Feochromocytom: diagnostika a léčba

Overview

Feochromocytom (feo) je adrenální nebo méně často extraadrenální tumor chromafinní tkáně. Jedná se o relativně vzácnější nádor, který však může míti řadu metabolických a kardiovaskulárních komplikací. Neléčený feo může vést až k fatální hypertenzní krizi v průběhu anestezie či jiných forem stresu. Správná diagnostika tohoto onemocnění je proto enormně důležitá. Již 24hodinové monitorování krevního tlaku (TK) může přispět k diagnostice feo díky nálezu zvýšené variability TK a absenci nočního poklesu TK. Feo obsahují velké množství enzymu katechol-O-methyl transferáza (COMT) s následnou excesivní produkcí metabolitů COMT, jako jsou metanefriny. Stanovení plazmatických volných metanefrinů nebo močových frakcionovaných metanefrinů má obvykle vyšší diagnostickou výtěžnost ve srovnání s plazmatickými, popřípadě močovými katecholaminy. V diagnostice adrenálních (extraadrenálních či mnohočetných forem se kromě CT/MR uplatňuje zobrazení pomocí radiofarmaka ¹²³I-metaiodobenzylguanidinu (MIBG) nebo PET značený ¹⁸F-fluorodeoxyglukózou. Genetická analýza by se měla provádět u všech potvrzených případů feo, zejména u mladších osob do 50 let věku s ohledem na mutace některých genů zodpovědných za vznik familiárních feo /von Hippel-Lindau (VHL), RET – protoonkogen, mutace genů kodujících B, C a D subjednotky mitochondriální sukcinát dehydrogenázy (SDHB, SDHC, SDHD), mutace typu 1 genu pro neurofibromatózu.

Farmakologická léčba se opírá o podávání blokátorů alfa-receptorů a ve druhé době po 24–48 hodinách je možné přidávat (zejména při sklonu k tachykardii) i blokátory beta-receptorů. Po léčbě dochází rychle k normalizaci TK a je vhodné realizovat následnou laparoskopickou extirpaci tumoru. V případě maligních forem feo nejsou stále k dispozici přesvědčivě účinné léčebné přístupy, neboť v době operace již bývají založeny metastázy špatně reagující na onkologickou léčbu.

Klíčová slova:
feochromocytom, krevní tlak, genetická analýza, diagnostika, léčba.

Úvod

Feochromocytom (feo) je méně častý nádor chromafinní tkáně, který je lokalizovaný adrenálně (v 80 %), méně často (20 %) extraadrenálně. Většina feo je sporadických, menšina (cca 20 %) je familárních. Feo je považován za vzácnou formu arteriální hypertenze (1, 2). Nálezy z velkých autoptických studií svědčí pro velmi nízký výskyt tohoto tumoru (3). Odhady prevalence feo u hypertenzní populace se pohybují mezi 0,01 % až 0,1 %. Ve specializovaných centrech jsou pochopitelně tato čísla vyšší (4).

Ačkoliv je feo relativně vzácným onemocněním, je jeho správná diagnostika a léčba mimořádně důležitá. Nerozpoznané a neléčené případy feo mohou vést v průběhu anestezie či jiné formy stresu až k fatální hypertenzní krizi (5). Důležitá je i skutečnost, že přibližně 10–11 % všech feo je nacházeno zcela náhodně (incidentalomy) (6). 

Feochromocym a krevní tlak

Trvalá (fixovaná) hypertenze bývá častější než paroxyzmální. Nemocní s fixovanou hypertenzí mívají však navíc epizody výrazně zvýšeného krevního tlaku, které mohou být vyvolány různými podněty (fyzická námaha, anestezie, kouření, močení, defekace nebo tlakové podněty na abdominální oblast).

V klinické praxi je vžitá představa, že nemocní s feo mívají často sklon k hypertenzi, rezistentní na farmakologickou léčbu. Epizody zvýšené produkce/uvolňování katecholaminů sice mohou někdy vést ke krátkodobým vzestupům krevního tlaku s TK až přes 250/150 mm Hg, avšak průměrný 24hodinový TK bývá obvkle nižší ve srovnání s jinými formami endokrinní hypertenze typu primárního hyperaldosteronismu nebo Cushingova syndromu anebo ve srovnání s esenciální hypertenzí (7). U většiny feo je rezistence na farmakologickou léčbu vzácná.

Cirkadiánní rytmus TK je u feo vymizelý díky absenci nočního poklesu TK či dokonce v některých případech díky zvýšenému TK v nočních hodinách oproti denní době (7). Tato 24hodinová charakteristika TK pomocí 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku (AMTK) může být považována za nepřímý diagnostický marker feo, neboť podobné změny 24hodinového profilu TK nejsou pozorovány u dalších forem endokrinní hypertenze (7).

Cirkadiánní změny TK u různých forem endokrinních hypertenzí jsou sumarizovány na obrázku 1.

Normotenze se u feo může vyskytovat u asymptomatických nemocných (8), absence zvýšeného TK bývá vysvětlována desensitizací adrenergních receptorů díky dlouhodobě zvýšeným hladinám katecholaminů v cirkulaci. Je zajímavé, že normotenzní případy feo mají rovněž vymizelý pokles TK v nočních hodinách (8).

Katecholaminy jsou u hypertoniků spolu s některými dalšími faktory zodpovědné jak za krátkodobé, tak i dlouhodobé zvýšení krevního tlaku. Stanovení variability TK může být u hypertenzních pacientů užitečné v odhadu kardiovaskulárního rizika, protože se ukazuje, že zvýšená variabilita TK je samostatným rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality a morbidity (9). Nadprodukce katecholaminů je u pacientů s feo často spojena s vyšší dlouhodobou variabilitou TK ve srovnání s esenciální hypertenzí. Tato skutečnost je nejmarkantnější u osob s invertovaným cirkadiánním rytmem TK (10). Úspěšné odstranění nádoru vede k normalizaci zvýšené variability TK (11).

Vyšetření pomocí AMTK může tak být u feo diagnosticky přínosné s ohledem na popsané změny 24hodinového rytmu TK a a zvýšenou variabilitu TK. 

Diferenciální diagnostika

Feo se vyskytuje u cca 11 % všech náhodně zachycených zvětšení (obr. 2), a je proto třeba ve všech takových případech realizovat podrobnější vyšetření katecholaminů/metabolitů (podrobně viz níže). Diferenciální diagnostické odlišení feo může být užitečné i u celé řady následujících patologických stavů (podrobně viz citace 1, 2): hypertyreóza, mastocytóza, karcinoid, medullární karcinom tyreoidey (familiární feo v rámci MEN), menopauzálního syndromu, ICHS s anginou pectoris, arytmií, nevysvětlitelných bolestí hlavy, úzkostných stavů. Epizodická hypertenze a/nebo klinický obraz imitující feo se může vyskytovat i v souvislosti s užíváním některých farmakologických látek, jako jsou tricyklická antidepresiva, kokain, vysazení centrálně působících antihypertenziv stimulujících alfa2 receptory (I. generace jako alfa-methyl dopa, guanfacin, clonidin), vysazení některých beta-blokátorů, podávání antagonistů dopaminergních receptorů či sympatomimetik. Podrobnější analýza diferenciální diagnostiky feo přesahuje rámec tohoto sdělení.

Biochemická diagnostika

V posledních 10 letech došlo k významnému technickému pokroku. Eisenhofer se spolupracovníky (11) popsali vyšší diagnostickou senzitivitu a specificitu stanovení plazmatických metanefrinů, která může být vysvětlena rozdílnou afinitou katecholaminů COMT membrány adrenálních chromaffiních buněk. Tato afinita je v nadledvinách mnohem vyšší oproti COMT v jiných tkáních. Všechny tumory metabolizují katecholaminy na volné metanefriny, avšak ne všechny tumory vedou k hypersekreci katecholaminů (5, 11). Zatímco hladiny katecholaminů v plazmě jsou zvýšeny po minimálních podnětech, jako je úzkost a stres, koncentrace volných metanefrinů jsou těmito vlivy méně ovlivněny.

Multicentrická kohortová studie provedená ve čtyřech centrech u 214 pacientů s potvrzeným feo vedla k závěru, že stanovení volných metanefrinů v plazmě je nejvhodnějším testem v diagnostice feo (12). Zdá se, že toto stanovení anebo měření močových frakcionovaných metanefrinů (oddělené stanovení normetanefrinu a metanefrinu v moči) je testem s nejvyšší diagnostickou citlivostí (12). Tabulka 1 uvádí srovnání senzitivity a specificity různých biochemických testů používaných v diagnostice feo dle Lenderse (12).

Navzdory velmi vysoké senzitivitě plazmatických/močových metanefrinů je určitým problémem jejich relativně nižší specificita, a proto pozitivní výsledky neznamenají vždy potvrzení diagnózy feo (6, 12). Některé látky navíc mohou interferovat s biochemickými testy feo, a vést tak k falešné pozitivitě výsledků. Nejčastěji se jedná o interferující medikaci typu fenoxybenzaminu, paracetamolu nebo tricyklická antidepresiva (12, 13). Falešně pozitivní výsledky mohou rovněž být vyvolány dietními vlivy a nedodržením odpovídajících podmínek odběrů krve krve/moče, což může být problémem zejména v ambulantních podmínkách.

Někteří další autoři (14) doporučují pro diagnostiku feo provádět více testů s ohledem na komplexní metabolismus katecholaminů. Kombinace stanovení plazmatického norepinefrinu (NE) + epinefrinu (E) se součtem koncentrací obou těchto látek nad 2000 pg/ml a současně měření močových metanefrinů (metanefrin (MNM) + normetanefrin (NM)) s výslednou hladinou nad 1,8 mg/24 hod. mělo diagnostickou přesnost 98% u sporadických i familiárních feo (14). Pochopitelně, provádění kombinace více diagnostických testů je pracnější a ekonomicky nákladnější.

Pracovníci Mayo kliniky doporučují volit diagnostický postup v závislosti na pravděpodobnosti přítomnosti feo (14). Za účelem minimalizace počtu falešně-pozitivních případů doporučují provádět stanovení metanefrinů a katecholaminů ve 24hodinovém sběru moče. V případě důvodného podezření na feo (charakteristické příznaky, rodinná anamnéza feo, familiární syndromy, zvětšení nadledviny) doporučují použít testy s vyšší senzitivitou typu frakcionovaných volných plazmatických metanefrinů (15).

Stanovení kyseliny vanilmandlové (VMA) je v klinické praxi stále velmi rozšířeno. Měření VMA je však zatíženo nižší senzitivitou, protože asi 80 % VMA vzniká z metabolitů NE ze sympatických nervových vláken. Proto zvýšení exkrece VMA močí nemusí znamenat přítomnost feo (2, 6, 12). 

Farmakologické testy

Klonidinový test je nejpoužívanějším farmakologickým přístupem odlišujícím zvýšené uvolňování katecholaminů díky zvýšené aktivitě sympatiku od nadprodukce a hypersekrece katecholaminů tkání feo (16). V případě pozitivity tohoto testu je jeho prediktivní hodnota pro diagnostiku feo 97%. Negativní prediktivní hodnota je však relativně nízká (75%). Nověji se proto doporučuje provádět klonidinový supresní test a namísto plazmatického NE měřit koncentrace plazmatického normetanefrinu (17). Tato modifikace vedla ke zlepšení pozitivní a negativní prediktivní hodnoty klonidinového testu na 100 % a 96 % (17). Tento test se tak zdá být nejpřesnější metodou laboratorní diagnostiky feo a měl by býti používán ve sporných a nejasných případech.

Stimulační testy s použitím histaminu nebo glukagonu jsou náročné a potenciálně rizikové. Díky dostupnosti dalších laboratorních testů je jejich diagnostický přínos problematický a v praxi se od jejich realizace ustupuje (2).

Genetické testování

Dříve se odhadovalo, že familární formy feo se vyskytují relativně zřídka, maximálně do 10 % všech případů. Nedávná studie provedená převážně ve střední Evropě na velkém vzorku zdánlivě sporadických forem feo nalezla však relativně vysokou prevalenci (24 %) mutací jednoho ze čtyř genů známých pro výskyt familiárních forem feo (18). Celkově jsou do dnešního dne popsány mutace pěti genů, které mají přímý vztah ke vzniku familiárních feo: VHL vedoucí ke vzniku von Hippel-Lindau syndromu, RET protoonkogen vedoucí ke vzniku mnohočetné endokrinní neoplazie/adenomatózy typu 2 (MEN 2), gen pro neurofibromatózu typu 1 (NF1), asociovaný s von Recklinghausenovou chorobou a mutace genů kodujících B a D a vzácněji C subjednotky mitochondriální sukcinát dehydrogenázy (SDHB, SDHD, SDHC), zodpovědných za vznik familiárních paragangliomů a feo (2). Feo nemusí být u těchto familiárních syndromů vždy přítomné a nebývají obvykle ani první klinickou manifestací těchto onemocnění (2, 19).

Zdá se tak užitečné, aby se genetické analýzy prováděly u všech nemocných s potvrzeným feo, zejména u mladších osob pod 50 let věku (2, 18, 19). Všechny pozitivní případy by pak měly býti celoživotně sledovány. 

Zobrazovací metody v diagnostice

Abdominální počítačová tomografie (CT) se stále často používá k lokalizaci tumoru. Zdá se, že aplikace iohexolu za účelem zlepšení kontrastu nevede k ovlivnění koncentrací plazmatických katecholaminů (20). Na obrázku 1 je znázorněna CT diagnostika paragangliomu oblasti pravého glomus caroticum. Magnetická rezonance (T2-weighted MRI) s podáním gadolinia má srovnatelnou diagnostickou přesnost s CT vyšetřením (2, 6), avšak MRI je preferována v diagnostice extra-adrenálních feo, u těhotných osob, dětí, alergií na kontrastní látku anebo v případě renální insuficience. V případě realizace vyšetření CT či MRI není nutná současná blokáda adrenergních receptorů.

U nemocných s podezřením na extraadrenální lokalizaci feo, u větších tumorů nad 5 cm anebo v případě podezření na vícečetné či metastatické feo je indikováno vyšetření pomocí i.v. aplikace radiofarmaka ¹²³I-metaiodobenzylguanidin (MIBG) spíše než ¹³¹I-MIBG, které má horší technickou kvalitu (2, 21). Některé látky (labetalol, tricyklická antidepresiva, kalciové blokátory) mohou interferovat s vychytáváním nebo retencí ¹²³I MIBG. V případě negativity ¹²³I-MIBG vyšetření se doporučuje provést PET značený ¹⁸F-fluorodeoxyglukozou, eventuálně oktreotidový scan značený ¹¹¹In. Oba dva tyto posledně uváděné testy mají však nižší specificitu pro feo a nejsou proto doporučovány pro základní vyšetření (2, 21, 22). PET vyšetření pomocí ¹⁸F-fluorodopaminu má oproti MIBG scintigrafii (zejména v případě metastatických feo) vyšší diagnostickou výtěžnost (2, 22). ¹⁸F-fluorodopamin (a podobné látky, jako je ¹⁸F-fluorodopa či ¹¹C-hydroxyefedrin) není však široce dostupný pro klinické využití. 

Léčebné přístupy

Benigní formy

Základem terapie je farmakologická blokáda alfa a eventuálně později i beta receptorů jako předoperační příprava s následnou resekcí tumoru. Farmakologická léčba před operací je nezbytná pro snížení rizika a komplikací operačního odstranění tumoru, protože emergentní resekce feo bez blokády alfa-receptorů má vysokou letalitu (2, 6, 21). Používají se selektivní blokátory alfa-1 receptorů s delším poločasem a delším antihypertenzním účinkem (doxazosin nebo terazosin). Fenoxybenzamin je neselektivní, nekompetitivní blokátor alfa-receptorů, který však t.č. není v České dostupný. Nejsou k dispozici žádné randomizované klinické studie, srovnávající fenoxybenzamin s doxazosinem nebo terazosinem.

Labetalol je kombinovaný beta a alfa-blokátor, avšak u feo je méně vhodný k předoperační farmakologické přípravě díky převažující blokádě beta-receptorů. V České republice není navíc t.č. dostupný.

Beta-blokátory se podávají ke kontrole tachykardie a arytmií nejméně 24 hod. po podání alfa-blokátorů. Podání beta-blokátorů v monoterapii může vést u feo k presorické reakci až plicnímu edému díky neoponované alfa-receptory zprostředkované vazokonstrikci (2, 5, 6).

Blokátory kalciových kanálů (BKK) se mohou rovněž použít k inhibici katecholaminy-zprostředkovaného uvolnění intracelulárního kalcia buď samotné (zejména u normotenzních forem feo) anebo v kombinaci s alfa-blokátory (5, 6, 21). Podání samotných BKK sice nevede k ortostatické hypotenzi, avšak je méně výhodné, protože nezabraňuje vzestupům TK u feo (5, 21).

Předoperační léčba pomocí alfa- (a potenciálně i beta-) blokátorů by měla být zahájena nejméně týden, lépe 10–14 dní před plánovaným chirurgickým řešením.

Zdá se, že typ použitého anestetika má pro kontrolu TK v průběhu operace až druhořadý význam (23). Pro kontrolu hypertenzních špiček v průběhu operačního výkonu se používá izosorbid-dinitrát, sodium nitroprussid anebo krátkodobě působící BKK. Pro kontrolu tachyarytmií je výhodný krátkodobě působící beta-blokátor esmolol.

Riziko pooperační hypotenze může být sníženo zvýšeným přísunem soli a tekutin. V pooperačním průběhu se může vyskytovat i hypoglykémie způsobená náhlou hyperinzulinémií.

Pro operační odstranění feo se dnes preferenčně používají laparoskopické metody (23–25). Laparoskopický přístup vede ve srovnání s konvenční operací k nižší pooperační morbiditě, k časnější rehabilitaci se zkrácením doby hospitalizace a ušetřením ekonomických nákladů (23–25). V případě bilaterálních feo se doporučuje provádět „nadledvinovou kůru šetřící“ (adrenal-cortex-sparing) laparoskopickou operaci k prevenci nutnosti celoživotního podávání glukokortikoidů.

Prognóza nemocných po operaci je velmi dobrá, avšak u části nemocných může přetrvávat hypertenze, obvykle však již méně závažná ve srovnání s předoperačním obdobím (26). Po operaci feo se doporučuje provádět dlouhodobé sledování v pravidelných intervalech, neboť recidivy feo se nacházejí u cca 17 % případů. Tyto recidivy jsou častější u extra-adrenálních nebo familiárních forem.

Maligní formy

Feo je považován za maligní v případě přítomnosti metastáz chromafiní tkáně v jiných (neobvyklých) lokalizacích. Vyšší riziko malignity je u velkých nádorů, extraadrenálních či familiárních forem. Klinický průběh maligních forem bývá variabilní s pětiletým přežíváním u 50 % osob.

Bohužel zatím neexistuje jednoznačně úspěšný způsob léčby maligních feo. Nejvíce se osvědčuje chirurgické odstranění nádorové tkáně včetně metastáz. Konzervativní léčba pomocí alfa-blokátorů vede ke kontrole krevního tlaku a symptomů. Bylo popsáno zmenšení tumorózní tkáně po podání metyrozinu, inhibitoru syntézy katecholaminů. Léčba pomocí ¹³¹I-MIBG anebo chemoterapie pomocí cyklofosfamidu, vinkristinu a dakarbazinu zhoršuje kvalitu života a vede ke kompletní remisi jen u menšiny nemocných (2, 6). Podle některých pramenů mohou vysoké dávky ¹³¹I-MIBG prodloužit přežívání (27), bohužel nám však chybí kontrolní studie díky nízkému výskytu maligních forem feo. Kostní metastázy mohou podle některých názorů příznivě reagovat na iradiaci nebo radiofrekvenční ablaci (2, 5, 11).

Zkratky

AMTK                         – ambulantní monitorování krevního tlaku

BKK                             – blokátory kalciových kanálů

COMT                         – katechol-O-methyl transferáza

CT                               – počítačová tomografie

E                                  – epinefrin

feo                               – feochromocytom

MEN                            – mnohočetná endokrinní neoplazie

MIBG                           – ¹²³I-metaiodobenzylguanidin

MNM                           – metanefrin

MRI                             – magnetická rezonance

NE                               – norepinefrin

NF                                – neurofibromatóza

NM                              – normetanefrin

PET                             – ¹⁸F-fluorodeoxyglukóza

TK                               – krevní tlak

t.č.                               – toho času

VMA                            – kyselina vanilmandlová

VHL                             – von Hippel-Lindau gen 

Práce byla podpořena vědeckým záměrem MSM číslo 0021620808, 21620807 a 21620817.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc.

Centrum pro hypertenzi – III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

e-mail: jiri.widimsky@lf1.cuni.cz