Metody hodnocení zdravotních rizik stopových množství léčiv v pitné vodě

Overview

Se stoupající spotřebou léčiv dochází rovněž k vyššímu úniku jejich nemetabolizovaných zbytků do životního, především vodního prostředí. Některé z těchto látek mohou pak proniknout i do pitné vody. Přestože se zde nacházejí ve stopových koncentracích, budí obavy veřejnosti, protože se jedná o necílenou a nevyžádanou medikaci. To vyžaduje od toxikologů a hygienických orgánů pečlivé zhodnocení rizika a jeho adekvátní komunikaci veřejnosti. Protože hodnocení rizik z environmentální expozice léčiv je oblast relativně nová, není postup hodnocení dosud ujednocen a standardizován, ale bylo navrženo a použito několik různých přístupů. Článek podává jejich základní přehled.

Klíčová slova:
léčiva, pitná voda, expozice, hodnocení rizik, zdraví člověka.

Úvod

Vztah veřejnosti k léčivům, odmyslíme-li si aspekt ekonomický, je různý, ale převážně kladný. Lidé považují léčiva za prostředek k navrácení zdraví, za užitečný prostředek k udržení určitých funkcí (tam, kde moderní medicína nedokáže nemoc vyléčit) nebo potlačení nepříjemných příznaků, popř. za nutné zlo, které je ale vyváženo některým z uvedených benefitů. Na druhou stranu ale veřejnost vnímá převážně negativně, dozvídá-li se, že se stopy těchto látek mohou vyskytnout ve vodě, kterou pijí. Důvodem je skutečnost, že toto „užití“ léčiv je nezamýšlené, nedobrovolné a necílené. A dále představa požívání látek, jež předtím prošly vylučovacím traktem jiného pacienta, která vede k esteticky motivovanému obrannému postoji.

Zvyšující se spotřeba léků, průnik jejich zbytků do životního prostředí (především povrchových vod) a následné objevení jejich stop v některých pitných vodách (také díky zlepšujícím se analytickým možnostem) staví před toxikology nový úkol jak tyto nálezy z hlediska ochrany veřejného zdraví vyhodnotit. A před hygienickou službu i některé, např. praktické lékaře úkol jak o tomto aspektu pravdivě informovat veřejnost.

Jak k problému dochází? V Evropské unii se denně spotřebují miliony balení různých léčivých přípravků, které obsahují okolo 3000 účinných látek. Tyto látky jsou po podání v těle z části metabolizovány a metabolity i léčiva ve stále aktivní formě jsou převážně močí vylučovány z organismu. Vedle toho jsou léčiva s prošlou dobou použitelnosti v rozporu s doporučením často likvidována spláchnutím do toalety nebo vyhozena do odpadu – podle britských údajů jedna až dvě třetiny nevyužitých léčiv končí na skládkách domovních odpadů a dalších více než 10 % spláchnuto v toaletě (1), podobně pro Německo a Rakousko se odhaduje, že třetina všech těchto léků skončí na skládce nebo v toaletě (2). Používané procesy čištění odpadních vod jsou schopny zachytit tyto látky pouze částečně nebo vůbec ne, a tak se léčiva dostávají do povrchových a vzácně i podzemních vod, z nichž některé jsou zdrojem vod pitných. Dalším zdrojem mohou být průsaky ze špatně zabezpečených skládek. Odpad a úniky při výrobě léčiv jsou v současné době již méně významnými a výhradně lokálními zdroji znečištění. Kromě humánních léčiv přispívají ke znečištění životního prostředí i veterinární přípravky, které se v „živočišné výrobě“ používají často preventivně ve velkých množstvích. Protože ani v současnosti používané technologie úpravy pitné vody nejsou schopny vždy odstranit veškeré zbytky těchto látek v surové vodě, stále častěji se v poslední době objevují v odborné literatuře i v médiích zprávy o výskytu léčiv a/nebo jejich metabolitů v pitné vodě (3).

I když počet dosud v pitné vodě kvantitativně prokázaných léčiv naštěstí není ve srovnání s povrchovými vodami zatíženými odpadní vodou příliš velký, panuje zatím určitá nejistota jak tyto nálezy interpretovat. Žádná z těchto látek není obsažena ve stávajících národních či mezinárodních standardech pro kvalitu pitné vody, a proto její nález nelze porovnat s nějakou závazně definovanou limitní hodnotou v pitné vodě. Je proto nutné použít metodu hodnocení zdravotních rizik zjištěné nebo předpokládané expozice.

Samotný proces registrace nových léčiv, ať se zdá být jakkoliv složitý, se bohužel nijak nezabývá otázkou dlouhodobého působení stopových množství léčiv skrze expozici z životního prostředí a pro většinu léčiv tedy chybí základní potřebná vstupní hodnota pro hodnocení rizik (z životního prostředí). Ať už je to hodnota tolerovatelného denního příjmu anebo jiné toxikologické údaje, ze kterých by ji bylo možné odvodit. Proto bylo dosud navrženo několik různých přístupů jak zdravotní riziko nízké environmentální expozice léčivům v pitné vodě hodnotit. Tento článek podává jejich aktuální přehled.

NAVRHOVANÉ A POUŽÍVANÉ METODIKY

Klasické toxikologické hodnoty jako LC50 nebo LD50 (koncentrace látky ve vzduchu či vodě, resp. dávka, která způsobí smrt 50 % testovaných živočichů za daný časový úsek) jsou v tomto případě nepoužitelné, protože nejsou v životním prostředí nikdy dosaženy a nedávají bližší představu o případné nebezpečnosti chronicky podávaných nízkých dávek.

Rozdíl expozic při porovnání s minimální léčebnou dávkou

Ten nejjednodušší, ale nejméně exaktní způsob hodnocení je, že se porovná teoretická denní nebo celoživotní dávka přijatá konzumací 2 litrů pitné vody s dolní hranicí denní léčebné dávky daného léčiva (MTD – minimum therapeutical dose). Výsledkem je stanovení hodnoty tzv. rozdílu expozic (MOE – margin of exposure). S výjimkou hormonu ethinylestradiolu, kde díky extrémně nízké léčebné dávce může být životní příjem z pitné vody vyšší, je pro ostatní látky rozdíl mezi těmito veličinami obrovský – v řádu nejméně 10³ (pro většinu látek obvykle 10⁵–10⁷). MTD ale nejsou stanoveny z hlediska toxikologického (protože nevylučují vedlejší účinky léků) a obvykle se nepředpokládá trvalá konzumace (4).

Přesto je z praktických důvodů tento přístup v současné době doporučován Světovou zdravotnickou organizací (5) jako relativně rychlý screeningový nástroj k posouzení priorit – jaká je pravděpodobnost, že expozice danému léčivu může způsobit poškození zdraví, a zda je odůvodněné se látkou aktuálně dále toxikologicky podrobně zabývat.

Za příklad tohoto přístupu je udávána studie, kterou nechal zpracovat Drinking Water Inspectorate for England and Wales (6). Na základě údajů o britské spotřebě byly pomocí nejhoršího možného scénáře modelovány pravděpodobné koncentrace 396 léčiv a 11 nelegálních drog v pitné vodě a odhad jejich rizika byl proveden pomocí rozdílu expozic (MOE). Protože ne pro všechny látky byly údaje o minimální léčebné dávce dostupné, byla pro lokálně aplikovaná léčiva zvolena jednotná konzervativní MTD 10 mg/den a pro ostatní léčiva, u nichž informace chyběla, jednotná konzervativní MTD 1 mg/den. Pro hodnocení přijatelnosti byla jako kritérium zvolena hodnota rozdílu expozic 1000 a vyšší. Jen deset látek (z toho čtyři nelegální drogy) mělo MOE nižší než 1000 a jen v jednom případě byla hodnota MOE nižší než 100. Jednalo se o sumu 19 nesteroidních protizánětlivých látek porovnávaných vůči nejmenší MTD z této skupiny. Pro 20 látek s nejnižším MOE byl pak proveden alternativní výpočet expozice, když se na místo deterministického modelu zvolil realističtější pravděpodobnostní model – v tom případě jen dvě látky měly MOE nižší než 1000 (tetrahydrocannabinol a oseltamivir).

Bezpečná denní dávka

Jiný přístup považuje minimální léčebnou dávku za tzv. LOEL (low observed effect level = nejnižší dávka, při které byl již pozorován účinek) a jejím dělením bezpečnostním faktorem (např. 10 pro inter-individuální variabilitu a 30–3 pro použití LOEL namísto NOEL (no observed effect level = nejvyšší dávka, při které ještě nebyl pozorován účinek) se dospěje k údajné bezpečné denní dávce, se kterou se opět porovnává denní dávka přijatá z pitné vody (7). V podstatě se jedná o stejný přístup jako při použití MTD a MOE, odlišnost je jen v použité terminologii a v látce specifickém – a tedy přesnějším – odvození bezpečnostních faktorů.

Jiní autoři používají podobný postup, ale jednak vedle minimální denní léčebné dávky používají NOEL či LOEL z preklinických toxikologických studií, jednak více diferencují bezpečnostní faktor, který sestává až z pěti položek (UF = UF1 x UF2 x UF3 x UF4 x UF5): UF1 použití LOEL místo NOEL; UF2 trvání expozice (krátkodobý pokus versus dlouhodobá expozice člověka); UF3 mezidruhová variabilita; UF4 různá vnímavost v rámci jednoho druhu; UF5 kvalita dat (8, 9). Příkladem tohoto postupu, uplatněném v regulační sféře, je stanovení limitních hodnot léčiv v australských směrnicích pro recyklovanou vodu, kde byl použit bezpečnostní faktor 1000, ale s výjimkou genotoxických a hormonálně aktivních látek, u kterých byl použit faktor ještě 10× vyšší (10⁴) (10).

Další přístup se opírá o výpočet tzv. přijatelného denního příjmu (ADI – acceptable daily intake; vyjádřený v μg/kg/den), který je znám pro několik léčiv používaných ve veterinární medicíně a slouží k výpočtu bezpečného obsahu dané látky v potravinách (v mléce a mase). ADI je většinou stanoven na základě toxikologickém – za základ se bere hodnota NOEL nebo NOAEL (no observed adverse effect level = nejvyšší dávka, při které ještě nebyl pozorován nepříznivý účinek) zjištěná v experimentech na zvířatech, která se vydělí bezpečnostním faktorem (obvykle 100). V některých případech byla hodnota ADI stanovena na základě účinku látky na střevní mikroflóru (např. trimethoprim), nebo na základě vyvolání možné alergické reakce (např. benzylpenicilin). Podle zásad WHO lze pak z hodnoty ADI odvodit limitní koncentraci dané látky v pitné vodě tím, že se předpokládá průměrný spotřebitel o hmotnosti 60 kg, podíl pitné vody na celkovém denním příjmu 10 % a denní konzumace 2 litry vody (4, 11).

Snaha o přesnější vyjádření prahu vedla vědce ke konstrukci vztažné dávky (BMD – benchmark dose), což je dávka vypočtená z konfidenčního intervalu vztahu mezi dávkou a účinkem a zvolené hladiny pravděpodobnosti (12, 13).

Genotoxické látky

Výše uvedené přístupy však nelze použít pro látky s karcinogenním (a mutagenním, teratogenním či embryotoxickým) účinkem, kde se předpokládá bezprahový typ účinku (kde každá, i ta nejmenší dávka je potenciálně nebezpečná). Týká se to skupiny více než 50 léků s cytotoxickým účinkem, které se používají k chemoterapii nádorových onemocnění. Příkladem je chemoterapeutikum metronidazol nebo alkylující cytostatika, např. cyklofosfamid, ifosfamid. V tomto případě (za podmínky, že je známý údaj charakterizující vztah mezi dávkou a účinkem čili směrnice rakovinového rizika) se postupuje tak, že se nejprve definuje společensky přijatelná úroveň rizika vzniku rakoviny (ve vyspělých zemích obvykle 1× 10^-6 nebo 10^-5 čili jeden případ nádorového onemocnění nad běžnou populační úroveň u milionu nebo 100 000 takto exponovaných osob) a z ní se zpětně vypočte odpovídající dávka, resp. koncentrace ve vodě (7). To je postup při hodnocení zdravotních rizik a odvozování limitů látek s bezprahovým typem účinku známý a běžný, ale v tomto případě bude činit problém získání dat o vztahu dávka – účinek, protože dostupné toxikologické databáze směrnici rakovinového rizika pro naprostou většinu léčiv neobsahují a je potřeba si vztah odvodit z klinických nebo epidemiologických studií, pokud ovšem existují.

Modelový příklad odvození směrnice a výpočtu rizika z expozice cyklofosfamidu a ifosfamidu podávají ve svém článku Kümmerer a Al-Ahmad (14). Analýzou sedmi studií popisujících vznik druhotného nádoru (močového měchýře nebo leukémie) při léčbě cyklofosfamidem zjistili relativní riziko mezi 1,5 (kumulativní dávka cyklofosfamidu do 10 g) a 100 (kumulativní dávka 51 g) a s předpokladem lineární závislosti extrapolovali tato čísla do oblasti nízkých dávek. Když vzali za základ modelové průměrné koncentrace těchto látek v povrchových vodách v Německu a z nich vyplývající expozici (za konzervativního předpokladu, že úpravou pitné vody nedochází ke snížení jejich koncentrace), celoživotní vzestup pravděpodobnosti vzniku nádoru u jednotlivce (individual lifetime cancer risk) byl nižší než 10^-6. Pokud se však za základ expozice vzala místně nalezená maxima a počítala se expozice již pro dětskou populaci, vycházelo i riziko přirozeně vyšší, a to až 10^-3 pro ifosfamid a 10^-5 cyklofosfamid.

Toxikologicky relevantní práh (TTC)

Mezi rychlé screeningové metody odhadu rizik cizorodých chemických látek v potravě, u kterých chybí toxikologické údaje, patří pragmatický nástroj nazývaný toxikologicky relevantní práh (TTC – thresholds of toxicological concern). Ten stanovuje obecné expoziční limity, pod kterými se již neočekává riziko škodlivého účinku nebo je na velmi nízké a společensky přijatelné úrovni. Koncept TTC je založen na předpokladu, že látky o podobné chemické struktuře mají obvykle též podobné účinky, dále na rozdělení látek do několika strukturních tříd (I, II a III) (15), a vyhodnocení známých toxikologických profilů a struktury mnoha tisíc látek (16). Pokud známe chemismus látky a relativně přesnou expozici, můžeme podle rozhodovacího schématu postupovat vylučovací metodou a dobrat se k jednomu ze tří závěrů: a) expozice u negenotoxické látky je nižší než uvedený práh (který se pohybuje od 18 μg/den u organofosfátů po 1800 μg/den u látek strukturní třídy I podle Cramera (15)), a pak neočekáváme zdravotní riziko; b) expozice u látek s genotoxickým potenciálem (vyjma sloučenin podobných aflatoxinu nebo s azoxy- či N-nitroso skupinou) je nižší než 0,15 μg/den, a pak je karcinogenní riziko nižší než 1× 10^-6, a tedy přijatelné; c) látka se svou strukturou nebo výší expozice vymyká nastaveným parametrům a nelze ji podle TTC hodnotit – pro hodnocení jejího rizika je nutné získat specifické toxikologické údaje (17).

Jak je uvedeno výše, práh „přijatelnosti“ pro genotoxické látky (kam patří i mnohá léčiva) byl stanoven jednotně na úrovni 0,15 μg/den resp. 0,0021 μg/kg/den pro 70kilového člověka. Tato expoziční hodnota byla odvozena z analýzy dat o vztahu dávka – účinek u 730 genotoxických karcinogenů: z hodnoty TD₅₀ (dávka vyvolávající vznik nádorů u 50 % exponovaných, nejcitlivějších druhů zvířat a pro nejcitlivější lokalizaci nádoru) byla prostou lineární extrapolací získána výše uvedená dávka odpovídající riziku 1× 10^-6.

Relativní expozice

Metoda relativní expozice se používá především u hormonálně aktivních látek (např. estrogenních hormonů) a je založena na porovnání koncentrace nebo aktivity dané látky (zjištěné pomocí bioassay) v pitné vodě s koncentrací nebo aktivitou této látky v potravě (v mateřském či kravském mléku, čaji, kávě apod.), kterou nepokládáme za rizikovou či důležitou (11). Příkladem použití této metody mohou být dvě americké studie.

První porovnávala expozici estrogenům z pitné vody s expozicí estrogenům z běžné diety (naše strava obsahuje totiž přirozeně určité množství estrogenních látek jak rostlinného, tak i živočišného původu – např. v mléce). Autoři podle nejnepříznivějšího scénáře vypočítali modelové koncentrace estronu, 17-beta-estradiolu (E2), estriolu a ethinylestradiolu v pitné vodě, a pak na základě obvyklé konzumace pitné vody porovnali expoziční dávku těmto látkám z pitné vody s expozicí z potravy (celkové diety u dospělých, resp. 0,42 l mléka denně u dětí). Zjistili, že expozice dětí estrogenům (přepočteno na E2 ekvivalent) z pitné vody je asi 150× nižší než expozice z vypitého půl litru mléka, zatímco expozice dospělých estrogenům z pitné vody je 82× nižší než expozice estrogenům z běžné stravy (18).

Druhá studie sledovala 51 různých stopových látek se známým estrogenním účinkem a také celkovou estrogenní aktivitu stanovenou in vitro u vzorků pitné vody ze 17 velkých měst USA a 40 druhů potravin a nápojů. Jenom tři vzorky upravené pitné vody vykazovaly měřitelnou estrogenní aktivitu (v rozmezí 0,19 až 0,77 ng/l; přepočteno na E2 ekvivalent), zatímco u potravin a nápojů mělo měřitelnou aktivitu 34 položek a to v rozmezí 0,55 až 4200 ng/l E2 ekvivalentu. Když se porovnala expozice estrogenní aktivitě z pitné vody s expozicí z jedné servírované dávky nápoje či potraviny, byla expozice z potravin/nápojů vždy vyšší – v nejlepším případě jen 4×, v nejhorším 21 000× (19).

Za obdobu této metody můžeme považovat porovnání expozice estrogenům z pitné vody u mužů (u kterých lze v tomto ohledu teoreticky předpokládat vyšší riziko narušení reprodukčního systému – i když tato úvaha se odvíjí především od nálezů rybích samečků – hermafroditů v tocích výrazně zatíženými látkami s estrogenní aktivitou) s jejich přirozenou endogenní syntézou estrogenu (17-beta-estradiolu). Uvážíme-li denní produkci tohoto hormonu u prepubescentních chlapců cca 6 μg a u dospělých mužů 45–48 μg, nezdá se, že by souhrnná expozice estrogenům z pitné vody na úrovni cca 1 ng (E2 ekvivalentu)/den mohla představovat zdravotní riziko (20).

Protože tato metoda se zdá být vhodná pro komunikaci rizika veřejnosti, dala by se možná tímto způsobem prezentovat i první uvedená metoda (rozdíl expozic při porovnání s minimální léčebnou dávkou). Ilustrujme si to pomocí dat z České republiky, kde se asi polovina pitné vody vyrábí z podzemních zdrojů a u povrchových zdrojů se z cca 80 % jedná o chráněné vodárenské nádrže na horních tocích řek. Zbývajících 20 % se odebírá přímo z toků nebo z nádrží na středních a dolních tocích řek, které jsou přirozeně odpadními vodami zatíženy a je zde vyšší pravděpodobnost, že v pitné vodě vyrobené z těchto zdrojů budou stopy léčiv nalezeny. V polovině případů (ve 12 vzorcích ze 23 úpraven vody využívajících tyto zdroje) byl v upravené vodě zjištěn ibuprofen v měřitelné koncentraci (nad mez stanovení 0,5 ng/l), a to v rozmezí 0,7–20,7 ng/l s mediánem na úrovni 2,0 ng/l. Budeme-li za minimální léčebnou dávku považovat jednu tabletu (400 mg) ibuprofenu, pak by při zjištěném maximu (20,7 ng/l) a denní spotřebě 2 litrů musel člověk pít tuto vodu cca 26 000 let, aby přijal dávku ibuprofenu odpovídající jedné tabletě.

DISKUZE

Jak bylo uvedeno v úvodu, léčiva nemají v pitných vodách stanovena žádný specifický limit, se kterým by se nálezy mohly porovnat. To je sice pravda, ale orientačně a pro rychlé zhodnocení lze použít prozatímní limitní hodnotu 0,1 μg/l (100 ng/l), kterou pro nové polutanty (u nichž dosud chybí data pro řádné toxikologické zhodnocení) doporučuje na základě principu předběžné opatrnosti německá Spolková agentura pro životní prostředí – Umweltbundesamt. Pokud je u látky známé silné genotoxické působení, doporučuje tato agentura ještě hodnotu 10× nižší (10 ng/l) (21).

Použité metody hodnocení jsou stále zatíženy určitou nejistotou. Mimo jiné také proto, že hodnotí tyto látky jednotlivě, bez vazby na ostatní, ale nelze vyloučit, že se i v pitné vodě mohou vyskytnout v různě kombinovaných směsích. A nedávné laboratorní pokusy, které zkoumaly účinky směsí 13 různých léčiv v nízkých koncentracích relevantních pro výskyt v životním prostředí, prokázaly toxické účinky na testované mikroorganismy a lidské buňky (22). Ve směsi totiž může docházet k nejrůznějším interakcím, od antagonismu přes aditivitu po synergismus (potencování). Blíže se tomuto aspektu u environmentální expozice léčiv věnují Dieter a Mückter (13).

Nejistotu výsledku hodnocení může také významně ovlivnit kvalita vstupních dat. O nedostatku toxikologických informací jsme se již zmínili, ale chybou jsou zatíženy i odhady expozice. Odhady koncentrací léčiv v pitné vodě založené na modelování, které vychází z předpokladu nejhoršího scénáře, jsou obvykle nadhodnocené a reálných dat je dosud poměrně málo. Ve vodách se také sledují jen mateřské látky, nikoliv jejich metabolity, které mají sice nižší, ale někdy stále ještě významnou toxicitu.

ZÁVĚR

I když metodika jak hodnotit dlouhodobou expozici stopových koncentrací léčiv z pitné vody není dosud ustálena a je navrhováno a používáno několik různých postupů, žádným z těchto postupů dosud nebylo zjištěno, že by občas nalézané nízké koncentrace léčiv v pitné vodě (obvykle v řádu desetin a jednotek ng/l, výjimečně desítek ng/l) znamenaly pro spotřebitele nějaké zdravotní riziko. To je i závěrem souhrnné monografie o léčivech v pitné vodě, kterou letos vydala Světová zdravotnická organizace (5).

I když se tak zdá, že nejde o problém zdravotně-hygienický, ale spíše psychologický, resp. problém správné komunikace tohoto rizika veřejnosti, zůstávají středem pozornosti čtyři okruhy léčiv: látky s mutagenním potenciálem, látky s potenciálně hormonálními účinky, látky působící imunosupresivně a konečně jsou to i látky s antibakteriálními účinky, jejichž riziko pro člověka ve vodách je nepřímé, a totiž že přispívají ke vzniku nových, na antibiotika rezistentních kmenů bakterií. U těchto léčiv má smysl metody hodnocení jejich rizik vyplývajících z environmentální expozice dále rozvíjet a zpřesňovat.

Zkratky

ADI – acceptable daily intake

BMD – benchmark dose

LOEL – low observed effect level (= nejnižší dávka, při které byl již pozorován účinek)

MOE – margin of exposure

MTD – minimum therapeutical dose

NOAEL – no observed adverse effect level (= nejvyšší dávka, při které ještě nebyl pozorován nepříznivý účinek)

NOEL – no observed effect level (= nejvyšší dávka, při které ještě nebyl pozorován účinek)

TTC – thresholds of toxicological concern

Terminologická poznámka: České ekvivalenty pojmů TTC, MOE či MTD nebyly dosud publikovány ani jinak oficiálně kodifikovány. Autoři je vytvořili na základě svého nejlepšího vědomí, ale připouštějí, že jsou možné i jiné varianty.

Publikace byla zpracována v rámci projektu „Výskyt a zdravotní rizika zbytků humánních léčiv v pitných vodách“ GA ČR č. 203/09/1583.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. František Kožíšek, CSc.

Státní zdravotní ústav

Šrobárova 48, 100 42 Praha 10

e-mail: voda@szu.cz