„All­‑in­‑one“ koncept funkčně vedené revaskularizace myokardu v katetrizační laboratoři

Overview

Revaskularizace myokardu na základě prokázané ischemie, tzn. koncept funkčně vedené revaskularizace, má v současných guidelines Evropské a České kardiologické společnosti velmi silné doporučení. Jeho přísnou aplikací je u pacientů s chronickými formami ICHS, ale, s určitými omezeními, i s akutním koronárním syndromem možné snížit počet koronárních intervencí při zachované klinické efektivitě. V invazivní kardiologii se dlouhodobě využívá měření tlakových gradientů vytvořených koronární stenózou/koronárním postižením, které dobře korelují s koronárním průtokem. Hodnoty jsou získávány v průběhu maximální hyperemie (FFR – frakční průtoková rezerva) nebo v klidu (např. iFR – instantaneous wave­ ­free ratio). Hodnoty FFRmyo ≤ 0,80 nebo iFR ≤ 0,89 značí funkčně významné koronární postižení, kdy revaskularizace je obecně indikována. V neinvazivní kardiologii se pak ke stanovení funkční významnosti koronárního postižení využívají zobrazovací zátěžové metody: perfuzní scintigrafie, magnetická rezonance či pozitronová emisní tomografie a také 3D koronární rekonstrukce z počítačové tomografie (FFRCT) nebo koronární angiografie (QFR – quantitative flow ratio). Oproti angiograficky vedené revaskularizaci a údajem o její kompletnosti se v praxi budeme stále častěji setkávat s klinicky příhodnějším termínem „funkčně kompletní revaskularizace“ a konceptem all­‑in­‑one v katetrizační laboratoři.

Klíčová slova:

funkční revaskularizace myokardu – ischemie – FFR – iFR – revaskularizace – koronární stenóza – katetrizace – hemodynamicky významný

Úvod

Zavedení konceptu funkčně vedené revaskularizace do stávající běžné praxe (1, 2) předcházel intenzivní výzkum na poli koronární cirkulace a často nacházeném nepoměru mezi angiografickým (anatomickým či morfologickým) posouzením koronárního postižení a funkční významností koronárních lézí (3). Vzhledem k patofyziologii koronární aterosklerózy se funkční posouzení začalo studovat nejdříve u pacientů s chronickými formami ischemické choroby srdce (ICHS). S větším časovým odstupem byla pozornost upřena i na pacienty s akutním koronárním syndromem (AKS) a nestabilním koronárním plátem, a to především při posuzování neinfarktových tepen/lézí. Do určité míry je přínosné i funkční hodnocení intervenované tepny po PCI, tzn. výsledné FFR nebo iFR (4–6).

K detekci ischemie myokardu je možné využít neinvazivní metody, v katetrizační laboratoři se však etablovalo posouzení invazivní, založené na měření tlakových gradientů tvořených koronárním postižením.

Mezi neinvazivní testy patří především zobrazovací metody (zátě‑ žová scintigrafie myokardu – SPECT, zátěžová echokardiografie, magnetická rezonance srdce – CMR, pozitronová emisní tomografie – PET a nověji pak i matematické modely založené na 3D rekonstrukcích koronárních tepen – frakční průtoková rezerva získaná z počítačové tomografie – FFRCT a kvantitativní poměr průtoků – QFR z koronární angiografie). Od detekce ischemie pomocí zátěžového EKG se vzhledem k jeho relativně nízké senzitivitě a specificitě, která je ještě nižší u žen, spíše upouští. Tato jednoduchá metoda má však své praktické uplatnění při stanovení funkční kapacity a tolerance zátěže (2).

Invazivní posouzení funkční významnosti koronárního postižení je zaměřeno nejčastěji na konkrétní tepnu/tepny většinou s diametrem 2 a více mm a jednotlivé či tandemové léze, méně často se invazivně posuzuje mikrocirkulace či jejich kombinace. Nejdéle známým indexem je tzv. hyperemický index, frakční průtoková rezerva myokardu (FFR či FFRmyo), ke kterému se v doporučení vyrovnal index klidový, iFR (instantaneous wave‑free ratio) (2).

Posouzení globální koronární cirkulace zatím zůstává předmětem výzkumu (7).

Toto sdělení je zaměřeno na invazivní metody pro diagnostiku ischemie myokardu a jejich využití k indikaci a vedení koronárních intervencí – tzv. ALL‑IN‑ONE koncept. Pojmy „hemodynamicky“ a „funkčně“ významná stenóza se významově neliší a v textu jsou využity oba termíny.

Rozsah ischemie myokardu a prognóza

Větší rozsah ischemie myokardu nad 10 % negativně ovlivňuje prognózu a vyžaduje naši plnou pozornost. V praxi však přesné stanovení masy ischemického myokardu při zátěži není jednoduché a modely posouzení závisí na použitých diagnostických metodách (2).

Poslední evropská doporučení pro revaskularizaci myokardu z roku 2018 stanovují níže uvedená kritéria pro revaskularizaci, která u pacientů s chronickou ICHS nebo novějším termínem chronickými koronárními syndromy (CHKS) (2) zlepšují prognózu. V ostatních případech se jedná o revaskularizaci zlepšující symptomy.

„Prognostická revaskularizace“ (2)

• hemodynamicky významná stenóza kmene levé věnčité tepny, 
• hemodynamicky významná stenóza proximální části ramus interventricularis anterior (RIA),
• hemodynamicky významná stenóza dvou nebo tří tepen v kombinaci se sníženou systolickou funkcí levé komory srdeční (ejekční frakce < 35 %), 
• ischemie myokardu s rozsahem větším než 10 %, nebo abnormální nález při FFR

Hemodynamická významnost stenóz je definována hodnotou FFR ≤ 0,8, nebo iFR ≤ 0,89, nebo se jedná o stenózu > 90 % při angiografickém hodnocení. Stabilní pacienti naplňující minimálně jedno zmíněné kritérium tak mají významně horší prognózu v případě, že jsou léčeni konzervativně, tzn. optimálně vedenou a individualizovanou farmakoterapií (OMT) (8, 9). Naopak zlepšení prognózy je u nich spojené s revaskularizací, jejíž cílem je dosažení revaskularizace kompletní. Na rozdíl od revaskularizace vedené angiograficky se však stále více uplatňuje termín funkčně kompletní revaskularizace vycházející z výše uvedených rozdílů mezi anatomickou a funkční významností koronárního postižení.

Existují však i studie, kde tento vztah nebyl prokázán. Například ve studii STITCH (srovnávající chirurgickou či konzervativní terapii u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční definovanou jako ejekční frakce < 35 %) byla provedena podstudie zahrnující pacienty s prokázanou ischemií myokardu (pomocí SPECT, či dobutaminové echokardiografie). U celkem 399 pacientů nebyl prokázán rozdíl v prognóze nemocných léčených chirurgicky nebo konzervativně ve vztahu k ischemii myokardu (10).

V kardiologické obci hodně diskutovanou byla studie COURAGE porovnávající klinické výsledky koronární intervence (PCI) a konzervativní léčby, a především pak její zátěžová podstudie u pacientů, u kterých byl před a po revaskularizaci proveden SPECT myokardu. Jednalo se o nerandomizované srovnání s menším počtem 314 pacientů, z nichž pouze 1/3 měla rozsah ischemie větší než 10 %. Studie prokázala, že PCI vede k častější redukci ischemie myokardu alespoň o 5 %, které poukázalo na možnou hranici pro redukci mortality a výskytu infarktu myokardu (IM). V multivariační analýze, stejně jako v další analýze studie, však tento výsledek nebyl potvrzen (9). Podobně nebyl potvrzen ani v analýze následné, kde prediktorem výskytu úmrtí a IM byl rozsah koronárního postižení posouzený kvantitativně, který nicméně koreloval s rozsahem ischemie (11).

Dosud největší studií, kterou si zde dovolíme uvést, ačkoliv zatím nebyla publikována, byla randomizovaná studie ISCHEMIA prezentovaná v loňském roce (12). Tato multicentrická mezinárodní studie s poměrně komplikovaným designem byla zaměřena na posouzení vlivu revaskularizace (PCI nebo bypassová operace – CABG) u pacientů s prokázanou ischemií myokardu. Do studie bylo zařazeno 5179 pacientů se stabilní anginou pectoris, s ejekční frakcí > 35 % a s prokázanou ischemií myokardu pomocí SPECT, zátěžovou echokardiografií, CMR nebo bicyklovou ergometrií. U 50 % pacientů byla ischemie hodnocena jako těžká, střední u 33 % a lehká či žádná u 12 %. Vylučovacími kritérii byla stenóza kmene > 50 % na CT koronarografii, akutní koronární syndrom, PCI nebo CABG v předchozím roce. Pacienti byli randomizováni buď k invazivní strategii s event. následnou revaskularizací v kombinaci s OMT, nebo k OMT bez angiografie. Dominantním typem revaskularizace byla PCI s lékovými stenty (74 %, resp. 98 %) a CABG u 26 % (v 92 % byl použit arteriální štěp na RIA). Na základě CT koronarografie, která byla provedena u 73 % pacientů a výsledky byly řešitelům zaslepeny, byli ze studie vyřazeni pacienti se stenózou kmene levé věnčité tepny, nebo s nálezem „podobně významným“. Průměrná doba sledování pacientů byla 3,3 roky (2,2–4,4 roky). V invazivní skupině podstoupilo koronární revaskularizaci 80 % pacientů (tzn. že 20 % pacientů v této větvi bylo léčeno konzervativně), a naopak ve skupině konzervativní léčby bylo 25 % nemocných revaskularizováno. Pro pomalý nábor pacientů byla kritéria pro zařazení do studie snižována z rozsahu ischemie myokardu 10 % na 5 % a na EKG změny během zátěžového testu bez verifikace zobrazovací metodou. Primární kombinovaný cíl ve studii byl kombinovaný: kardiovaskulární mortalita, nebo IM, který byl koncem studie rozšířen o hospitalizaci pro srdeční selhání, hospitalizaci pro nestabilní anginu a resuscitaci pro srdeční zástavu. Výskyt primárního cíle se významně nelišil (Hazard ratio – HR 0,93). Z jednotlivých sledovaných parametrů byl zjištěn rozdíl pouze ve výskytu spontánního infarktu myokardu, který byl signifikantně nižší v intervenční skupině (HR 0,67, p < 0,01) a snížení anginózních obtíží. S napětím jsou očekávány další analýzy studie a z pohledu funkční revaskularizace budou velmi zajímavé výsledky vztahu mezi rozsahem ischemie myokardu a vznikem koronárních příhod či srdečního selhání, přestože nebylo provedeno kontrolní vyšetření rozsahu ischemie myokardu. Vzhledem k rozložení tíže ischemie v souboru pacientů je zřejmé, že revaskularizace u pacientů s CHKS byla z dnešního pohledu nadužívána.

Význam kompletní revaskularizace u pacientů s AKS

Význam kompletní revaskularizace u nemocných s AKS na prognózu pacientů v poslední době dobře zdokumentovala studie COMPLETE (13), ve které kompletní revaskularizace vedla v průběhu 3letého sledování k významnému snížení primárního kombinovaného cíle (kardiovaskulární mortalita a nový infarkt myokardu) i sekundárního kombinovaného cíle (kardiovaskulární mortalita, nový infarkt myokardu a ischemií indikovaná revaskularizace) ve srovnání s intervencí pouze infarktové tepny a s dalšími stenózami řešenými konzervativně (7,8 % vs. 10,5 %; p = 0,004, resp. 8,9 % vs. 16,7 %; p < 0,001). Efekt intervence neinfarktové tepny nebyl závislý na době provedení, které bylo jak v průběhu primárního ošetření AKS, tak odloženě do 45 dnů od primární intervence. Kritériem hemodymamicky významné léze ve studii COMPLETE byla více než 70% stenóza při angiografickém hodnocení, nebo stenóza v rozmezí 50–70 % při FFR ≤ 0,8 (těchto lézí bylo však ve studii méně než 1%). FFR vedená kompletní revaskularizace ve srovnání s intervencí jen infarktové tepny (ovšem se zaslepeným vyšetřením FFR ostatních tepen) vedla ve studii COMPARE ACUTE k signifikantní redukci MACCE (celková mortalita, nefatální IM, revaskularizace, či cerebrovaskulární příhoda). Hlavním rozdílem mezi oběma skupinami byla nutnost revaskularizace a nevýznamné snížení výskytu spontánního IM (1,7 % vs. 2,9 %; p = 0,29). Pozitivní FFR ve skupině pouze s ošetřením infarktové tepny bylo nalezeno u 47,8 % lézí (14).

I ve FFR podstudii DANAMI PRIMULTI byl nižší výskyt kombinovaného primárního cíle (celková mortalita, nefatální IM a revaskularizace indikovaná ischemií) ve skupině s FFR vedenou kompletní revaskularizací ve srovnání s léčbou pouze infarktové tepny. Nižší výskyt nového IM byl sice ještě výraznější než ve studii COMPARE ACUTE, ale opět nedosáhl statistické významnosti (4 % vs. 8 %; HR 0,39; p = 0,28) (15).

Invazivní měření tlakového gradientu na stenóze – FFR a iFR

Přesná technika měření tlaků v aortě a za stenózou je základní podmínkou správného posouzení funkční významnosti koronárního postižení. Fyziologicky je tlak v aortě a v koronární tepně stejný a k jeho poklesu dochází až v arteriolách. Každá tlaková změna v epikardiální části tepen tedy vypovídá o jejich postižení. K výpočtu tlakového gradientu se v koronárních tepnách používá poměr mezi distálním tlakem – Pd (distal pressure, tj. tlak za stenózou) měřeným mikrosenzorem umístěným na intrakoronárním vodiči a aortální tlakem – Pa (aortic pressure) měřeným standardně tlakovým převodníkem využívajícím změnu tlaku vodního sloupce. Index FFR značí poměr Pd/Pa středních tlaků za hyperemie (16) (Obr. 1, 2). V případě klidových indexů, jejichž hlavním reprezentantem je iFR, se využívá fyziologicky nízké a stabilní hodnoty mikrovaskulární rezistence v průběhu střední části diastoly, ve které je provedeno měření Pd/Pa (17) (FFR) (Obr. 3).

Hodnoty tlakového gradientu, až na výjimky, odpovídají průtoku. Výjimkou tvoří stavy s vysokou mikrovaskulární rezistencí a vysokým tlakem v pravé síni, se kterými se běžně setkáváme u pacientů s akutním infarktem myokardu, resp. rozvinutým srdečním selháním. Obecně se na funkční významnosti podílejí tři faktory: 1) procentuální zúžení lumen, 2) délka stenotického úseku a 3) množství (masa) zásobovaného viabilního myokardu, kdy se se zvyšujícími hodnotami zvyšuje pravděpodobnost funkčně významného postižení. Cíleně je v bodě 3 zdůrazněno množství viabilního myokardu, neboť zcela odlišné nároky na průtok a krevní zásobení vykazuje oblast plně viabilní oproti oblasti s rozsáhlejší jizvou po IM (Obr. 4, 5).

Hodnota FFR ≤ 0,8, nebo iFR ≤ 0,89 značí funkčně významnou stenózu, kde revaskularizace vede k významnému odstranění ischemického myokardu. Při jasně stanovené cut‑off hodnotě je zjevné, že vyšetření musí být provedeno velmi pečlivě a technicky správně. Ačkoliv by se mohlo zdát, že se jedná o jednoduché principy a postupy, koronární cirkulace a koronární fyziologie jsou velmi komplexní problematikou vyžadující nejen správnou indikaci a techniku měření, ale i zkušenost při interpretování výsledků a tvoření závěrů. Příkladů složitějších angiografických nálezů a interpretací je mnoho, pro představu např. tandemové či vícečetné stenózy, přítomnost kolaterál nebo „iatrogenních kolaterál“ (bypassů).

Přibližně ve 20 % měření je také možné se setkat s diskrepancí mezi měřeními FFR a iFR (18, 19). Tyto rozdíly nemají jednoduché vysvětlení a vyžadují od katetrizujících lékařů obezřetnost.

V praxi se ve většině případů posuzují angiograficky hraniční stenózy 40–70 % a záměrně je zde uveden interval s hodnotou od 40 %, neboť v praxi nejsou výjimkou překvapivé situace, kdy již 40% postižení může být funkčně významné (Obr. 6), ale naopak funkčně nevýznamnou může být 70% nebo dokonce i významnější stenóza (Obr. 7). Významnou roli v těchto případech hraje jedna z limitací koronární angiografie, kterou je potřeba zdravého referenčního úseku ke stanovení správné angiografické významnosti vyjádřené v procentech. Tato limitace je poměrně často nalézána u pacientů s déle trvajícím diabetem mellitem, kde koronární ateroskleróza bývá nezřídka difuzní (Obr. 8). Především u tepen zásobujících velkou oblast myokardu, většinou kmene levé věnčité tepny a RIA, není funkční podhodnocení výjimkou a naopak se jedná o oblasti, které jsou pro pacienty vitálně důležité (Obr. 9).

V případě hyperemických indexů se k minimalizaci intramyokardiální rezistence intrakoronárně či intravenózně aplikují silná vazodilatancia (adenozin, papaverin, regadenoson). V kombinaci s intrakoronárním podáním nitrátu působícím na epikardiální části tepen je možné dosáhnout maximální hyperemie, která je při intrakoronárním podání krátkodobá a v případě intravenózní aplikace trvá po dobu infuze a umožňuje provedení vyšetření delšího úseku tepny pomocí vytahování (tzv. pullback) vodiče směrem od periferie tepny k ostiu s kontinuálním záznamem tlaků.

Na základě provedených studií, které prokázaly stejné dlouhodobé výsledky při indikaci ke koronární revaskularizaci, mají nyní jak FFR tak iFR stejné doporučení  pro indikaci provedení PCI, a to nejvyšší, tedy IA (1).

Vedle těchto doporučených indexů se využívá celá řada dalších klidových indexů, se kterými je možné se setkat v popisech z katetrizační laboratoře, jako jsou DPR (diastolic pressure ratio) a jeho varianta dPR, RFR (resting full cycle ratio), DFR (diastolic hyperemia free ratio). Cut‑off hodnota je pro všechny klidové indexy stejná, tzn. 0,89 (20).

Měření intrakoronárního průtoku – CFR

Na rozdíl od relativně jednoduchého měření intrakoronárních tlaků je měření koronární průtoku technicky složitější a tedy i méně často využívané. Zároveň se však jedná o cíl našeho hodnocení vypovídající o společné funkční významnosti epikardiálního a intramyokardiálního postižení. K nepřímému hodnocení průtoku se využívá metoda dopplerovská nebo přímé měření krevního průtoku termodilucí. V obou případech se k měření využívají speciální intrakoronární vodiče – s piezoelektrickým krystalem (Obr. 10), resp. s termistorem (Obr. 11).

Obě techniky využíváme k měření koronární průtokové rezervy (CFR – coronary flow reserve), které je dáno poměrem mezi koronárním průtokem při maximální hyperemii a klidovým průtokem. Normální hodnota CFR je ≥ 2, tzn. že krevní průtok koronárním řečištěm se při námaze zvýší minimálně dvakrát (Obr. 12).

Zjednodušeně se dá říci, že hodnoty FFR a iFR jsou dány zejména závažností epikardiálních stenóz, kdežto hodnota CFR je sumací epikardiální stenózy a postižení mikrocirkulace. V některých případech pak nalézáme rozdíly ve výsledcích jednotlivých indexů (21, 22).

Hodnocení mikrocirkulace – IMR

Výhradní index pro hodnocení mikrovaskulárního řečiště je IMR (index of microvascular resistence). Jeho normální hodnota se pohybuje v rozmezí 7–27 (23, 24) (Obr. 13).

Důvody pro používání funkčně vedené revaskularizace

Pro prognózu pacienta s CHKS je výrazný rozdíl, zda je daná stenóza funkčně významná, tj. zda vede k rozvoji ischemie myokardu, či nikoliv. Vznik tlakového gradientu na stenóze potencuje proces koronární aterosklerózy a zvyšuje riziko vzniku AKS (25, 26). Naopak léze, které nevedou k ovlivnění koronárního průtoku, mají velmi dobrou prognózu a nízké riziko vzniku AKS, jak bylo doloženo v dlouhodobém sledování pacientů ve studii DEFER (27).

Revaskularizace funkčně nevýznamných lézí tedy nevede ke zlepšení prognózy, ale naopak zatěžuje pacienta rizikem periprocedurálních komplikací a komplikací spojených s implantací stentu a kombinované antitrombotické léčby.

U pacientů s AKS je, s výjimkou akutního vyšetření infarktové tepny u pacientů se STEMI, FFR měření možné bezpečně provést a získat přesná data o funkční významnosti (28). Data pro použití iFR u pacientů s AKS pocházejí ze studií DEFINE FLAIR, kde bylo nemocných s AKS 15 % (29, 30).

Studie podporující dosažení funkčně kompletní revaskularizace u pacientů se STEMI jsou zmíněny výše.

Závěr

Funkčně vedená revaskularizace myokardu je doporučeným způsobem léčby ICHS, který se zaměřuje na indikace k revaskularizaci jen těch lézí, které způsobují ischemii myokardu, a vede ke snížení počtu „zbytných“ PCI. Je určena také pro stanovení optimální léčebné strategie pacientů s AKS (především u neinfarktových tepen/lézí) a optimalizaci výsledků PCI. Takto vedená revaskularizace myokardu vede k výraznější redukci ischemie oproti konzervativní léčbě a umožňuje komplexní přístup all‑in‑one v katetrizační laboratoři.

Nedílnou součástí invazivní strategie je však optimálně vedená a individualizovaná farmakologická léčba, důsledná sekundární prevence a zdravý životní styl.

Tato práce byla podpořena grantem Agentury pro zdravotnický výzkum České republiky AZV 16-28525 A a MH CZ – DRO (FNBr, 65269705).

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Petr Kala, Ph.D., FESC, FSCAI,

kala.petr@fnbrno.cz

Interní kardiologická klinika FN Brno a LF MU,

Jihlavská 20,

625 00 Brno

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(3): 152–159

Článek přijat redakcí: 27. 2. 2020

Článek přijat k publikaci: 12. 3. 2020