Shyův-Dragerův syndrom

Overview

Je popsán nepříliš častý, prognosticky však velmi závažný typ autonomní vegetativní dysfunkce, Shyův-Dragerův syndrom, jenž je také znám pod názvy multisystémová atrofie, neurogenní ortostatická hypotenze nebo Shy-McGee-Drager syndrom. Jedná se o soubor příznaků vyplývajících z postižení autonomního nervového systému. Charakteristickými znaky jsou ortostatická hypotenze, bradykardie, porucha akomodace, anhidróza, porucha sekrece slz a slin, dysmotilita gastrointestinálního traktu a porucha vyprazdňování močového měchýře. Patofyziologickým podkladem onemocnění jsou neurodegenerativní změny centrálního nervového systému v oblasti mozkového kmene s následnou atrofií a patologickým ukládáním alfa-synukleinu v těchto částech centrálního nervového systému. Vzhledem k rozmanitosti a různorodosti klinických příznaků je diagnostika velmi složitá. Potíže nemocných bývají často mylně vysvětlovány psychosomatickým onemocněním. Prognóza je závažná, onemocnění zhoršuje kvalitu života a významně zkracuje jeho délku.

Klíčová slova:
Shyův-Dragerův syndrom, multisystémová atrofie, katecholaminy, parkinsonský syndrom, autonomní dysfunkce, ortostatická hypotenze.

Úvod

V roce 1960 popsal Milton Shy spolu s Glenem Albertem Dragerem ortostatickou hypotenzi spojenou s neurologickým postižením a tento stav nazvali multisystémová atrofie (MSA) (1). Schatz (2) později zrevidoval nozologii autonomních dysfunkcí a rozdělil je takto:

1. primární autonomní selhání (Bradburyův-Egglestonův syndrom), při kterém je přítomna pouze ortostatická hypotenze bez neurologického postižení a příznaků autonomní dysfunkce;
2. multisystémová atrofie (Shyův-Dragerův syndrom – SDS) vyznačující se ortostatickou hypotenzí s neurologickým postižením;
3. sekundární autonomní selhání (například při diabetes mellitus, amyloidóze, deficitu dopamin b-hydroxylázy, intoxikaci těžkými kovy, drogami nebo při maligních onemocněních jako paraneoplastický projev). Diagnóza SDS byla oficiálně uznána až v roce 1996 (2). V roce 1998 bylo dělení zjednodušeno na:
   1. cerebelární – MSA-C, cca 20 % a 
   2. parkinsonskou – MSA-P, cca 80 % případů (3).

Demografie

Shyův-Dragerův syndrom postihuje dospělé jedince, muži jsou postiženi častěji než ženy – přibližně v poměru 9 : 1. Onemocnění se řadí mezi raritní choroby, údaje o incidenci se v literatuře rozcházejí. Výskyt v České republice není znám, světové písemnictví odhaduje incidenci MSA na 1,86–4,9/100 000/rok (4). Většina případů MSA je diagnostikováno u pacientů ve věku mezi 52–55 lety (5).

Etiologie a patofyziologie

Patofyziologickým podkladem onemocnění jsou neurodegenerativní změny postihující striato-nigrální a olivo-ponto-cerebelární oblast centrálního nervového systému (CNS) s jejich následnou atrofií a patologickým ukládáním alfa--synukleinu v postižených částech CNS (6). Jedná se o progresivní onemocnění nervového systému nápadné především ortostatickou hypotenzí.

Symptomatologie

Klinická symptomatologie – vedoucí příznaky u SDS – ukazuje tabulka 1

Mezi celkové příznaky patří únava, hubnutí, celková slabost, nevýkonnost, myalgie, změny chůze a celkového držení těla, popisovány jsou i změny písma. Intelekt ve většině případu zůstává nezměněn, často je ale přítomna depresivní symptomatologie, zřídka se může objevit demence či zmatenost (8).

Diagnostika

V případě podezření na multisystémovou atrofii je třeba – při získávání anamnestických dat – se aktivně ptát na přítomnost příznaků, ukazujících na postižení autonomního nervového systému a jejich zpětného vzájemného zhodnocení.

Fyzikální vyšetření je zaměřeno na celkový vzhled, chůzi, držení těla. Při vyšetření hlavy se soustředíme na reakci zornic – bývá mydriáza, dále nacházíme suché sliznice, rozbrázděný a povleklý jazyk. Při vyšetření hrudníku mohou být slyšet tiché srdeční ozvy, často zjišťujeme bradykardii a chronotropní inkompetenci (9–11). Při auskultačním vyšetření břicha je možné zaznamenat obleněnou peristalitiku. Neurologické vyšetření většinou neprokazuje motorickou či senzitivní lézi. Může být přítomen různě vyjádřený extrapyramidový syndrom a známky vegetativní dysfunkce (12). Oční vyšetření potvrdí suchost spojivek a poruchu akomodace. Je nutné provést holterovské monitorování krevního tlaku a EKG, kde bývá obvykle zjišťována hypotenze a bradykardie nereagující na zátěž vzestupem tepové frekvence.

Pro stanovení diagnózy je podstatné prokázat pokles hladiny katecholaminů v plazmě a moči (13). K vyloučení sekundární etiologie dysfunkce autonomního nervového systému pomůže vyšetření krevního obrazu, onkomarkerů, stimulačního hormonu tyroidey (TSH), glykémie. Dále se provádí skiagrafie hrudníku, EKG, elektro-myografie (EMG), základní screening neoplazií – ultrazvukové vyšetření břicha, gastroskopie, koloskopie, CT hrudníku a břicha, nukleární magnetická rezonance (NMR) mozku a celé páteře a urologické vyšetření.

V diferenciálně diagnostické rozvaze musíme uvážit: vrozené postižení vegetativního nervového systému, organické onemocnění srdce, zažívacího traktu, urologické onemocnění či vrozenou poruchu metabolismu.

Terapie

Prognóza

Prognóza je velmi vážná, pacienti umírají během 7–10 let od počátku onemocnění na pneumonii, uroinfekci, arytmii. Do budoucna se zvažuje použití neurotransplantace (zatím probíhají experimentální studie) (8).

Kazuistika

Pacient (46 let) byl na naši kliniku přijat k vyšetření recidivujících subileozních stavů. V té době měl asi jeden a půl roku dlouhou anamnézu opakovaných pobytů v různých zdravotnických zařízeních pro polymorfní obtíže, jež byly uzavírány diagnózou psychosomatického onemocnění. Před tímto obdobím pacient vážněji nestonal. Je ženatý, má tři zdravé děti, pět sourozenců – jeden z bratrů zemřel na sarkom ve 42 letech, další prodělal infekční hepatitidu, matka má chronickou bronchitidu, otec se léčí se srdcem. Jinak byla rodinná anamnéza bez pozoruhodností. Pracoval jako soukromý podnikatel v obchodu, nyní je v invalidním důchodu.

Nynější onemocnění

Nemocný udával zejména zažívací obtíže spojené s recidivujícím subileozními stavy a váhovým úbytkem 23 kg za poslední rok. Při rozboru anamnézy však byla zjištěna ještě řada dalších obtíží – porucha sekrece slz, slin, závratě, porucha vyprazdňování močového měchýře a erektilní dysfunkce.

Objektivní nález při přijetí

Pacient byl při vědomí, orientovaný osobou, místem i časem, eupnoický, normostenický, mobilita – aktivní poloha na lůžku, stoj a chůze pouze s pomocí pro výraznou ortostatickou hypotenzi. TK v leže 90/50 mm Hg, po postavení pacient kolaboval s téměř neměřitelným tlakem, stále však přetrvávala bradykardie s frekvencí pod 60 tepů za minutu, bez vegetativního doprovodu. Dále bylo zjištěno mírně vzedmuté břicho a obleněná peristaltika a podezření na distenzi močového měchýře. Po zavedení močového katétru bylo v močovém měchýři nalezeno reziduum kolem 400 ml.

Laboratorní a pomocné vyšetřovací metody

Sedimentace v normě – FW 6/18, krevní obraz a koagulační parametry a hodnoty základních biochemických parametrů byly ve fyziologických rozmezích až na nízké HDL (0,59 mmol/l). Na EKG sinusová bradykardie, skiagrafie hrudníku bez patologických změn. Nativní snímek břicha s obrazem subileozního stavu s distenzí lienálního ohbí tračníku na 7 cm. Sonografie břicha ukázala pouze vícečetnou cholecystolitiázu. Při gastroskopii byla pozorována evakuační porucha žaludku a endoskopické známky duodenitidy. Koloskopie popsala dolichokolon. Současně byly odebrány biopsie s nálezem Helicobacter pylori v žaludku, ve střevní sliznici pouze nepříznačná chronická neaktivní kolitida. Amyloid nebyl prokázán. Irigografie dvojím kontrastem potvrdila dolichokolon, enteroklýza i CT hrudníku nezjistily patologické nálezy, při CT břicha obraz poruchy pasáže tračníkem a distenze močového měchýře. Neurolog konstatoval smíšenou autonomní dysfunkci s etiologií a prognózou nejasnou – bylo doporučeno provést EMG (normální nález) a odběr krve na gangliosidy. Gangliosidy byly ve třídě IgG slabě pozitivní (GD1), při rehospitalizaci byla nalezena slabá pozitivita ve třídě IgM (GM2), ve třídě IgG již negativní. Bylo vyloučeno autoagresivní demyelinizační onemocnění typu sclerosis multiplex. Urologické konsilium s urodynamickým vyšetřením prokázalo hyporeaktivní detrusor a pacient byl indikován a edukován k autokatetrizaci močového měchýře. Laboratorními vyšetřeními byl také prokázán stav po prodělané infekční hepatitidě typu A a po očkování proti hepatitidě B. Dále byly pozitivní protilátky anti-HSV1 IgG , CMV IgG, EBV IgM, anti-EBV/EA IgM, EBV-EA IgG, anti-CCP (493,8 U/ml (norma 0,25), v opakovaných odběrech s časovým odstupem cca 1 roku hodnoty narůstaly a dosahovaly až 1098–3200 U/ml); protilátky proti HIV, boreliím, treponemám byly negativní. Výsledek protilátek anti-CCP byl konzultován s revmatologem, který doporučil jen sledování. V opakovaných kontrolách byl zaznamenán vzestup anti-CCP (viz výše), bez klinického korelátu. Bylo doplněno vyšetření hladiny katecholaminů v plazmě a moči: v plazmě byla prokázána snížená hladina noradrenalinu 0,13 nmol/l (při normě 1,20–3,40) i adrenalinu – v 1. vzorku 0,39 a ve 2. vzorku 0,03 nmol/l (norma 0,10–0,80), hladina ACTH byla v normě – 6,7 ng/l (norma 1,0–50,0), odpady močí za 24 hodin byly zcela při dolní hranici normy (množství moče 2500 ml/24 h): noradrenalin 63,25 nmol/d (norma 60–475), adrenalin 31,0 nmol/d (norma 27–110), dopamin 3942,0 nmol/d (norma 1300–2900), odpad v moči za den (DU) u kyseliny vanilmandlové (VMA) 30,8 umol/d (norma 3–30), u kyseliny homovanilmandlové (HVA) DU 35,8 (norma 11–38). Tyto výsledky potvrzují diagnózu SDS. Hladina dopaminu byla zvýšena ještě pravděpodobně v souvislosti s předchozí léčbou levodopou s carbidopou (preparát Nakom) – byť byl lék dle doporučení před odběry vysazen.

Při screeningovém vyšetření k detekci vrozených poruch metabolismu nebyly zjištěny žádné odchylky (profil aminokyselin v krvi nesvědčil pro leucinozu, fenylektonurii/ hyperfenylalaninemii a tyrosinemii, metabolity typické pro deficit thymidinfosforylázy (thymidin a deoxyuridin) nedetekovány, profil acylkarnitinů v krvi nesvědčil pro poruchy β-oxidace mastných kyselin a organické acidurie). Rovněž byla vyloučena intoxikace olovem, amoniakem i rtutí. V dalším průběhu byla doplněna NMR mozku a celé páteře (s normálním nálezem) a nakonec CT PET k vyloučení paraneoplastické příčiny autonomní dysfunkce, kde se prokázala pouze zvýšená akumulace glukózy v oblasti Waldayerova lymfatického okruhu, hodnocená jako klinicky nevýznamná reaktivace lymfatické tkáně.

Po zhodnocení klinického stavu a všech nálezů byl pacientovi implantován kardiostimulátor, nasazena sympatomimetika (midodrini hydrochloridum) a zavedena symptomatická terapie dle tabulky 2. Tato léčebná opatření vedla k významnému zlepšení kvality života nemocného. Zatímco před léčbou byl pacient schopen pohybu jen za pomoci invalidního vozíku a ve stoje často kolaboval, v současné době je schopen samostatné chůze a sebeobsluhy.

Závěr

Zjištěné klinické nálezy spolu s poklesem hladiny katecholaminů svědčí pro diagnózu SDS. Význam zvýšené koncentrace protilátek anti-CCP v tomto případě není jasný. Jde o protilátky proti proteinu fillagrinu, jejichž zvýšená hladina je typická pro nemocné s revmatoidní artritidou (RA). Nález těchto protilátek většinou manifestaci RA předchází, podle některých studií je medián doby nálezu anti-CCP před manifestací RA cca 2,5–4,5 roku, přičemž senzitivita vyšetření je minimálně srovnatelná s vyšetřením revmatoidního faktoru (14). V odborné literatuře dosud jejich vztah k SDS nebyl popsán.

Zkratky

ACTH – adrenokortikotropní hormon

anti-CCP – protilátky proti cyklickému citrulin peptidu

anti-EBV/EA IgM – imunoglobuliny třídy M proti Ebsteina-Barrové viru

anti-HSV1 IgG – imunoglobuliny třídy G proti Herpes simplex viru 1

ATB – antibiotika

CMV IgG – imunoglobuliny třídy G cytomegalovirus

CNS – centrální nervový systém

CT PET – computerová pozitronová emisní tomografie

DU – odpad v moči za den

EBV-EA IgG – imunoglobuliny třídy G Ebsteina-Barrové viru

EBV IgM – imunoglobuliny třídy M Ebsteina-Barrové viru

EMG – elektro-myografie

HDL – high-density lipoprotein

HVA – kyselina homovanilmandlová

MSA – multisystémová atrofie

NMR – nukleární magnetická rezonance

RA – revmatoidní artritida

SDS – Shyův-Dragerův syndrom

SSRI – selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

TSH – stimulační hormon thyroidey

VMA – kyselina vanilmandlová

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Tomáš Vařeka

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

e-mail: vareka.t@seznam.cz