Šedá eminence v medicíně – štítná žláza: 2. část

Práce navazuje na předchozí článek a věnuje se důsledkům dystyreózy v dalších lékařských oborech. Gastroenterologové, pečující o nemocné s celiakií, by měli pátrat po koincidenci s hypotyreózou., která může provázet i atrofickou gastritis. Léčba blokátory protonové pumpy může ovlivnit resorbci levotyroxinu. Problematika postižení srdce u osob s tyreopatiemi je dobře známá, nicméně dalšími i zobrazovacími i biochemickými metodami bude patrně možné odhalit i jemnější postižení srdce u subklinických stavů. Na rozvoj autoimunitního onemocnění má vliv podávání interferonu, který je využíván řadou oborů. U žen s karcinomem prsu jsou častěji prokazovány protilátky proti štítné žláze a je častěji odhalena subklinická porucha funkce než u kontrolního souboru. Významný přínos může mít spolupráce gynekologů a endokrinologů, protože nejméně 4% těhotných žen nevědí o své dystyreóze, která však může mít negativní dopad na psychomotorický vývoj plodu. Aktivní pátrání po onemocnění štítné žlázy a přítomnost protilátek je u vybraných onemocnění plně indikováno.

Klíčová slova:
poruchy funkce štítné žlázy, protilátky proti štítné žláze, gastroenterologie, oftalmologie, onkologie, karcinom prsu, těhotenství.

Vzájemné ovlivnění funkcí štítné žlázy a trávicího traktu není vzácnosti, proto by spolupráce mezi gastroenterology a endokrinology měla být užší. Všeobecně známým příznakem funkční poruchy (FP) štítné žlázy je změna střevní motility – obstipace u hypotyreózy a zrychlená pasáž u hyperfunkce, ale tyto příznaky bývají většinou až u plně rozvinuté FP. Mírná elevace jaterních enzymů provází zvýšenou i sníženou tyreoidální poruchu. Obvykle se laboratorní hodnoty normalizují při dosažení eufunkce, ale samo podávání tyreostatik může vyvolat jaterní lézi. Hepatotoxicita tyreostatik je do určité míry závislá na výši dávky léku, proto sledování jaterních enzymů při léčbě vyššími dávkami je nezbytné. Uvádí se větší riziko při podávání propycilu než carbimazolu či methimazolu. Výjimečně stav může vyústit v jaterní selhání s nezbytností transplantace jater. V posledních letech se hledá vztah mezi chronickou lymfocytární tyreoiditidou a přítomností Helicobacter pylori (1, 2). Atrofická gastritis se patrně vyskytuje u nemocných s chronickou lymfocytární tyreoiditidou častěji (3). Progrese chronické gastritidy do atrofické gastritidy sice není pravidlem, nicméně podchycení osob s gastritidou (někdy v podobě autoimunitní nebo provázející zánětlivá střevní onemocnění) může hrát roli v usnadnění léčby štítné žlázy, nebo v jejím včasném odhalení (4). U osob s chronickou lymfocytární tyreoiditidou jsou častěji prokazovány protilátky proti parietálním buňkám (5). Osoby s atrofickou gastritidou hůře resorbují levothyroxin, který se lépe rozpouští v kyselém prostředí, proto potřebují vyšší substituční dávky, nebo mají problémy s určením optimální léčebné dávky. Resorbci levotyroxinu může negativně ovlivnit podávání inhibitorů protonové pumpy (6, 7). cholestyramin, železo, colestipol, uvažuje se i o raloxifenu, sojových přípravcích, calciumkarbonátu. Celiakieje typické autoimunitní onemocnění, častější postižení celiakií u osob s TAO je obecně známé. Vzhledem k tomu, že řada osob s celiakií je téměř asymptomatická nebo má nespecifické obtíže, je nutné u osob s TAO po tomto onemocnění aktivně pátrat, a naopak u osob s celiakií hledat osoby s TAO. Nemocní s celiakií mají častěji pozitivní protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOab) – až u 30 % oproti 9,7 % kontrol, a často trpí psychickými problémy (8). Protilátky proti endomysiu a transglutamináze jsou prokazovány u osob s TAO ve vybraných souborech až v 1/3 (9, 10). Celiakie je u osob s TAO 4x častější než u zdravé populace (11). U osob s celiakií je několikanásobně vyšší riziko současného onemocnění štítné žlázy (12). Osobní zkušenosti potvrzují, jak výrazné zlepšení zdravotního stavu nastane u osob s TAO po zavedení bezlepkové diety u osob s podchycenou celiakií. Celiakie se může u nemocných s TAO manifestovat po zátěžové situaci (trauma, operace, gravidita, stres). Gastroenterolog může spolupracovat s endokrinologem i při léčbě hepatitidy C, léčené interferonem. Porucha funkce štítné žlázy se vyvine v 10–20 % i častěji a nemocné je potřeba poučit i sledovat (13).

Tyreoidální hormony jsou esenciální pro funkci myokardu. Postižení srdce – jak převodních systémů, tak svalu – při tyreoidální FP patří mezi klasické důsledky choroby, zcela výjimečně může patrně jít o spojení s autoimunitou (14). S problematikou funkčních tyreopatií a postižení srdce je lékařská veřejnost dobře seznámena, proto se budeme věnovat jen několika aspektům. Perikardiální výpotek se vyvíjí nejméně u 65 % nemocných s déletrvající hypotyreózou a při vyšetření srdce ultrazvukem může být prvním příznakem, od kterého se diagnóza hypotyreózy odvine, ale typický příznak „myxedémového srdce“ je dnes již vzácný. O tom, že se na rozvoji ischemické choroby srdeční (ICHS) podílí sekundární hypercholesterolémieu nepoznané hypotyreózy, je psáno v učebnicích a odborné společnosti doporučují vyloučit hypotyreózu před zahájením léčby hypolipidemiky. Že se tak neděje, dokládají četné osobní zkušenosti. Na nezbytnost aktivního pátrání po možné sekundární příčině hyperlipoproteinémie (nebo kombinaci primární a sekundární hyperlipoproteinémie) upozorňuje česká epidemiologická studie, opírající se o nálezy změn lipidů a přítomnosti postižení koronárních arterií u subklinické hypotyreózy(15, 16). Objevují se publikace, dokládající i subtilní postižení srdce – dyskinezu levé komory u subklinické hypotyreózy. Bude přínosné ověřit dalšími studiemi sdělení italských autorů, že změny ve struktuře myokardu, zjištěné pomocí videodenzitometrie, jsou v kvantitativním vztahu k úbytku tyreoidální funkce. Tyto změny nelze odhalit konvenční dopplerovskou echokardiografií. Autoři předpokládají, že nalezené změny mohou představovat časný příznak poruchy myokardu u tyreoidální insuficience (17). Diagnóza subklinické hypotyreózy v seniorském věku, především u žen, je poměrně častá – až u 10 % při cíleném screeningu. Závěry diskuzí o tom, zda tento stav je s hlediska rozvoje ICHS rizikový a zda vyžaduje léčbu, zůstávají otevřené (18, 19). Nepochybně je zapotřebí individuálního přístupu u každé osoby, a pokud léčba není indikována nebo zahájena, jsou zapotřebí pravidelné kontroly alespoň 1× ročně. Od spolupráce specializovaných kardiologů a endokrinologů budeme očekávat další závěry. K učebnicovým příznakům hyperfunce štítné žlázy patří tachykardie, fibrilace síní a dysrytmie, které mohou provázet i subklinickou formu (20). Důsledkem nejen plně rozvinuté hyperfunkce, ale i její subklinické formy, je zvětšování hmoty levé komory, její dyskineze, diastolická dysfunkce a následné snížení zátěžové kapacity. Posouzení tyreoidální funkce u osob s dysrytmií je nepochybně základním diagnostickým postupem, nicméně jednoznačný závěr u osob polymorbidních může být obtížný. Suprese TSH může být vyvolána i netyreoidálními vlivy. Substituci kardiaků s hypotyreózou je nezbytné sledovat pečlivěji a kontrolovat nález nejméně 2× ročně. Iatrogenní subklinická hyperfunkce může být důsledkem neúmyslného předávkování tyreoidální substitucí nebo po předčasném ukončení tyreostatické léčby. Nedostatečná substituce, která je pro myokard rovněž nevýhodná, může vzniknout při léčbě non lege artis, současné léčbě železem, inhibitory protonové pumpy atd. Sledování osob, hospitalizovaných v letech 2000–2005 na kardiologickém oddělení v Pise prokázalo jednoznačně vyšší mortalitu z kardiologické příčiny u osob se subklinickou hypotyreózou i subklinickou hypertyreózou oproti kontrolnímu souboru. Současně autoři sledovali koncentraci T3 a zjistili, že nejvyšší mortalita byla u osob se syndromem nízkého T3 (21). Syndrom nízkého T3 je nepochybně zajímavý i pro kardiology a bude zapotřebí dostatečného množství dalších seriózních studií k rozhodnutí, zda a kdy by suplementace tyreoidálními hormony mohla být přínosná. Do kardio-tyreoidologického výzkumu vstupuje sledování méně obvyklých parametrů, jako je vztah big endotelinu a N-terminalu pro B typ natriuretického peptidu (NT-proBNP) ke stupni srdeční nedostatečnosti (22): osoby s optimální hladinou FT4 (11,9–14, 6) měly nižší NT-proBNP než osoby s FT4 mimo toto rozmezí. Zda bude toto zjištění ověřeno a bude mít širší význam, zůstává otevřené. Léčba amiodaronem u osob s TAO může akcelerovat rozvoj FP. Letité doporučení vyšetřit TPOab před zahájením léčby amiodaronem tak, aby byly podchyceny osoby se zvýšeným rizikem TAO, je však zřídkakdy respektováno.

Neurologové, setkávající se s myopatickým syndromem, svalovými slabostmi až hypotrofiemi či myalgiemi dobře vědí, že tyto příznaky patří mezi známé příznaky dystyreózy v rámci metabolických myopatií. Jde o typické důsledky poruchy nervově-svalového vedení při odchylce hladiny tyreoidáních hormonů a to je pro pacienta ta nejpříjemnější diagnóza z řady dalších – závažnějších – myopatií. Spojení myasthenia gravis s TAO je učebnicovým příkladem vztahů orgánově specifických autoimunitních chorob. Paroxyzmální hypokalemickásvalová obrna, v českých podmínkách vzácná, může vyvolat diferenciálně diagnostické potíže. Má patrně genetický podklad, postihuje osoby s floridní tyreotoxikózou Gravesova-Basedowova (GB) typu. Přesto, že se tato obrna vyskytuje spíše u asijského etnika, může se vzácně objevit i u kavkazské populace. Po zklidnění tyreotoxikózy obtíže zcela mizí (23). Výzkumy posledních let potvrdily na rozsáhlém souboru 658 osob s roztroušenou sklerózou (RS) klinickou zkušenost o častějším spojení s TAO (24). Vliv podávání Interferonu, využívaného při léčbě RS, na rozvoj či vyvolání TAO má nesporně svůj podíl. Recentní publikace upozorňuje na vliv nového léku Alemtuzumabu – rozvoj tyreoidální poruchy může být diagnostikován i po 30 měsících od ukončení léčby tímto lékem. Rozvoj TAO je prakticky vždy spojen s přítomností TPOab a častěji byla diagnostikována hyperfunkce (trvalá či přechodná) než hypofunkce. Ta v některých případech navázala na fázi hyperfunkce (25).

Oftalmolog se setká s typickými příznaky GB choroby při endokrinní oftalmopatii, vzácněji i u Hashimotovy tyreoiditidy, provázené hypotyreózou. Endokrinní oftalmopatie má různé varianty, nestejnou intenzitu i trvání obtíží. Je důsledkem autoimunitní reakce, při které se uplatňuje i vychýlená hladina tyreoidálních hormonů. Méně je známé, že osoby s glaukomem mohou častěji trpět tyreopatiemi, jak prokazuje studie z roku 2008 (26). Vysvětlením může být kontrakce extraokulárních svalů nebo kongesce venózního očního systému s následným zvýšením nitroočního tlaku. Sjögrenova choroba je onemocněním interdisciplinárním a oční příznaky patří k velmi obtěžujícím. I u těchto nemocných může TAO být odhalena až u čtvrtiny. Pokud jsou diagnostikovány protilátky TPOab/nebo Tgab a funkce štítné žlázy je zachována, je nicméně zvýšené riziko rozvoje hypotyreózy v pozdějším věku častější (27).

V literatuře popisované myxedémové šílenství je dnes již jen historií. U většiny pacientů je diagnóza hypotyreózy zachycena dříve, než dojde k tak výrazným psychickým projevům, nicméně útlum u hypotyreózních a agitovanost u tyreotoxických pacientů je lékařům dobře známá. Nemocní, léčící se na psychiatrii s depresí, mívají poruchy funkce štítné žlázy poměrně často (v 6–49 %), statistiky se ale liší v závislosti na výběru vyšetřovaných, kritériích a diagnostickém postupu (28). Při diagnóze depresí (i dalších psychiatrických chorob) je orientační vyšetření TSH plně indikováno, klinické příznaky hypotyreózy mohou být minimální, často jsou skryty pod jinou diagnózou. Případná léčba lithiem hypotyreózu nejen prohlubuje, ale může vyvolat zvětšení tyreoidey. Pokud se odhalí byť jen subklinická hypotyreóza, nemocní ze substituční léčby profitují. Compliance osob s hypotyreózou a psychiatrickým onemocněním bývá často zhoršená, proto kontrola dodržení substituční léčby má být častější. Depresivní nemocní medikaci někdy sami spontánně ukončují. Vzácně popisována encefalopatie u osob s Hashimotovou tyreoiditidouje patrně zvláštní multifaktoriální jednotkou, ale u nejasných psychotických stavů spojených s křečemi, nebo při nejasném zhoršování psychických projevů je nutné tuto příčinu zvážit (29–31). Příznaky tyreotoxikózy jsou považovány někdy za kverulantství, spíše vzácně tito nemocní byli léčeni na psychiatrii. Vyléčením tyreotoxikózy se psychika obvykle upraví.

Otorinolaryngolog se setkává s poruchou hlasu při funkčních tyreopatiích běžně: chrapot může být vyvolán edémem hlasivek při hypotyreóze, přeskakující až třaslavý hlas provází tyreotoxikózu. Makroglosie, vyskytující se u myxedémů, vyvolá až rinolalii či neobratnost při artikulaci. Klasickým příznakem hypotyreózy je hypoakusie. Vzhledem k tomu, že jde často o staré osoby, je nedoslýchavost někdy mylně považována za příznak stáří. Vzácný Pendredův syndrom je kombinované postižení štítné žlázy a vnitřního ucha, vyvolaný mutací v genu pro pendrin (spojení senzorineurální nedoslýchavosti a strumy); jde o autozomálně recesivní genetické onemocnění. Porucha organifikace jodu a dyshormogeneze má za následek strumu, více či méně vyjádřenou hypotyreózu, a otorinolaryngologové by na tento původ nedoslýchavosti měli myslet (32, 33). Od roku 1996 lze tuto diagnózu potvrdit využitím molekulární genetiky (34). Na ORL přicházejí pacienti se strumou, její uzlovou přestavbou, s bolestivou subakutní tyreoiditidou, zcela výjimečně i s akutní tyreoiditidou (třeba při retrotonsilárním abscesu), s uzlinovým syndromem, s příznaky útlaku na krku, v krajním případě s prorůstáním tumoru štítné žlázy či objemnou retrosternální strumou. Spolupráce ORL a endokrinologů je obvykle úzká, využití tenkojehlové aspirační biopsie při nejasném zvětšení uzliny může být přínosné a ve vybraných případech nahradí chirurgickou excizi uzliny. Diagnostika etiologie strumy difuzní či uzlové patří endokrinologům. Operace štítné žlázy na ORL pracovištích – obvykle na základě indikace endokrinologem – je dnes běžná a je na vysoké úrovni. Léčba dnes již vzácných pooperačních komplikací (parézy n. recurrens) je doménou ORL nebo neurochirurgů.

Revmatologové spolupracují s endokrinology často, pacienti s autoimunitními chorobami, kteří jsou v jejich péči, mívají nejen často pozitivní TPOab nebo Tgab, ale i méně výrazné poruchy funkce štítné žlázy. Je rozumné u každého nemocného se sklerodermií, revmatoidní artritidou i dalším autoimunitním onemocněním zvážit TAO (35, 36), léčba přidružené tyreopatie vždy zlepší revmatologickou problematiku.

Imunologové mají v péči řadu pacientů s TAO, předpokladem úspěchu celkové léčby je včasné odhalení případné autoimunitní tyreopatie. Imunologové jsou si vědomi významu autoimunit, spolupráce s nimi je dobrá, podání imunomodulační terapie u osob s TAO vyžaduje solidní zvážení rizika léčby a konzultaci endokrinologa, což je obvykle akceptováno.

Při onkologické léčbě některými postupy je nezbytné věnovat pozornost i štítné žláze. Zatímco obvykle chemoterapie na žlázu nepůsobí, zevní záření v oblasti krku a hrudníku může vyvolat postiradiační tyreoiditidu a až u 30 % se pozvolna rozvíjí (subklinická) hypotyreóza. Zajímavé je zjištění, že štítná žláza bílé rasy je na vznik hypotyreózy po léčbě zevním zářením pro Hodgkinovu chorobu citlivější než tyreoidea černé rasy (37). Onkologové by však měli věnovat zvýšenou pozornost všem osobám, které v dětství prodělaly radioterapii v oblasti hlavy, krku či horní části hrudníku pro zvýšené riziko pozdního vzniku druhé malignity – ve štítné žláze (38). Toto riziko bylo pozorováno i po transplantaci kostní dřeně v dětství (39). Podávání cytokinů vyvolá TAO u více než 10 %, ale lepší léčebná odpověď může být odměnou právě u osob, které TAO vyvinuly (40, 41). Hypotyreóza přechodná i trvalá byla popsána po podávání sunitinibu (inhibitoru tyrosinkinázy) (42). S ovlivněním funkce štítné žlázy je nutné počítat i při terapii Lenalidomidem (43, 44). Porucha tyreoidální funkce může být přechodná či trvalá. Při podávání léků, značených izotopem I 131, se vznik hypotyreózy musí předpokládat

Pro některé lékaře bude asi překvapením zjištění, že výskyt TAO u osob s karcinomem prsu je častější než u kontrolních souborů. Nález pouze pozitivních protilátek nebo subklinická hypotyreóza probíhají často asymptomaticky (45). Podle některých studií mají ženy s TAO lepší prognózu (46), jiné tuto výhodu nepotvrdily (47). Společným jmenovatelem pro mammu a tyreoideu je natrium-jodidový symporter (NIS), který v obou žlázách koncentruje jod, v prsu především v období laktace (48). Výzkumy ve vztahu prs – štítná žláza jistě neskončily. Objevují se další studie, uvažuje se i o možnosti využití NIS v onkologické léčbě ovlivněním genové infekce (49, 50).

Zvláštní kapitolu je nutné věnovat gynekologii a porodnictví: Jak funkční tyreopatie, tak samo TAO má vliv na koncepci a průběh gravidity, na možné komplikace v průběhu těhotenství a na zdravotní stav plodu – především na psychomotorický vývoj. Příčinou sterility může být nepoznaná porucha funkce štítné žlázy – především (subklinická) hypotyreóza. Ženy s TPOab/ a nebo Tgab potrácejí častěji než ženy v kontrolním souboru (51). K odhalení rizikových žen nestačí vyšetření pouze žen s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézou, ale je vhodné vyšetřit TSH, TPOab a eventuálně FT4 u všech žen před zamýšlenou koncepcí nebo v počátcích gravidity. Dnes víme, že nejen rozvinutá, ale i subklinická funkční porucha musí být diagnostikovaná a léčená již před koncepcí a léčba musí být upravována v průběhu těhotenství. Pokud je choroba odhalena až v těhotenství, reakce lékaře na patologický laboratorní nález musí být okamžitá. Přítomnost TPOab odhalí ženy se zvýšeným rizikem funkční poruchy nejen průběhu těhotenství, ale i po porodu. Kontrola za 3 měsíce po porodu, případně i dříve, je indikována u všech rizikových žen. Poporodní tyreoiditida s následnou hypotyreózou komplikuje ženě život nejen v poporodním období, ale i v případě další gravidity. V České republice byly publikovány informace, upozorňující na závažnost problému (52). Konsenzus o tom, jaké důsledky mají tyreoidální onemocnění v graviditě a jak postupovat diagnosticky a terapeuticky, publikovali zástupci endokrinologických společností prakticky z celého světa v roce 2007 (53). Výsledky předběžných screeningových aktivit v České republice (snížená funkce štítné žlázy až u 4 % asymptomatických žen a nejméně u 10 % žen průkaz protilátek TPOab) jsou výzvou ke zlepšení péče o těhotné ženy (54). Informovanost žen ve fertilním věku, spolupráce s gynekology a praktickými lékaři je nezbytná.

Nezbytnost úzké spolupráce endokrinologa a chirurga je předpokladem kvalitní péče. K operaci štítné žlázy by měl být odeslán pacient až po endokrinologickém vyšetření, endokrinolog indikuje operaci i rozsah výkonu, chirurg zajistí technické provedení, eventuálně dle situace a lokálního nálezu změní rozsah. Pacient se pak má vrátit k plnohodnotnému životu. V současné době je akceptován ve většině indikací radikální chirurgický přístup – tj. lobektomie nebo totální tyreoidektomie, protože při ponechání zbytků je jejich růst i recidiva choroby po letech častá. Na druhé straně lymfom štítné žlázy ani Hashimotova tyreoiditida nejsou indikovány k chirurgické léčbě, pokud je diagnóza jednoznačná a nekomplikovaná. V současné době by již pooperační komplikace v podobě parézy zvratného nervu nebo pooperační hypoparatyreózy měly být zcela výjimečné. Operace štítné žlázy se má koncentrovat na vybraná – specializovaná pracoviště.

Závěr

Onemocnění štítné žlázy změnilo v minulém století svůj charakter. Převládají formy autoimunitní, často bez patrného zvětšení tyreoidey a většinou provázejí jedince po celý život. Projev onemocnění může být od zcela zanedbatelného přes minimální až k projevům závažným a v krajních případech, pokud by stav nebyl léčen, může vést ke smrti (myxedémové kóma, tyreotoxická krize). Včasná diagnóza TAO i osob s vyšším rizikem TAO zabrání rozvoji komplikací zvláště proto, že TAO je při správném přístupu dobře léčitelné. Přesto, že zatím není dostatek podkladů k zavedení širokého populačního skreeningu, agresivní přístup k vyhledávání osob se zvýšeným rizikem u vybraných skupin je jednoznačně indikován.

Zkratky

FP – funkční porucha

GB – Gravesova-Basedowova typu

ICHS – ischemická choroba srdeční

NIS – natrium-jodidový symporter

RS – roztroušená skleróza

Tgab – tyreoglobulin

TAO – tyreoidální autoimunitní onemocnění

TPOab – tyreoidální peroxidáza

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Zdeňka Límanová, CSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

e-mail: liman@vfn.cz