Sexuálně přenosné infekce a spermicidy

Incidence sexuálně přenosných infekcí (nemocí) již opět více než 10 let stoupá; odhaduje se celosvětově 125–340 milionů nových případů ročně. Patnáct tisíc nových HIV-pozitivních osob denně představuje významný příspěvek k celkovému počtu. Kromě zvyšujícího se počtu neplánovaných těhotenství je velké rozšíření sexuálně přenosných infekcí především druhé generace hlavním důvodem pro obnovený zájem o výzkum lokálních kontraceptiv, tj. spermicidů. Objevila se urgentní potřeba nového, nedetergentního, syntetického nebo přírodního spermicidu, který by nahradil tradiční nonoxynol-9. Nový přípravek mikrobicidního spermicidu by měl poskytovat dvojí ochranu, jak proti neplánovanému početí, tak proti sexuálně přenosným infekcím.

Klíčová slova:
sexuálně přenosné infekce, sexuálně přenosné nemoci, spermicidy, nonoxynol-9, nedetergentní sloučenina, antimikrobiální peptidy.

ÚVOD

Místo tradičního označení sexuálně přenosná nemoc (sexually transmitted disease, STD) se v poslední dekádě doporučuje používat termín sexuálně přenosná infekce (STI). Uváděných důvodů je několik: termín „infekce” je neutrálnější a zdůrazňuje kontagiozitu nemocí, dále některé infekce probíhají subklinicky a jako nemoc se projeví až v případě následků, jako např. chlamydie (1). Po přechodném poklesu způsobeném změnou sexuálního chování v kontextu s poznáním HIV a určitou opatrností lidí pod vlivem rozsáhlých kampaní proti AIDS v osmdesátých letech 20. století dochází v posledních 10 až 20 letech opět k jejich vzestupu. Nejvyšší prodeje kondomů byly zaznamenány v roce 1994, od té doby klesají a všeobecně ochabující opatrnost se projevuje jako tzv. „únava z kondomů” (condom fatigue). Týká se i vyspělých a liberálních zemí, kde o dostatečné sexuální osvětě v rámci školní docházky není pochyb, jako je např. Švédsko. Ještě před érou AIDS zde kondom používalo 36 % párů, v roce 1996 se uvádělo 15 % a v roce 2004 ve 12 % (2), což je méně než uvádí současné české statistiky (15–20 %) (3).

SEXUÁLNĚ PŘENOSNÉ INFEKCE

Chorob, které jsou přenosné pohlavním stykem, je velké množství. STI se dělí na dvě velké skupiny:

1. klasické venerické choroby – gonorrhoea, syphilis, ulcus molle, lymphogranuloma inguinale venereum a granuloma venereum (donovanosis). Byly definovány začátkem 20. století a jsou téměř výhradně přenášené pohlavním stykem. K oboru dermatologie byly přiřazeny díky pestrým průvodním kožním a slizničním projevům. Podléhají zákonnému hlášení, evidenci, depistáži, léčení a prevenci, jejich léčba náleží dermatovenerologům. V roce 2010 bylo v České republice hlášeno 1022 případů příjice a 756 případů kapavky. Předpokládá se, že převaha lues nad kapavkou neodpovídá skutečnosti, počítá se s podhlášením gonorey, což platí i pro světové statistiky. Zbývající tři choroby se v České republice vyskytují téměř výhradně jako zavlečené choroby z rozvojových zemí tropů a subtropů.
2. STI druhé generace – nemoci pohlavně přenositelné (sexually transmittable diseases) se dříve za pohlavní choroby nepovažovaly. Sexuální kontakt je pouze jednou z možných cest nákazy a podle vyvolávajícího agens se dělí na několik skupin.

Bakteriální STI

Celosvětově nejčastější bakteriální STI jsou chlamydiové urogenitální infekce. Tvoří přibližně 50 % všech urogenitálních nákaz, až v 80 % probíhají asymptomaticky, přesto mohou způsobovat závažné chronické následky v podobě sterility a chronické pánevní bolesti. Podle vyhlášky č. 275 z roku 2010 diagnostikované případy podléhají povinnému hlášení, depistáži a dispenzarizaci.

Bakteriální vaginóza (vaginální bakterióza) způsobená přemnožením anaerobních bakterií jako např. gardnerel, mobilunků aj., se dnes považuje za dysmikrobii a mezi STI se neřadí. Pohlavním stykem lze přenést mnohé aerobní bakterie, jako jsou streptokoky, stafylokoky, enterokoky, gramnegativní aeroby, avšak většinou jde rovněž o jejich pouhé přemnožení, které u asymptomatické pacientky nezasluhuje žádnou léčbu (4). U homosexuálních osob se mohou vyskytovat sexuálně přenosné shigelózy.

Protozoární STI

Trichomonas vaginalis Donné, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia.

Virové STI

Lidské papilomaviry (HPV), herpesviry (HSV), virus hepatitidy B a C (HBV a HCV), cytomegalovirus (CMV), virus lidské imunodeficience (HIV), virus molluscum contagiosum. V současnosti se za celosvětově nejčastější STI považují infekce lidskými papilomaviry a genitální herpes. Prevalence HPV a HSV u sexuálně aktivní populace během života dosahuje až 80 %. Condylomata accuminata (špičaté fíčky, benigní genitální bradavice způsobené HPV) podléhají povinnému hlášení a případy hepatitidy B a C a HIV se vzhledem k nebezpečnosti a možnosti přenosu krví rovněž evidují.

AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), syndrom získaného imunodeficitu, který byl jako nozologická jednotka popsán v roce 1981, se stal pandemií přelomu 20. a 21. století. V posledních letech je na světě odhadem 45 milionů lidí nakažených HIV, denně přibývá 15 000 nových případů. Od roku 1981 zemřelo již více než 25 milionů lidí. Epidemiologicky závažné je, že více než 90 % dospělých postižených HIV se nakazilo heterosexuálně a že 50 % dospělých tvoří ženy rovněž převážně nakažené heterosexuálním přenosem (5, 6). Nejhorší situace je v subsaharské Africe, kde se nalézá 30 milionů nakažených a 15 milionů již zde zemřelo. Mezi nejpostiženější země patří Namibie, Lesotho, Svazijsko, Zambie, Zimbabwe, Botswana, Kongo (Zair), Burundi, Rwanda, Uganda, Tanzánie, v Karibské oblasti ostrov Haiti (Hispaniola). Vedle nedostatku kondomů a zdravotní osvěty vidí vědci jeden z hlavních důvodů mimořádného rozšíření AIDS na černém kontinentu v holdování análnímu sexu. Nebezpečnou a zažitou místní pověrou je, že sex nemocného s pannou má léčivý účinek. V roce 2007 byl poprvé odhad snížen na 33 milionů HIV-pozitivních osob. Pokud jde o Českou republiku, přetrvává stále relativně příznivá situace, ke 31. prosinci 2011 bylo registrováno 1675 HIV-pozitivních osob, z toho 1368 mužů a 307 žen. Nárůst HIV-pozitivních osob se však v posledních letech i u nás zrychluje.

Mykotické STI

Přibližně 80–90 % mykóz je vyvoláno druhem Candida albicans, ale v etiologii se uplatňují i jiné druhy kvasinek, tzv. non-albicans druhy. Kandidy lze přenést pohlavním stykem a asi čtvrtina recidiv kandidové vulvovaginitidy se přičítá na vrub sexuálnímu styku. Většina případů je však dysmikrobií (7) a důležitější než přenos pohlavním stykem jsou dispoziční faktory, představující dlouhý výčet endogenních a exogenních vlivů, které růst kvasinek podporují.

Ektoparazitární STI

Sarcoptes scabiei, Phthirus pubis.

Infekce vyvolané L-organismy

Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Mykoplazmata se nacházejí v rodidlech u 30–50 % sexuálně aktivních žen, přenášejí se pohlavním stykem, avšak za zdroj zánětu se zpravidla nepokládájí.

SOUČASNÉ SPERMICIDY

Spermicidy jsou chemické látky inaktivující spermie v pochvě před proniknutím do vnitřních rodidel. Skládají se ze dvou základních komponent: aktivní spermicidní látky a adjuvantní substance, která slouží jako nosič. Hlavním účinkem je chemická inaktivace mužských pohlavních buněk ve smyslu imobilizace nebo zabití. Detergentní spermicidy, jako např. non--oxynol-9, oktoxynol-9, menfegol, působí jako surfaktanty. Snižují povrchové napětí, čímž destruují buněčnou membránu a povrch spermie. Další možností jsou aktivní látky baktericidní (benzalkoniumchlorid, chlorhexidin aj.) a látky kyselé (kyselina boritá, citronová, octová aj.). Méně časté jsou spermicidy inhibující enzymy nezbytné k penetraci vajíčka. Spermicid Syn-A-gen (A-gen 53) inhibuje spermie enzymaticky. Kromě chemického účinku působí lokální přípravky i fyzikálně, vytvářejí bariéru, kryjí děložní čípek a zvyšují viskozitu cervikovaginálního sekretu, a tím snižují pohyblivost spermií.

Spermicidy se používají samostatně nebo lépe v kombinaci s bariérovými metodami, např. kondomem nebo diafragmou. Kombinací bariérové a chemické metody lze dosáhnout významně lepší antikoncepční spolehlivosti (Pearlův index 3) než při samostatném použití (Pearlův index 12-18) (8).

Spermicidy jsou vyráběny ve formě vaginálních čípků, šumivých tablet, krémů, pěn nebo želé. Přípravek si žena zavádí hluboko do pochvy před každým stykem. Globule, čípky a tablety se zavádějí digitálně, jiné formy obsahují umělohmotný zavaděč. Je třeba dodržovat specifické instrukce uvedené u každého výrobku, ale pro všechny spermicidy platí, že musí být užity před každým koitem, umístěny hluboko do pochvy, musí se vyčkat předepsanou dobu potřebnou k rozpuštění a rozprostření spermicidu v pochvě a na čípku. Pochva se nesmí vyplachovat po dobu 6 hodin po koitu, avšak některé studie ukazují, že již dvouhodinové působení po ejakulaci je dostačující (8).

Mezi moderními spermicidy suverénního postavení dosáhl surfaktant nonoxynol-9. Na českém trhu je dostupný nonoxynol-9 jako Delfen krém s 50 mg v 1 g, Delfen foam emulzní pěna stejné firmy se 125 mg v 1 g, Patentex Oval N vaginální globule se 75 mg v jedné globuli. K dispozici jsou i lokální antikoncepční přípravky s antiseptickým účinkem – benzalkoniumchlorid ve formě Pharmatex vaginální globule a Pharmatex vaginální krém. V jedné globuli je 37,8 mg a v 1 g krému je 24 mg benzalkoniumchloridu. Na českém trhu nejsou k dostání Pharmatex poševní tampóny. Benzalkoniumchlorid inaktivuje spermie během 10 sekund, krém účinkuje okamžitě a ochrana trvá 10 hodin, globule je rozpuštěna po 5 minutách a působí nejméně 4 hodiny. Spermicidní antikoncepce je dnes volně prodejná bez lékařského předpisu.

Výhodou spermicidů je univerzální a jednoduché použití. Jsou snadno dostupné, v lékárnách volně prodejné. Použití je velmi bezpečné, neabsorbují se do oběhu, působí čistě lokálně, takže nemají vedlejší systémové účinky, neovlivňují hormonální cyklus a nejsou škodlivé pro plod. Nenarušují integritu bariérové antikoncepce. Některé mají příznivý účinek na poševní prostředí, neovlivňují laktobacily. Delfen přípravky mají pH 4,5. Spermicidní antikoncepce zároveň působí jako lubrikans, což je příznivě hodnoceno u perimenopauzálních žen. Jsou vhodné pro nečastý, nepravidelný pohlavní styk a jako doplněk bariérových metod. Jsou vhodné pro ženy s nízkým rizikem STI, pro kojící ženy, pro ženy po porodu, kuřačky, ženy s jaterními chorobami a rizikem tromboembolie.

Spermicidy mají rovněž své nevýhody a rizika. Nemohou je používat osoby s alergií na danou látku. Podmínkou je opakovaná aplikace před každým koitem. Dvě hodiny před a po styku se nemá používat mýdlo a spermicidy se nemají kombinovat s jinou vaginální terapií. Některým osobám nevyhovuje manipulace v pochvě a menší komfort pohlavního styku – adherence spermicidu na penis, sekrece přípravku z pochvy při styku, pěnění.

Přestože existují zprávy, že nonoxynol-9 inhibuje in vitro některé bakterie (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum) a viry (HIV, HSV), vaginální spermicidy s nonoxynolem-9 se nepovažují za efektivní ochranu před žádnou ze sexuálně přenosných infekcí. (9). Naopak každodenní používání spermicidů může poškozovat buňky vaginální a rektální sliznice. Uvádí se zvýšená exfoliace buněk, iritace, erytém, edém, influx makrofágů, deepitelizace až eroze a ulcerace. Vnímavost k infekci se zvyšuje 20–30krát 12 hodin po aplikaci nonoxynolu-9, ale i benzalkoniumchloridu, eventuálně dalších současných nebo testovaných detergentních spermicidů (10). Vzniklé léze jsou vstupní branou a představují zvýšené riziko pro akvizici HIV i jiných pohlavních chorob. Detergentním účinkem je likvidována přirozená poševní mikroflóra, rezultující v narušení kyselého prostředí a oslabení přirozené ochrany vůči infekcím. Riziko uroinfekcí může být rovněž vyšší (9, 11, 12).

VÝZKUM NOVÝCH SPERMICIDŮ

V posledních letech byl zájem o nové spermicidy obnoven a to z několika důvodů. Předně se celosvětově mimořádně rozšířily sexuálně přenosné infekce včetně AIDS. Odhaduje se 125–340 milionů nových případů STI za rok, z nich je 6 milionů nakažených HIV (denně 15 000 nových případů HIV-pozitivních) (9, 11). Studie ukazují na perzistenci HPV a zvýšený výskyt chlamydiových infekcí u uživatelek COC a bakteriální vaginózy u nosiček IUD (11).

Dalším důvodem je vysoký počet neplánovaných těhotenství, odhaduje se celosvětově 80–130 milionů ročně. Z těchto dvou důvodů by bylo ideální zkombinovat účinnou antikoncepci s ochranou před STI, lokální mikrobicidní spermicid by mohl být metodou volby řešící oba stěžejní problémy (9, 11).

Nezanedbatelným problémem zůstává udržení fyziologického pH. Kyselost zdravé pochvy je relativně silná, odpovídá pH kolem 4,0, ale po depozici ejakulátu stoupá až na 8. Normální pH rekta u dospělého muže se pohybuje mezi 6 a 7, resp. 8. Přípravek by měl přirozené pH konzervovat a eventuální univerzální lokální mikrobicidní látka by si měla udržet svou aktivitu během širokého rozpětí hodnot pH (9). Ideální spermicid by měl mít dobrou rozpustnost v cervikálním hlenu, měl by rychle a efektivně imobilizovat spermie. Přitom by neměl ani při opakovaném použití likvidovat laktobacily, iritovat sliznici vaginy a penisu a způsobovat epiteliální léze. Neměl by mít vedlejší systémové účinky (11).

Testují se estery nonoxynolu-9 s nesteroidními antiflogistiky ibuprofenem a indometacinem, které kombinují spermicidní účinek s antiimplantačním (13). Zkouší se kombinovat několik spermicidů ke zvýšení účinnosti, vaginální hydroxyetylcelulózový gel C-31G (Glyminox, Savvy firmy Biosyn) obsahoval ekvimolární koncentrace dvou detergentů – myristaminoxidu a acetylbetainu (14, 15). Gel in vitro působil mikrobicidně vůči velkému počtu grampozitivních a gramnegativních kmenů, fungicidně a silně virucidně vůči HIV a HSV (14). Erozivní účinky na vaginální epitel však byly popsány po týdenní aplikaci v podobném rozsahu jako u nonoxynolu-9. Výzkum se zaměřuje na jiné dostupné detergenty: dodecylpyridiniumbromid, benzalkoniumbromid, tetradecyltrimethylamoniumbromid (16).

Některé imidazolové deriváty kromě imobilizace lidských spermií vykazovaly in vitro významný anti-trichomonádový a antifungální efekt. Na rozdíl od nonoxynolu-9 však nepůsobily cytotoxicky vůči cervikálním buňkám (17). Další anti-trichomonádové sloučeniny odvozené od karbodithiové kyseliny jevily in vitro spermicidní i anti-trichomonádový účinek, a to včetně kmenů rezistentních k metronidazolu. Zároveň snižovaly cytoadherenci trichomonád (18).

Testují se mikrobicidní látky, které by bránily šíření HIV. Inhibitory HIV dextrin-2-sulfát (D2S, Emmelle) a PRO 2000/5 gel (P2K) byly účinné in vitro i in vivo (19). V letošním roce se začaly klinicky zkoušet kontracepční vaginální kroužky s rezervoáry, které by kromě hormonu blokujícího ovulaci uvolňovaly látku s antiretrovirovým účinkem: kroužek na 90 dní obsahující levonorgestrel a tenofovir (anti-HIV, anti-HSV2) firmy Contraceptive Research and Development (CONRAD), kroužek na 60 dní s levonorgestrelem a dapivirinem firmy IPM a kroužek na minimálně 30 dní s levonorgestrelem a 2 antiretrovirovými látkami (zinkacetátem a MIV-150) od Population Council. Další testovanou variantou je gel, který by se používal těsně před stykem („on demand“). Obsažený levonorgestrel by jako postkoitální kontracepce odsunul ovulaci a 2 antiretrovirové molekuly zinkacetát a MIV-150 by bránily přenosu HIV. Diafragma SILCS s tenofovirem je příkladem nehormonální antikoncepce. Přípravky s duální ochranou jsou určeny především pro rozvojové země, aby se ženy samy mohly chránit před STI a těhotenstvím (20, 21).

Testování bylo podrobeno velké množství syntetických nedetergentních substancí, ale rovněž přírodních sloučenin získaných z rostlin a zvířat s cílem objevit spermicid s mikrobicidním účinkem, resp. mikrobicid s efektem proti spermiím. Z více než 1200 syntetických nesurfaktantových molekul různého chemického složení se 150 ukázalo jako spermicidně aktivních. Akrylofenony, dithiokarbamáty, chinony, anysylidiny, thymoly, isoxazoly a isoxazoliny vykazovaly současně anti-HIV účinek in vitro. Paralelně bylo zkoumáno více než 3000 přirozených produktů extrahovaných z rostlin a mořských živočichů. Saponiny izolované z oplodí Sapindus mukorossi vykazovaly vysoký spermicidní efekt a byly adjustovány do formy kontracepčního krému „CONSAP“. Krém úspěšně ukončil fázi III klinického výzkumu a měl by být uveden na trh v Indii (11).

Kyselé pufry Acidform tbl. (AFT), Amphora gel a BufferGel acidifikují ejakulát, likvidují spermie a udržují přirozené antimikrobní prostředí pochvy. Dvojí účinek byl prokázán u fosfátových derivátů bromo-methoxyzidovudinu, thiourey, celulózosulfátu sodného a řady dalších substancí (5, 11).

Pozornost se obrací rovněž k přírodním sloučeninám, jejichž hlavní vlastností je protektivní účinek. Jednou ze skupin jsou antimikrobiální peptidy, kladně nabité hydrofobní nízkomolekulární látky (do 10 kDa) přítomné v řadě organismů od bakterií po člověka. Dosud je popsáno více než 750 antimikrobiálních peptidů, řada z nich vykazuje antibiotické, fungicidní, virucidní i tumoricidní účinky. Mechanismus účinku je vysvětlován interakcí pozitivně nabitých bazických peptidů s negativně nabitými kyselými fosfolipidy na povrchu bakteriální membrány. Následuje zvýšení permeability, narušení membrány a smrt patogenu. Odlišné složení fosfolipidů membrán je hypotetickým vysvětlením pro nízkou toxicitu vůči savčím buňkám. U řady sloučenin byla k experimentům vyrobena jejich syntetická analoga (9).

Antimikrobiální peptidy izolované z rostlin, hmyzu, zvířat i člověka představují vrozenou součást imunitní odpovědi každého tvora. Rozeznává se několik skupin peptidů: defensiny, protegriny, kathelicidiny, polyfemusiny, dermaseptiny, buforiny, brevininy, thanatiny, tachyplesiny atd., spermicidní účinek je přítomen u magaininů, cekropinů a nisinu.

ANTIMIKROBIÁLNÍ PEPTIDY

Magaininy izolované z kůže africké žáby drápatky vodní (Xenopus laevis) jsou malé, pozitivně nabité oligopeptidy o 23 aminokyselinách. Mají α-šroubovicovou strukturu. Vykazují široké spektrum antimikrobiálních účinků proti gram-pozitivním, gram-negativním bakteriím, plísním, urychlují hojení ran a tlumí zánět. V pokusech na zvířatech magainin-A navíc imobilizuje spermie během několika sekund a nepoškozuje vaginální epitel (9).

Cekropiny nejprve detekované v kuklách můry Cecropia, později u jiných druhů hmyzu a v prasečích střevech, mají α helikální strukturu. Cekropiny a jejich syntetická analoga D2A21 a D4E1 obsažená v gelu poškozují bakteriální membránu a mají silný antimikrobiální efekt proti gram-pozitivním i gram-negativním bakteriím, chlamydiím, gardnerelám, trichomonádám, plísním a virům včetně HIV. Rovněž působí spermicidně (9).

Nisin je bakteriocin kladně nabitý peptid složený z 34 aminokyselin, z nichž některé jsou vzácné jako dihydroalanin, dihydrobuterin, lanthionin a ß-methyl-lanthionin. Produkují jej bakterie Lactococcus lactis ve dvou formách nisin-A a nisin-Z, které se liší jedinou aminokyselinou na pozici 27. Vazby vytvářejí charakteristické kruhové sestavy. Nisin se posledních 50 let používá jako konzervační prostředek jídla a byl schválen americkou FDA jako bezpečný. Má antimikrobiální účinky a experimentálně byl testován k léčbě infekcí žaludku a tračníku způsobeným Helicobacter pylori. Ve zvířecích studiích intravaginálně aplikovaný nisin imobilizoval spermie během několika sekund. Mohl by být ideálním kandidátem pro mikrobicidní a spermicidní sloučeninu bezpečnou pro člověka (9).

ZÁVĚR

Současné spermicidy nesplňují požadavky na ideální antikoncepci, jejich hlavní nevýhodou je, že neposkytují ochranu proti STI. Při pravidelném každodenním použití mohou dokonce poškozovat sliznice a zvyšovat riziko pohlavně přenosné nákazy. Vývoj spermicidů v posledních letech opět intenzivně pokračuje. Pravděpodobně se dočkáme nových přípravků, selektivně poškozujících spermie současně s patogenními mikroorganismy a indiferentních vůči epiteliím sliznic a fyziologickému prostředí kopulačních orgánů. Lze očekávat, že některé ze spermicidně a baktericidně působících peptidů budou v nedaleké budoucnosti použitelné i pro komerční použití. Znamenalo by to zásadní pokrok v omezení pandemie STI včetně AIDS, jakož i řešení populační exploze v rozvojových zemích.

Zkratky

• AIDS – získaný syndrom imunodeficitu
• FDA – Úřad pro potraviny a léčiva
• HIV – virus lidského imunodefcitu
• HSV – herpes simplex virus
• kDa – kilodalton
• STD – sexuálně přenosné nemoci
• STI – sexuálně přenosné infekce

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Daniel Driák, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK

Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2, 180 81 Praha 8

e-mail: driak@seznam.cz