpin RNA

TDO tryptofan 2,3-dioxygenáza

Th helper (pomocné) buňky T

Treg regulační buňky T

WRS tryptofanyl-tRNA syntáza

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Vonka, DrSc.

Ústav hematologie a krevní transfuze

U Nemocnice 1, 128 20 Praha 2

e-mail: vonka@uhkt.cz