Alternativní metody měření mikrovolt alternans T-vlny u pacientů s dysfunkcí levé srdeční komory

Východisko.
Přítomnost mikrovolt alternans T-vlny (MTWA) je spojena s vyšším rizikem vzniku maligní arytmie a celkové mortality. K detekci MTWA je nejčastěji využívána bicyklová ergometrie. Toto vyšetření má však řadu limitací.

Cíl.
Potvrdit že síňová a komorová stimulace při elektrofyziologii umožňuje dosáhnout obdobných výsledků jako bicyklová ergometrie. Zjistit, zda výsledek MTWA koreluje s výskytem maligní arytmie, nebo úmrtí.

Metody.
U pacientů indikovaných k elektrofyziologickému vyšetření před primárně preventivní implantací kardioverteru defibrilátoru bylo provedeno stanovení MTWA pomocí bicyklové ergometrie, síňové stimulace a komorové stimulace. Výsledky byly porovnány. V průběhu sledování byl monitorován výskyt maligní arytmie a úmrtí.

Výsledky.
Celkem bylo vyšetřeno 39 pacientů. Výsledky MTWA získané bicyklovou ergometrií, síňovou a komorovou stimulací se nelišily. Nebyl nalezen rozdíl ani v přítomnosti počtu pozitivních svodů a frekvenci nástupu MTWA. Komorová stimulace zvyšuje oproti zbývajícím dvěma metodám absolutní hodnotu MTWA. Nebyl prokázán vztah mezi přítomností MTWA a výskytem maligní arytmie.

Závěry.
Stanovení MTWA síňovou a komorovou stimulací přináší stejné výsledky jako bicyklová ergometrie a je tak alternativním řešením použitelným pro pacienty, u nichž není možné provedení bicyklové ergometrie.

Klíčová slova:
mikrovolt alternans T-vlny, bicyklová ergometrie, síňová stimulace, komorová stimulace, maligní arytmie.

Úvod

Náhlá srdeční smrt (NSS) je odpovědná za přibližně 2500 úmrtí v evropských zemích denně. Většina náhlých úmrtí je způsobena maligní arytmií. Za 90 % všech NSS smrtí stojí dvě hlavní onemocnění, a to jsou ischemická choroba srdeční (ICHS) a dilatační kardiomyopatie (DKMP) (1, 2). Jedinou účinnou léčbou maligních arytmií je v současnosti implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD). Poslední tři dekády je možné v kardiologii sledovat trvalou snahu o nalezení rizikového znaku, který by dokázal označit v populaci jednice vysoce ohrožené NSS. Bohužel lze konstatovat, že ze všech zkoumaných rizikových znaků se dnes uplatňují pouze dva: ejekční frakce levé komory (EFLK) a přítomnost srdečního selhání (CHSS) (3, 4). Stanovení přítomnosti mikrovolt alternans T-vlny (MTWA) se jeví jako slibný rizikový stratifikační znak i v době moderní léčby a podle současných poznatků je použitelný pro hodnocení míry rizika u pacientů s dysfunkcí levé komory (LK) bez ohledu na její etiologii.

TWA je název pro variace ST-T úseku v jednom nebo více EKG svodech, který bývá spojen s přítomností organického srdečního onemocnění, nebo je považován za známku zvýšeného rizika vzniku maligních arytmií. Mikro-volt TWA představuje velmi diskrétní změny ST- úseku a je patrné až při zpracování EKG záznamu spektrální analýzou. Metoda posuzování alternans vlny T je známa již dlouho v experimentální podobě, avšak díky novým přístrojovým možnostem a dokonalým elektrodovým systémům získala klinické použití teprve nedávno (5). V provedených studiích dosahuje MTWA stejné validity jako nízká ejekční frakce levé komory, nebo pozitivní výsledek programové stimulace komor (PSK). Tento znak je schopen označit skupinu s velmi nízkým rizikem, a to vzhledem k negativní předpovědní hodnotě 99 % (6, 7). Limitací tohoto vyšetření je však přítomnost fibrilace síní (FISI) a neschopnost pacientů absolvovat zátěžové vyšetření z fyzických důvodů. Bohužel právě kandidáti ICD terapie jsou často pacienti s FISI a fyzickou limitací.

Cíle:

1. Potvrdit korelaci výsledků MTWA získaných bicyklovou ergometrií a invazivní stimulací pravé síně a pravé komory.
2. Prokázat vztah mezi pozitivitou MTWA a závažností maligních arytmií v průběhu dlouhodobého sledování

Soubor nemocných a Použité metody

Do souboru byli zařazeni postupně pacienti, kteří byli na interní kardiologické klinice (IKK) vyšetřováni pro ICHS nebo známky srdečního selhání, měli ejekční frakci levé komory (EF LK) < 40 % a byla u nich indikace k provedení elektrofyziologického vyšetření před plánovanou primárně preventivní implantací ICD. Vylučovacím kritériem byla přítomnost fibrilace síní a neschopnost absolvovat zátěžový test. Všichni pacienti byli po podepsání informovaného souhlasu vyšetřeni standardními metodami, které jsou užívány i mimo toto sledování: koronarografií (SKG) ke stanovení/vyloučení ICHS jako příčiny dysfunkce LK; echokardiografií (ECHO) ke stanovení EF LK; Holterovým monitorováním (stanovení – turbulence srdečního rytmu (HRT) a variability srdečního rytmu (HRV); stanovením baroreflexní senzitivity.

Všichni pacienti byli vyšetřeni metodou TWA na zařízení Cambridge Heart 2000 podle předem stanoveného protokolu:

Pacienti byli podrobení zátěži na bicyklovém ergometru. Pro hodnocení pozitivity testu je rozhodující rozmezí tepové frekvence 100–110 po dobu minimálně 2,5 minuty a rozmezí tepové frekvence 110–120 po dobu minimálně 1,5 minuty. Oscilace byla hodnocena metodou spektrální analýzy na podkladě superpozice 128 T-vln a odečtu velikosti MTWA v μV na spektrálním vrcholu 0,5 cyklů/srdeční stah. Výsledek může být trojí: pozitivní, negativní, indeterminentní. Jako pozitivní je hodnocen, pokud MTWA je větší nebo rovna 1,9 μV a trvá-li minimálně 1 minutu bez přítomnosti artefaktu v klidu nebo do tepové frekvence 110. Jako negativní je hodnocen, pokud není pozitivní a MTWA je do 1,8 μV do tepové frekvence 105. Podle dosavadních zkušeností ve studiích s MTWA jsme výsledky rovněž rozdělili na kategorie „negativní“ a „non-negativní“. Skupinu non-negativních pacientů tvořili nemocní s pozitivním nebo indeterminentním výsledkem. Kromě pozitivity a negativity MTWA byla stanovena maximální amplituda u MTWA pozitivních pacientů, dále počet svodů s pozitivním výsledkem MTWA a nástup MTWA (MTWA onset).

Následně bylo provedeno stanovení MTWA pomocí síňové stimulace při elektrofyziologii s řízeným plynulým zvyšováním tepové frekvence od 90 až do 120 se stejnými časovými intervaly jako při bicyklové zátěži. Pomocí zevního programátoru Biotronik ICE 3000 propojeného s elektrofyziologickým katétrem zavedeným do pravé srdeční síně v blízkosti sinoatriálního uzlu.

Posledním stupněm vyšetření byl identický protokol, avšak při stimulaci z hrotu pravé komory. Užili jsme synchronizovanou stimulaci síní a komor s atrioventrikulárním zpožděním 15 ms (nejmenší programovatelné zpoždění) k prevenci artefaktů způsobených případnou retrográdně převáděnou P-vlnou. Kromě pozitivity a negativity MTWA byla stanovena maximální amplituda u MTWA pozitivních, dále počet svodů s pozitivním výsledkem MTWA a dále nástup MTWA (MTWA onset). Vyšetření dále pokračovalo programovanou stimulací komor podle zavedených pravidel. Výsledky MTWA získané bicyklovou ergometrií, síňovou a komorovou stimulací byly porovnány s cílem zjistit korelaci.

Sledování

Každý takto vyšetřený pacient byl dále sledován na specializované ambulanci v šestiměsíčních (v případě potřeby kratších) intervalech. Zde se aktualizovaly údaje o zdravotním stavu a doprovodné medikaci. Byly zaznamenány všechny arytmické epizody u pacientů s ICD. Byl hodnocen výskyt komorové tachykardie a fibrilace komor, náhlé smrti i celkový počet úmrtí z různých příčin.

Statistická analýza

Statistické zpracování dat bylo provedeno v softwarové aplikaci STATISTICA (v 9.1). Za deskriptivním účelem byly pro všechny spojité parametry (např. věk, abso aj.) vypočteny základní statistické ukazatele (průměr, medián, SD, minimum a maximum) a pro data binární a kategoriální (např. úspěšnost provedení operačního výkonu aj.) podíly nastání jevů ve vybraných skupinách pacientů.

Pro srovnání binárních a kategoriálních dat mezi skupinami pacientů byl použit Fisherův exaktní test nebo χ²-test. Pro srovnání spojitých dat mezi skupinami pacientů byl použit parametrický nepárový t-test nebo jeho neparametrická alternativa Mann-Whitney U-test. Rozhodnutí pro aplikaci vhodného testu bylo provedeno na základě testování normality rozložení hodnot Kolmogorov-Smirnov a Shapiro Wilk’s W testem. Pro hodnocení výsledků MTWA stanovených jednotlivými metodami byl použit McNemarův test a srovnání absolutní hodnoty MTWA, onset HR a počtu pozitivních svodů mezi jednotlivými metodami bylo provedeno párovým t-testem. Všechny provedené statistické testy byly oboustranné a hodnoceny na hladině významnosti α = 5 %.

Soubor pacientů

Náš soubor tvořilo celkem 39 pacientů, z toho 33 mužů (84,6 %) a 6 žen (15,4 %). Průměrný věk byl 63,6 ± 8,4 let. Medián sledování byl 19 měsíců. Průměrná hodnota EF LK byla 28,2 %. Celkem 31 (79,5 %) pacientů mělo jako základní srdeční onemocnění ICHS a 8 (20,5 %) DKMP. Obrázek 1 ukazuje výsledek MTWA u téhož pacienta získaný bicyklovou ergometrií a AAI stimulací.

Výsledky

Srovnání výsledků MTWA dosažených jednotlivými metodami podrobně ukazuje graf 1 a tabulky 1 a 2. Pozitivního výsledku bylo při testu bicyklovou ergometrií, AAI stimulací a dvoudutinovou simultání stimulací dosaženo ve 20, resp. 24, resp. 19 případech. Negativního výsledku v 17, resp. 13, resp. 11 případech. Indeterminentní výsledek byl dosažen shodně u dvou pacientů při ergometrii a AAI stimulaci a u pěti nemocných při dvoudutinové stimulaci. Pokud výsledky rozdělíme pouze na negativní a non-negativní (tedy pozitivní + indeterminentní) dosáhneme ve třech skupinách postupně 56 %, 66 % a 61 % non-negativních výsledků a 43 %, 33 %, a 28 % negativních výsledků. Mezi žádnými dvěma metodami získávání výsledků MTWA nebyl prokázán statistický rozdíl.

U MTWA pozitivních výsledků byly dále porovnány parametry onset heart rate, absolutní hodnota MTWA v μV a počet pozitivních svodů. Výsledky porovnání onset srdečního rytmu (HR) a počtu svodů ukazují grafy 2 a 3 a tabulka 3. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v počtu pozitivních svodů ani v onset HR u pacientů s pozitivním výsledkem TWA mezi třemi srovnávanými metodami. Absolutní hodnota MTWA se nelišila pro bicyklovou ergometrii a síňovou stimulaci, avšak byla rozdílná ve skupinách se síňovou a dvoudutinovou stimulací. Rozdíl byl na hranici statistické významnosti (p = 0,06). Vyšší absolutní hodnoty byly naměřeny při DD stimulaci (graf 4, tab. 3).

Celkem se v průběhu sledování objevila v našem souboru 39 pacientů maligní arytmie u 9 (23,1 %) nemocných. Někteří prodělali maligní arytmii i vícekrát. Nebyl prokázán rozdíl ve výskytu non-negativních a negativních výsledků MTWA mezi pacienty, kteří maligní arytmii prodělali nebo byli bez arytmických příhod (BE p = 0,671; AAI p = 0,546 a dvoudutinová stimulace p = 0,524). Pacienti s anamnézou arytmické události měli v pěti případech non-negativní výsledek MTWA a ve čtyřech případech negativní výsledek MTWA. Čtyři pacienti z devíti prodělali závažnou komorovou arytmii (frekvence > 240/min, nebo fibrilaci komor). U těchto nemocných byl ve třech případech non-negativní výsledek MTWA proti jednomu s negativní hodnotou MTWA. Žádný pacient v tomto souboru v průběhu sledování nezemřel. Výsledky ukazuje tabulka 4 a graf 5.

Diskuze

Na počátku 20. století bylo poprvé popsáno viditelné TWA Lewisem a Heringem (8). Objevuje se při vyšších frekvencích a ischémii. TWA je odrazem časové a prostorové disperze depolarizace myokardu. Na buněčné úrovni dochází ke změnám transportu Ca, a to se odráží v trvání akčního potenciálu, rychlosti vedení a diastolickém intervalu. Tyto změny mohou vést ke vzniku maligních arytmií. Přítomnost mikro-volt TWA, které není viditelné pouhým okem, je v řadě dosud provedených studií spojována s vyšším výskytem maligních arytmií a celkové mortality (5, 6). Naděje je vkládána především do negativní prediktivní hodnoty MTWA, která by mohla vést ke značné redukci primárně preventivních implantací ICD (7, 9). Některé práce užívají v predikci rizika arytmií a NSS kromě celkového výsledku MTWA i počet pozitivních svodů, v nichž je MTWA zachycen, absolutní hodnotu naměřeného MTWA i tepové frekvence (TF), při níž se MTWA poprvé objeví – onset heart rate (10, 11). Z těchto prací vyplývá, že riziko stoupá úměrně počtu pozitivních svodů a absolutní hodnotě MTWA a nepřímo úměrně se snižující se frekvencí onset heart rate. Existuje řada důvodů, proč někteří pacienti toto vyšetření nemohou zdárně absolvovat. Nejčastějšími příčinami jsou: přítomnost fibrilace síní, neschopnost dosáhnout požadované tepové frekvence při bicyklové ergometrii, přítomnost velkého množství artefaktů, které znemožňují vyhodnocení, nebo závislost na trvalé kardiostimulaci. Podle některých prací lze alternativně získat výsledek MTWA pomocí síňové a komorové stimulace srdce při elektrofyziologickém vyšetření a řadu výše jmenovaných limitací tak odstranit (12, 13). Cílem naší práce bylo potvrdit, že výsledky MTWA získané pomocí bicyklové ergometrie, síňové a komorové stimulace jsou srovnatelné a stimulační metody, tedy lze použít jako alternativu ergometrie. V našem souboru nebyl prokázán rozdíl mezi výsledky MTWA získanými jednotlivými metodami. Stejně tak nebyl nalezen rozdíl mezi počtem pozitivních svodů a onset heart rate u MTWA pozitivních pacientů. Jediný parametr, který se lišil, byla absolutní hodnota MTWA v mikrovoltech. V našem souboru nedošlo při komorové stimulaci k změně počtu MTWA negativních výsledků. Podle některých prací komorová stimulace falešně zvyšuje pozitivitu MTWA zejména tím, že část původně indeterminentních výsledků mění na pozitivní. U komorové stimulace má tedy především význam negativní nález, případná pozitivita musí být interpretována opatrně (13, 14). Možnost ovlivnění výsledku MTWA působením autonomního nervstva byla redukována dvojím způsobem. Většina pacientů v naší studii užívá v chronické medikaci betablokátor. Dostupná data ukazují, že vliv betablokátoru na výsledek MTWA je minimální, proto jsme jej z medikace nevysazovali (15). Druhým faktorem potlačujícím autonomní působení je samotná pravidelná akce srdce při stimulaci (12).

Pro nízkou mortalitu v našem souboru nebylo možné hodnocení výsledků MTWA v souvislosti s úmrtími. Jediným rizikovým znakem byl výskyt maligních arytmií v průběhu sledování. Neprokázali jsme souvislost MTWA výsledků s výskytem, či absencí maligní arytmie. Důvodem může být malý počet arytmických epizod, krátká doba sledování, ale i povaha arytmií. Mezi maligní arytmie jsou totiž řazeny i epizody komorové tachykardie, které by v nepřítomnosti ICD nemusely vždy vést k náhlému úmrtí. Ve studii MASTER I (16) bylo zjištěno, že výsledky MTWA korelovaly s celkovou mortalitou, nikoliv však s arytmickým úmrtím. Ukazuje se, že adekvátní terapie z ICD až dvojnásobně převyšuje počet skutečných náhlých úmrtí, která by nastala v nepřítomnosti ICD (17). Z devíti (23 %) pacientů v našem souboru měli čtyři (10 %) nemocní závažnou komorovou arytmii, která by patrně bez přítomnosti ICD skončila fatálně. Tři z těchto čtyř nemocných měli non-negativní výsledek MTWA.

Limitace

Interpretace našich výsledků může být limitována velikostí souboru a nízkou mortalitou v průběhu sledování. Velikost vzorku byla odhadnuta pro primární cíl studie, tedy četnost non-negativních a negativních výsledků MTWA při stanovení jednotlivými metodami. Velikost vzorku byla stanovena pro McNemarův test pro hladinu významnosti α = 0,05, sílu testu β = 0,80 a četnosti rozdílných výsledků dvou metod 10 a 25 %. Velikost vzorku za těchto podmínek byla stanovena na 117 párových pozorování.

Naše subanalýza byla provedena na menším vzorku, než by bylo ideální. Nebyl však prokázán statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými metodami a dá se očekávat, že i po dosažení dostatečného počtu pacientů zůstanou výsledky obdobné. Jednotlivé metody tedy lze považovat za vzájemně ekvivalentní.

Závěr

Síňovou stimulaci lze použít jako adekvátní alternativu BE při stanovování přítomnosti MTWA. Použití komorové stimulace vede k vyšším absolutním hodnotám MTWA a jeho přínos tkví zejména v negativním výsledku. Non-negativní výsledek přítomnosti MTWA u komorové stimulace je třeba interpretovat s opatrností. V našem souboru pro nízký výskyt arytmií nebylo zatím možné prokázat souvislost mezi přítomností MTWA a výskytem maligní arytmie či úmrtím.

Zkratky

• AAI        – režim síňové stimulace
• BE          – bicyklová ergometrie
• BET        – bicycle exercise test
• DD          – dvoudutinová stimulace
• DKMP    – dilatující kardiomyopatie
• EF LK     – ejekční frakce levé komory
• ECHO     – echokardiografie
• FISI        – fibrilace síní
• HR          – srdeční rytmus
• HRT        – turbulence srdečního rytmu
• HRV        – variabilita srdečního rytmu
• ICD         – implantabilní kardioverter-defibrilátor
• ICHS       – ischemická choroba srdeční
• IKK        – interní kardiologická klinika
• LK          – levá komora
• MTWA    – mikrovolt alternans T-vlny
• NSS        – náhlá srdeční smrt
• PSK        – programovaná stimulace komor
• SD          – směrodatná odchylka
• SKG        – selektivní koronarografie
• TF           – tepová frekvence

Práce je podporována grantem MZ NS10421-3 – Alternativní způsoby měření alternans T-vlny v predikci rizika náhlé srdeční smrti.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Lubomír Křivan, Ph.D.
Interní kardiologická klinika FN
Jihlavská 20, 625 00 Brno
fax: +420 532 232 611, e-mail: lkrivan@fnbrno.cz