Perspektivy farmakoterapie obezity*

Overview

Obezita je velmi rozšířené a obtížně léčitelné onemocnění, neboť u většiny pacientů se nedaří trvale dosáhnout potřebného režimu. Největší nadějí do budoucna je bezpečná a široce použitelná farmakoterapie obezity. Je podán přehled o starších i nejnovějších lécích snižujících hmotnost (centrálně působící anorektika, orlistat, inkretinová analoga, glifloziny). Dále je uveden přehled nových antiobezitik používaných částečně již v USA a uvedeny jsou i možné principy použitelné v léčbě obezity v budoucnosti včetně možností tzv. biologické léčby.

Klíčová slova:
obezita– farmakoterapie – anorektika – principy působení – biologická léčba

ÚVOD

Obezita vždy patřila a dosud patří k velmi obtížně léčitelným onemocněním. Dnes umíme dobře léčit mnoho komplikací obezity (zejména metabolických). Život těžce a zvláště extrémně obézních zůstává kratší, o kvalitě života ani nemluvě. Zejména ukládání tuků v oblasti břicha je mimořádně závažným rizikem nejen kardiovaskulárních onemocnění včetně esenciální hypertenze, ale i nádorů vázaných na obezitu. Obezita nepřímo, ale prokazatelně vysoce zvyšuje náklady na zdravotní péči – kdybychom měli účinnou a široce dostupnou léčbu obezity, příznivě by to ovlivnilo téměř celou medicínu.

Prof. Vratislav Schreiber nejen jako endokrinolog, ale i profesor klinické fyziologie, samozřejmě uvažoval o využití různých mechanismů, zejména hormonálních, v léčbě obezity. Ve dvou článcích v Časopisu lékařů českých, shrnujících novinky v endokrinologii (1, 2), se zabýval i obezitou. I jeho učitel, prof. Josef Charvát, přisuzoval značný význam výzkumu, klinice i společenským důsledkům obezity. Prof. Schreiber vždy sršel nápady. Zastavil třeba na chodbě profesora Jiřího Šonku nebo jiné členy obezitologické skupiny s otázkou, proč se nehubne po acylpyrinu – kdyby se snížila teplota, muselo by tělo vydat více energie na její normalizaci – nebo s poznámkou. „Četl jsem přehledný článek o sirtuinech v Nature (3), tolik se do toho investovala do výzkumu a sirtuiny jsou mrtvé – nic z toho v obezitologii nebude.“ Možná se v tomto jako málokdy mýlil, když letos přinesly i běžné noviny a internetové servery zprávy, že nový aktivátor sirtuinu-1 prodlužuje život experimentálních zvířat a snižuje jejich hmotnost (4). Prof. Schreiber stimuloval na klinice i výzkum leptinu a dalších adipokinů.

Obezita je onemocnění s vysokým výskytem již téměř všude ve světě. Ač jednotlivé případy obezity, a to i těžké, jsou známy ze všech období lidských dějin, raketový vzestup prevalence nadváhy a obezity v posledních 50 letech jasně odhalila civilizační původ tohoto onemocnění. Etiologicky se nezpochybnitelně jedná o vysoce významnou nerovnováhu mezi klesající fyzickou námahou a mimořádně snadnou dostupností energeticky bohaté stravy převážné části populace v rozvinutých i rozvíjejících se zemích. Přechodných a někdy i trvalých změn ve stravovacím chování a fyzické aktivitě u některých pacientů dosáhnout lze; u celé populace by to znamenalo extrémní personální náklady. Chirurgická léčba obezity zaznamenává velké úspěchy, nemůže být však nikdy aplikována takovém rozsahu, jako farmakoterapie. Medicína nad obezitou zvítězí až ve chvíli, kdy budeme mít účinné a bezpečné léky.

FARMAKOTERAPIE OBEZITY OD MINULOSTI PO DNEŠEK

V medikamentózní léčbě obezity jsou zatím k dispozici tři úspěšné principy:

1. tlumení chuti k jídlu (klasická anorektika) nebo ovlivnění pocitu nasycení centrálně působícími látkami,
2. blokáda vstřebávání tuku v trávicím traktu,
3. ovlivnění hormonů trávicího traktu – inkretinů.

K nim brzy přibude princip čtvrtý, překvapivý – blokáda zpětné absorpce glukózy v ledvinách (podrobně např. v 5).

Mnoho dalších možností bylo testováno dlouhodobě, ale bez úspěchu, např. léky urychlující energetický výdej, léky ovlivňující sval či měnící spektrum spalovaných živin. Opakovaně byla v léčbě obezity testována např. tzv. termogenní farmaka. Žádná sloučenina z této skupiny nebyla přesvědčivě účinná.

Anorektika

Anorektika (označovaná i jako anorexika) dělíme do dvou skupin: katecholaminergní a serotoninergní. Někdy se hovoří i o nové kvalitě stravovacího chování (jídelních preferencí), a působení léků je tedy snad širší, než odpovídá klasickému pojmu anorektikum. Prvními používanými léky byly fenmetrazin a dexfenmetrazin. Více úspěšným lékem byl mazindol, jehož registrace byla pro vedlejší účinky ukončena.

Stále je dostupným anorektikem tohoto typu fentermin (Adipex retard). Svým účinkem jde o inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a v menším měřítku i serotoninu a dopaminu, chemickou strukturou podobný metamfetaminu. Má mírné psychostimulační účinky, asi 10 % pacientů ho nesnáší pro sucho v ústech, nauzeu, závratě či nespavost. Má mírný pokles účinku a léčba (podle doporučení výrobce) nemá přesáhnout 3 měsíce. To vede tzv. jojo efektu. Novým vzestupem hmotnosti po opakovaném přerušení léčby.

V polovině devadesátých let 20. století byl používán dexfenfluramin. Neměl katecholaminergní nežádoucí účinky. Nevhodný byl u pacientů s depresivním laděním a mohl depresi závažně prohloubit. Byl účinný u většiny pacientů včetně diabetiků. V roce 1997 byl celosvětově stažen pro možný vztah ke změnám srdečních chlopní a plicní hypertenzi.

Více než 10 let byl v celém světě používán sibutramin. Na základě výsledků studie SCOUT (6) byla před 3 lety v celém světě ukončena distribuce pro zvýšení mortality u diabetiků a osob s kardiovaskulárním postižením. Mechanismus účinku spočíval v inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na nervových zakončeních v CNS. Již několik let tak zůstává u nás „starý“ fentermin jediným lékem, který ovlivňuje chuť k jídlu. Podobný efekt má i antiepileptikum topiramát a antidepresivum bupropion. Ty však nezískaly v monoterapii nikdy „statut“ antiobezitika.

V současné době se však blíží dvě nové možnosti ovlivnění chuti k jídlu. Novým lékem je v USA už dva roky užívaný lorkaserin (Lorqess, Arena Pharmaceuticals) a stejně dlouho je povolena i fixní kombinace Qnexa, resp. Qsymia (fentermin + topiramát).

Lorkaserin byl schválen americkou FDA v květnu 2012 na základě výsledků klinických studií (7). Patří k nové generaci selektivních agonistů receptorů serotoninu. Používání není doprovázeno nežádoucími účinky. Zkoumána je i příbuzná látka tesofensin (8). Lorkaserin působí na selektivně serotoninové 2C (5-HT2C) receptory. Aktivace těchto receptorů v hypothalamu vytváří prostřednictvím produkce proopiomelanokortinu pocit sytosti, a tím přispívá k hmotnostní redukci. Téměř polovina pacientů hubne o více než 10 % během prvního roku sledování. Několikaleté studie ukázaly, že není přítomné žádné riziko vzniku komplikací. V případě příbuzného dexfenfluraminu šlo o neselektivní preparát, který ovlivňoval jak receptory 5-HT2C, tak 5-HT2B. Přičemž 5-HT2B receptory se nacházejí kromě CNS také v endokardu chlopní a ve stěně plicnice. Lorkaserin je selektivní agonista 5-HT2C serotoninových receptorů, které se nacházejí téměř výhradně v mozku. Proto nežádoucí účinky v podobě vazokonstrikce pulmonalis či proliferace fibroblastů na endokardu chlopní nemá.

Prakticky ve stejné době byla schválena fixní kombinace Qnexa. V ní je obsažena kromě topiramatu menší dávka fenterminu, která může být podávána bez přerušení. Oba léky budou vázány na lékařský předpis a je těžké odhadnout, kdy budou dostupné v Evropě, resp. u nás.

V pokročilé fázi vývoje jsou ještě tyto léčivé látky a jejich fixní kombinace: tesofensin (inhibitor reuptaku noradrenalinu, dopaminu a serotoninu), bupropion-naltrexon (kombinace aktivátoru melanokortinového systému a antagonisty opiodních receptorů), bupropion-zonisamid (kombinace bupropionu s antiepileptikem), pramlintid-leptin (kombinace pankreatického peptidu produkovaného betabuňkami a centrálně působícího adipokinu).

Obézní nejsou lepotinodeficientní a pokusy o injekční léčbu leptinem nebyly zatím úspěšné. Kombinace centrálně působícího leptinu s pramlintidem (analogem amylinu, hormonu pankreatických ostrůvků) je tak prvním úspěšným principem léčby obezity založeným na užití hormonu tukové tkáně.

Orientační srovnání jednotlivých léků uvádí tabulka 1 (podle Steelmana) (9).

Zatím slepou cestou bylo využití blokátorů endokanabinoidních receptorů (např. rimonabant). Tento lék již byl k dispozici v řadě zemí Evropy (ne však v České republice (podrobně v 5). Ukázalo se, že zvyšuje výskyt deprese, a proto byla distribuce ukončena. Běží však další studie s rimonabantem i výzkum příbuzných látek.

I výrobci potravinových doplňků uvádějí často centrální efekty (podrobně v 9). Patří sem např. fukoxantin, astaxantin a anorekticky působící sloučeniny ze sukulentu Hoodia gordoni, původem z jižní Afriky, nebo látky ze Cissus quadrangularis, rostliny příbuzné vinné révě. U těchto preparátů nelze vyloučit, že by mohly získat průkaz efektu založený na důkazech. Zatím tomu tak ale není. U fukoxantinu a astaxantinu (červeného barviva lososů) je možné i působení na sval, játra, případně na tzv. uncoupling proteiny (podrobně v 9).

Blokátory vstřebávání živin z trávicího traktu

Hlavním představitelem této skupiny léků je orlistat. Orlistat se aktivně váže na střevní lipázu, blokuje zčásti její kapacitu, čímž snižuje vstřebávání tuku asi o 30 %. Podávání je podmíněno dietou s nižším obsahem tuků (viz dále). Orlistat byl zkoušen v řadě dvouletých studií u tisíců pa-cientů s velmi dobrým efektem a nyní jsou již více než 15leté zkušenosti s jeho užitím v běžné praxi. Lék se nevstřebává a nemá prakticky kontraindikace kromě těžších forem onemocnění trávicího traktu s malabsorpcí. Mírným vedlejším účinkem jsou průjmy, imperativní stolice a bolesti břicha, které většinou odeznívají po několika týdnech. Kapsle se podávají s každým větším jídlem, obsahujícím nezanedbatelné množství tuku, po dobu nejméně 2–3 měsíců, kdy se provede zhodnocení léčby. Dlouhodobá léčba by měla následovat po dobu měsíců i let u pacientů, kteří reagovali na počáteční dávku. Ve studiích byla prokázána nejen schopnost orlistatu snižovat hmotnost, ale i pozitivní vliv na spektrum lipidů – snížení poměru LDL/HDL cholesterolu, zlepšení kompenzace diabetu a poklesu inzulinémie, snížení dávek antidiabetik včetně inzulinu a zlepšení hypertenze. Lék je dále schopen po uvolnění diety bránit relapsu hmotnosti. Vysoká bezpečnost orlistatu je dána tím, že se nevstřebává, a neovlivňuje tedy oběhový systém ani centrální nervový systém. Bylo prokázáno, že poloviční dávka orlistatu (60 mg) ve volně prodejných přípravcích má 85 % efektu plné dávky (podrobně o orlistatu v 5).

Nově vyvíjený cetilistat (10) působí na stejném principu a má méně vedlejších gastrointestinálních účinků. Pravděpodobně přijde do praxe rovněž brzy. Ve vývoji jsou i jiné způsoby omezení přenosu energeticky bohatých látek ze střeva – např. blokáda mikrozomálních bílkovin přenášejících triglyceridy do lipoproteinů na kapilární straně střevní stěny (11).

Inkretinový princip v léčbě obezity

Třetím postupem v léčbě obezity je ovlivnění metabolismu tzv. inkretinovým principem. Inkretiny (GLP-1 a GIP) jsou bílkovinné hormony, vytvářené ve specializovaných buňkách sliznice střeva, ovlivňující zejména beta-buňky slinivky břišní, ale i celou řadu dalších systémů, včetně mozku kosti a srdce (podrobně v 12). V diabetologii se již řadu let podávají gliptiny, blokátory dipeptidyl-peptidázy 4, zpomalující hydrolýzu inkretinů. Na rozdíl od nich je třeba tzv. inkretinová analoga (také používaná také v léčbě diabetu) podávat injekčně. První z nich, exenatid (Byetta), se podává 2krát denně, další dva, liraglutid (Victoza) a lixisenatid (Lyxumia), stačí podávat 1krát denně. Tyto léky nevyvolávají na rozdíl od jiných antidiabetik hypoglykémie. Diabetici po nich dobře hubnou. Letos na jaře bude dostupný depotizovaný exenatid podávaný 1krát týdně (Bydureon) a do 1–2 let další léky podávané injekčně 1krát týdně – dulaglutid a albiglutid.

Exenatid i liraglutid byly testovány i u nediabetiků a jsou velmi účinné, bohužel je zatím pojišťovny u obézních bez diabetu nehradí; indikace není ani v SPC. Trend k podávání injekcí v delším intervalu existuje u celé této skupiny léků a činí tuto skupinu léků velmi perspektivní. U liraglutidu prokázaly studie provedené u nediabetiků dvojnásobnou účinnost v redukci hmotnosti, než má orlistat.

Blokáda zpětné absorpce glukózy v ledvinných tubulech

Glifloziny (inhibitory transportérů SGLT‑2) jsou novou skupinou antidiabetik; působí zvýšením renálních ztrát glukózy. Pravděpodobně budou brzy k dispozici hned tři zástupci (dapagliflozin, kanagliflozin a empagliflozin). Kromě poklesu glykémií a glykovaného hemoglobinu snižují výrazně i hmotnost a krevní tlak. Metabolické efekty gliflozinů u diabetiků jsou velmi komplexní (13). Eliminace glukózy z těla vede k poklesu hmotnosti, zvýšení inzulínové senzitivity, zvýšení sekrece GLP-1 a glukagonu, zlepšení funkce beta-buňky, ale i ke zvýšení endogenní produkce glukózy. Nepřímou kalorimetrií byla prokázána zvýšená utilizace tuku a vyšší sekrece mastných kyselin. Tuk je tak spalován na úkor cukru; energetický výdej bazální ani postprandiální se nemění. Zvýšené renální vylučování glukózy má tak velmi komplexní metabolické efekty, odstraňuje mnoho důsledků hyperglykémie a situaci lze přirovnat k odstranění uremického syndromu dialýzou. Je zajímavé, že při podávaní gliflozinů se ztrácí kolem 70 g glukózy denně i při glykémiích pod hranicí diabetu, a není tedy vyloučeno, že by mohly mít význam i v léčbě nediabetiků.

Další perspektivy medikamentózní léčby obezity

Existuje řada poznatků naznačujících, že by mohly být nalezeny nové postupy ve farmakoterapii obezity. Mohou existovat i další biologické principy použitelné v léčbě obezity. Nejasné zůstávají principy řízení akumulace tuku a jeho eliminace u hibernujících zvířat či stěhovavých ptáků. Nejasný je mechanismus, jakým i malý nádor vede k celotělovému katabolismu; není jasné, proč se mění hmotnost při mozkové stimulaci pro parkinsonismus.

Mnoho dalších principů bylo dlouhodobě testováno bez úspěchu, např. léky urychlující energetický výdej, ovlivňující sval či měnící spektrum spalovaných živin. Ovšem biologické mechanismy navozující redukci hmotnosti existují a lze doufat, že povedou k vývoji nových farmak. V úvahu přichází například (5, 11, 14):

• ovlivnění regulace chuti k jídlu hypotalamickými neuropeptidy,
• ovlivnění transferu látek ze střeva a osy střevo–mozek,
• biologická léčba protilátkami s tlumením systémového zánětu a ovlivněním imunitních funkcí tukové tkáně,
• antiobezitika a antidiabetika působící hepatálním mechanismem (jaterní kanabinoidní receptory, ovlivnění 11-beta hydroxysteroiddehydrogenázy a další mechanismy)
• léky „nahrazující“ fyzickou aktivitu působením na sval (ovlivnění PPAR beta, analoga adiponektinu a další),
• změna střevní flóry, působící obezigenně a diabetogenně.

Žádný z těchto principů však není blízký uvedení do praxe.

Biologická léčba obezity

Biologická neboli cílená léčba se snaží dosáhnout účinku zásahem do obranných, metabolických a imunitních mechanismů. Užívány jsou protilátky proti hormonálně, imunologicky, regulačně či metabolicky aktivním peptidům nebo proti jejich receptorům. Běžná již je biologická léčba v onkologii, revmatologii, dermatologii, oftalmologii a v gastroenterologii. Velmi zajímavé účinky byly prokázány u diabetes mellitus 2. typu – protilátkou proti receptoru interleukinu-1 lze navodit remisi diabetes mellitus (15). Do klinického využití je však ještě daleko.

Naději přinášejí i některé cílené experimenty s biologickou léčbou obezity. Fibroblastový růstový faktor 21 (FGF21) je považován za důležitý regulátor metabolismu. Injekce FGF21 ob/ob myším zvyšuje počet transportérů GLUT1 v tukové tkáni, a tím stimuluje vychytávání glukózy v adipocytech, zvyšuje citlivost na inzulin v tukové tkáni (16). Podání FGF21 myším s diabetem vede ke snížení glykémie a koncentrací triglyceridů. Podávání FGF21 zvyšuje u pokusných zvířat energetický výdej, utilizaci tuku a exkreci lipidů cestou zvýšení oxidativního metabolismu v hnědé tukové tkáni. Mnoho firem se pokoušelo vyrobit rekombinantní FGF21 jako lék, ale biologický poločas byl tak krátký (jen několik hodin), že se tato léčba ukázala v praxi jako nepoužitelná.

Hlavním funkčním receptorem pro FGF21 v tukové tkáni je FGFR1. Zkoušeny jsou protilátky proti FGFR1 receptoru, které napodobují metabolický efekt FGF21 (společnost Roche). Injekce těchto protilátek (16) myším s obezitou a diabetem indukovala pokles glykémie trvající 30 dní, současně 10% váhový úbytek spolu se zlepšením inzulínorezistence, hladin lipidů a jaterní steatózy. Došlo k expresi mnoha genů účastnících se energetického výdeje. Dochází zejména k aktivaci proteinové kinázy v bílé a hnědé tukové tkáni a pravděpodobně ne v játrech – efekt nebyl pozorován u lipoatrofických myší. U myší s diabetes mellitus dochází k poklesu hmotnosti a k normalizaci glykémií.

Dalším zajímavým principem biologické léčby by mohla být protilátková inhibice metionin aminopeptidázy 2, vyvolávající blokádu angiogeneze v tukové tkáni (17).

ZÁVĚREM DALŠÍ MOŽNÉ PRINCIPY LÉČBY OBEZITY

Je jisté, že se v léčbě obezity brzy uplatní výše uvedené a pravděpodobně i zcela jiné principy, než jsou využívány dosud. Bude pravděpodobně možné léčit pacienty i velmi individuálně a vybrat nejvhodnější léčebný postup u konkrétního obézního nemocného. K dispozici bude jistě i kombinační léčba.

Jedním z největších tajemství, ale i příslibů, je již mnoho let hormon adiponektin, který produkuje tuková tkáň štíhlých osob a který je nízký u obézních. Je popsán jeho komplexní efekt na cévní stěnu, srdce i sval. Patentovány byly nové principy, které obnoví funkci adiponektinu i u obézních [podrobně ve sborníku Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014; 28 (1). Tím by se otevřela 20 let slepá ulička, kdy se naděje vkládané do objevu leptinu a adipokinů nenaplňovaly. Zdá se, že ovlivnění adiponektinu by mohlo být druhým případem, kdy bude k léčbě obezity využíváno působení hormonu tukové tkáně.

Ještě zajímavější vývoj lze očekávat v analýze efektů bariatrické chirurgie (18). Co všechno se děje v trávicím traktu po bariatrických výkonech či po zavedení tzv. duodenujejunálního rukávu (endobariéry), není dosud zřejmé, a objasnění by mohlo vést k objevu dalších nových principů ve farmakoterapii obezity.

Zkratky

FGF21 fibroblastový růstový faktor 21

GLP-1 a GIP inkretiny trávicího traktu

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Martin Matoulek

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

e-mail: mmato@lf1.cuni.cz