Dva pohľady na venózny tromboembolizmus u onkologických pacientov

Zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu (VTE) u pacientov so zhubným nádorovým ochorením v porovnaní s bežnou populáciou je determinované rizikovými faktormi, ku ktorým patrí aj použitá protinádorová liečba, najmä niektoré hormonálne lieky, cytostatiká, inhibítory vaskulárneho endotelového rastového faktoru (VEGF) a receptoru pre epidermálny rastový faktor (EGFR), imunomodulačné látky a erytropoetíny. Populácia onkologických chorých sa z hľadiska prístupu k liečbe VTE rozdeľuje na skupinu jedincov s anamnézou zhubného nádorového ochorenia v kompletnej remisii a pacientov s aktívnym (lokálne pokročilým alebo metastatickým) malígnym ochorením.

Tromboembolická nemoc (TEN) výrazně zhoršuje prognózu pacienta s malignitou. Onkologičtí nemocní mají vyšší riziko recidivy TEN, ale také vyšší riziko krvácení při antikoagulační léčbě. K iniciální i následné léčbě je doporučen nízkomolekulární heparin po dobu minimálně 3–6 měsíců. Specifický přístup vyžadují pacienti s trombocytopenií, renální insuficiencí, s recidivou TEN vzniklou navzdory antikoagulační léčbě. Kontroverzním tématem je léčba incidentální plicní embolie. Přístup k pacientovi s TEN a nádorovým onemocněním by měl být individualizovaný, s přihlédnutím k jeho celkové prognóze a zhodnocením poměru riziko/prospěch.

Kľúčové slová:
antikoagulačná liečba – nádorové ochorenie – rizikové faktory – venózny tromboembolizmus

Pohľad onkológa

Patrik Palacka

Úvod

Pre zhubné nádorové ochorenie je charakteristický hyperkoagulačný stav, následkom ktorého môže vzniknúť venózny (žilový) tromboembolizmus (VTE) – hlboká venózna (žilová) trombóza (HŽT) a/alebo pľúcna embolizácia (PE). Riziko VTE je u onkologických pacientov determinované prítomnosťou množstva rizikových faktorov [1].

Rizikové faktory VTE u onkologických pacientov

Nádorové faktory

Nádorové bunky pôsobia prokoagulačne, čo vedie k tvorbe trombínu. Prehľad zhubných nádorov s najvyšším rizikom VTE uvádza tab. 1. Prokoagulačne navyše pôsobia aj nenádorové tkanivá ako odpoveď na existenciu zhubného tumoru v ľudskom organizme.

V patogenéze hyperkoagulačného stavu zohrávajú kľúčovú úlohu:

• transmembránový proteín tkanivový faktor, exprimovaný nádorovými bunkami sarkómov, melanómov, neuroblastómov, lymfómov, adenokarcinómov pankreasu, hrubého čreva, konečníka, ovárií a akútnej promyelocytovej leukémie, vytvára komplex s faktorom VII, ktorý aktivuje faktory IX a X a následne spúšťa hemokoagulačnú kaskádu [2]
• kalcium dependentná cysteínová proteáza nádorový prokoagulant [3], exprimovaný nádorovými bunkami adenokarcinómov hrubého čreva, prsníka, pľúc, obličiek, melanómu a akútnej promyelocytovej leukémie, aktivuje priamo faktor X
• plazmový tkanivový faktor naviazaný na mikročastice: viac ako dve tretiny pacientov, u ktorých stanovili tkanivový faktor naviazaný na mikročastice, tvorili jedinci s adenokarcinómami pankreasu [4].

Anatomické faktory

Niektoré malígne nádory zvyšujú riziko VTE vonkajšou kompresiou alebo priamou inváziou do veľkých ciev. K týmto zhubným tumorom patria:

• nádory v mediastine (napr. primárne mediastinálne tumory z germinatívnych buniek, lymfómy), ktoré môžu komprimovať vény horných končatín
• lymfadenopatia v axile (napr. pri karcinóme prsníka), ktorá môže rovnako stláčať žily horných končatín
• nádory v abdomene, resp. retroperitoneálnom priestore (napr. karcinóm ovárií resp. primárne retroperitoneálne tumory z germinatívnych buniek) môžu komprimovať veľké cievy, následkom čoho vzniká HŽT dolných končatín.
• hepatocelulárny karcinóm môže stláčať hepatálne vény alebo môže do nich priamo invadovať
• svetlobunkový karcinóm (adenokarcinóm) obličky (RCC) infiltruje v. cava inferior (dolná dutá žila) do približne 10 % všetkých prípadov [5]
• nádory v panve (napr. karcinóm močového mechúra, karcinóm prostaty) môžu stláčať veľké cievy, následkom čoho vzniká HŽT dolných končatín.

Faktory súvisiace s pacientom

K faktorom súvisiacim s pacientom patria venózny tromboembolizmus v anamnéze, vek, obezita alebo vrodená trombofília.

Faktory súvisiace s liečbou

Na margo faktorov súvisiacich s liečbou je potrebné poznamenať, že v onkológii sa používajú viaceré skupiny liekov ako sú hormonálne preparáty, cytostatiká, inhibítory VEGF (vaskulárny endotelový rastový faktor), inhibítory EGFR (receptor pre epidermálny rastový faktor), imunomodulačné látky, erytropoetíny a ďalšie, takže sa v žiadnom prípade nie je možné obmedziť na zjednodušené konštatovanie, že onkologická liečba zvyšuje riziko VTE. Každá zo skupín liekov používaných v onkológii má totiž rôzny potenciál zvyšovať riziko VTE. Rôzny trombogénny potenciál môžu mať dokonca lieky v rámci jednej skupiny.

Hormonálne preparáty zvyšujúce riziko VTE

K hormonálnym preparátom, ktoré zvyšujú riziko VTE, patria:

• selektívne modulátory estrogénového receptora (SERM), z ktorých sa v onkologickej klinickej praxi najčastejšie používa tamoxifen v adjuvantnej (zaisťovacej) liečbe karcinómu prsníka, v liečbe pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka a v liečbe karcinómu endometria. Podľa metaanalýzy [6] je riziko VTE 2,8 % u postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka liečených tamoxifenom v adjuvantnej intencii signifikantne vyššie (OR 0,55, 95% CI 0,46–0,64) v porovnaní s niektorým z aromatázových inhibítorov (1,6% výskyt VTE)
• aromatázové inhibítory (AI), ktoré majú takmer rovnaké indikácie ako tamoxifen
• progestíny (megestrol), používaný v liečbe karcinómu prsníka, karcinómu endometria a nádorovej kachexie. Megestrol v porovnaní s aromatázovým inhibítorom signifikantne zvyšuje riziko HŽT v druhej línii liečby postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka [7]

Cytostatiká zvyšujúce riziko VTE

Najviac preskúmaným cytostatikom z hľadiska vzťahu k VTE je platinový derivát cisplatina. Liečebné režimy s cisplatinou signifikantne (RR 1,67, 95% CI 1,25–2,23) zvyšujú incidenciu VTE oproti terapeutickým režimom bez cisplatiny [8]. Ďalším cytostatikom, ktoré zvyšuje riziko VTE, je L-asparagináza používaná ako súčasť kombinovanej liečby akútnej lymfoblastovej leukémie (ALL). Enzým asparagináza katalyzuje hydrolýzu asparagínu na kyselinu asparágovú pri súčasnej deplécii asparagínu. Zvýšené riziko VTE pravdepodobne súvisí so zníženou syntézou antikoagulačného faktora antitrombínu. Medián času do vzniku VTE bol pritom 3,5 mesiaca (rozsah 0,5–10,1 mesiacov) [9]. Mechanizmus vzniku pravdepodobne spočíva v znížení syntézy antikoagulačného faktora antitrombínu, ktorý neesenciálnu aminokyselinu asparagín. Enzým asparagináza katalyzuje hydrolýzu asparagínu na kyselinu asparágovú pri súčasnej deplécii asparagínu.

Inhibítory VEGF zvyšujúce riziko VTE

Do skupiny inhibítorov VEGF patrí monoklonálna protilátka bevacizumab používaná v liečbe metastatického adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, adenokarcinómu pľúc, karcinómu cervixu a recidivujúceho karcinómu ovárií. Podľa metaanalýzy [10] bevacizumab pridaný k štandardnej protinádorovej liečbe signifikantne zvyšuje riziko VTE oproti samotnej cytostatickej terapii. Výsledky ďalších metaanalýz [11,12] však boli v rozpore s uvedeným záverom, takže liečbu bevacizumabom nepovažuje za významný rizikový faktor VTE v onkológii.

Pridanie afliberceptu, inhibítora VEGF, k štandardnej cytostatickej liečbe pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka signifikantne zvýšilo riziko VTE [13].

Inhibítory EGFR zvyšujúce riziko VTE

K inhibítorom EGFR zaraďujeme monoklonálne protilátky cetuximab (používaný v liečbe metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka a epidermoidného karcinómu hlavy a krku) a panitumumab (používaný v liečbe metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka). Dve metaanalýzy [14,15] dokázali, že cetuximab a panitumumab signifikantne zvyšujú riziko VTE oproti konvenčnej cytostatickej liečbe.

Imunomodulačné látky zvyšujúce riziko VTE

Imunomodulačná látka talidomid a jeho analóg lenalidomid používané v liečbe mnohopočetného myelómu signifikantne zvyšujú riziko VTE, avšak iba v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo cytostatikami [16].

Erytropoézu stimulujúce látky zvyšujúce riziko VTE

Poslednou skupinou liekov v onkológii s vplyvom na výskyt VTE sú erytropoetíny alebo erytropoézu stimulujúce látky, ku ktorým patrí epoetín a darbepoetín. Podľa metaanalýzy [17] je riziko VTE u pacientov liečených erytropoetínmi signifikantne vyššie oproti chorým, ktorí uvedenú terapiu nedostávajú (RR 1,52; 95% CI 1,34–1,74). Prehľad liekov zvyšujúcich riziko VTE v onkológii je uvedený v tab. 1.

Liečba VTE u pacientov so zhubným nádorovým ochorením

U pacientov so zhubnými nádorovými ochoreniami máme pre liečbu VTE v súčasnosti k dispozícii nízkomolekulové heparíny (LMWH), nefrakcionovaný heparín, anatagonistu vitamínu K warfarín a priame perorálne antikoagulanciá, t.j. priame inhibítory trombínu a priame inhibítory faktoru Xa.

Z hľadiska terapie VTE je potrebné rozdeliť populáciu chorých so zhubnými nádorovými ochoreniami na 2 skupiny.

• prvú skupinu predstavujú vyliečení observovaní onkologickí pacienti v kompletnej remisii a jedinci po radikálnej operácii, u ktorých je pri liečbe VTE potrebné zohľadniť určité špecifiká systémovej terapie podávanej v adjuvantnej intencii (napr. trombocytopénia ako súčasť obrazu hematologickej toxicity niektorých cytostatík)
• druhú skupinu predstavujú jedinci s aktívnym (lokálne pokročilým alebo metastatickým) malígnym ochorením.

Účinnost a bezpečnosť LMWH vs warfarín

Priame porovnanie účinnosti a bezpečnosti LMWH s warfarínom u pacientov so zhubným nádorovým ochorením priniesli predovšetkým štúdie CLOT [18], LITE [20], CATCH [21], CANTHANOX [22] a ONCENOX [23].

Štúdia CLOT

Do štúdie CLOT [18] randomizovali pacientov so zhubným nádorovým ochorením a súčasne diagnostikovaným akútnym VTE do 2 ramien. Porovnávaná bola 6-mesačná liečba LMWH dalteparínom 200 IU/kg s.c. raz denne počas 1. mesiaca s následným 5-mesačným podávaním dalteparínu 150 IU/kg s.c. raz denne oproti konvenčnej terapii (kontrola) dalteparínom 200 IU/kg s.c. raz denne počas 5–7 dní s následným podávaním warfarínu p.o. do 6 mesiacov od začiatku liečby. Dalteparín v čase 6 mesiacov od začatia terapie signifikantne znížil výskyt recidív VTE (9 %) v porovnaní s kontrolou (17 %), a to bez významných rozdielov vo výskyte krvácavých komplikácií (14 % pri dalteparínu oproti 19 % pri kontrole), závažného krvácania (6 % pri dalteparínu oproti 4 % pri kontrole) a v celkovej mortalite (39 % pri dalteparíne oproti 41 % pri kontrole).

Dodatočná podskupinová analýza [19] jedincov bez metastatického postihnutia ukázala, že v čase 12 mesiacov od začatia liečby dalteparínom, to znamená 6 mesiacov od jej ukončenia, bola celková mortalita signifikantne nižšia v ramene liečenom LMWH (20 % pri dalteparíne oproti 36 % pri kontrole).

Štúdia LITE

Podobný dizajn ako štúdia CLOT mala aj štúdia LITE [20], v ktorej bola porovnávaná štandardná (konvenčná) liečba warfarínom s LMWH tinzaparínom (na Slovensku nedostupným) u pacientov s malígnym ochorením a súčasnou akútnou VTE. Tinzaparín signifikantne znížil výskyt recidív VTE (16 % pri warfaríne v porovnaní so 7 % pri tinzaparíne). Výskyt krvácavých komplikácií bol porovnateľný (27 % pri warfaríne a 24 % pri tinzaparíne), mortalita bola v čase 12 mesiacov od začatia liečby v oboch ramenách rovnaká (47 %).

Štúdia CATCH

V randomizovanej štúdii CATCH [21] porovnávali u pacientov so malignitami a VTE liečbu LMWH tinzaparínom (175 IU /kg raz denne) s konvenčnou terapiou (tinzaparín iniciálne s následnou liečbou warfarínom). Rozdiel vo výskyte recidív v čase 6 mesiacov od začatia terapie bol nevýznamný (7 % pri tinzaparíne oproti 11 % pri konvenčnej liečbe), rovnako ako aj rozdiely v mortalite a vo výskyte závažného krvácania.

Štúdia CANTHANOX

Štúdia CANTHANOX [22], ktorá bola pre pomalý nábor uzavretá predčasne, predstavovala porovnanie 3-mesačnej liečby VTE u pacientov so zhubnými nádorovými ochoreniami warfarínom s LMWH enoxaparínom 1,5 mg/kg s.c. V čase 3 mesiacov bol v enoxaparínovom a warfarínovom ramene porovnateľný výskyt recidív VTE.

Štúdia ONCENOX

Do štúdie ONCENOX [23] randomizovali chorých so zhubným nádorovým ochorením na liečbu enoxaprínom 1 mg/kg každých 12 hod s.c. počas 5 dní a následne enoxaparínom 1 mg/kg s.c. alebo 1,5 mg/kg s.c. raz denne alebo konvenčnú terapiu (enoxaparín 1 mg/kg každých 12 hod s.c. počas najmenej 5 dní a následne warfarín do 6 mesiacov). V čase 180 dní od randomizácie neboli rozdiely vo výskyte recidív VTE alebo krvácania medzi 2 ramenami signifikantné.

Metanalýza štúdií z Cochrane Database of Systematic Reviews

Počtom pacientov najväčšia metaanalýza [24] porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť LMWH oproti warfarínu v liečbe VTE u pacientov so zhubným nádorovým ochorením potvrdila signifikantne menší výskyt recidív VTE pri terapii LMWH (HR 0,47), avšak bez vplyvu na prežívanie a bez rozdielov vo výskyte závažného krvácania a trombocytopénie [24].

Priame perorálne antikoagulanciá

Priame perorálne antikoagulanciá (NOAC) majú v porovnaní s warfarínom výhodu fixnej dennej dávky bez potreby pravidelného laboratórneho monitorovania, terapeutický účinok dosahujú do 4 hod od perorálneho podania. K nevýhodám patria podstatne menšie klinické skúsenosti s ich dlhodobým podávaním a početné liekové interakcie, zatiaľ v praxi chýbajúce antidotum priamych inhibítorov faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Pre priamy inhibítor trombínu dabigatran existuje antidotum idarucizumab [25].

V post-hoc analýze [26] pacientov s VTE porovnávali priamy inhibítor faktoru Xa apixaban so štandardnou antikoagulačnou terapiou (iniciálne enoxaparín, následne warfarín). Medzi chorými s aktívnym zhubným nádorovým ochorením zistili porovnateľný výskyt recidív VTE (4 % pri apixabane a 6 % pri konvenčnej liečbe) a krvácavých komplikácií (2 % pri apixabane a 5 % pri konvenčnej liečbe). Porovnateľné boli výsledky aj v podskupinovej analýze pacientov s onkologickým ochorením v kompletnej remisii.

Štúdie RECOVER a EINSTEIN

Dve samostatné poolované analýzy pacientov s HVT liečených dabigatranom v štúdii RECOVER [27] a rivaroxabanom v štúdii EINSTEIN [28] hodnotili účinnosť a bezpečnosť priamych perorálnych antikoagulancií v porovnaní s warfarínom u jedincov s onkologickým ochorením. Výsledkom bol porovnateľný výskyt recidív VTE a krvácavých komplikácií v oboch ramenách. Vyšší výskyt recidív VTE a častejšie krvácavé komplikácie sa zaznamenali u chorých so zhubnými nádorovými ochoreniami liečenými priamymi perorálnymi antikoagulanciami pri porovnaní s neonkologickou populáciou.

Metanalýza štúdií evidovaných v MEDLINE, EMBASE a CENTRAL

Metaanalýza 6 štúdií, porovnávajúcich priame perorálne antikoagulanciá s konvenčnou terapiou (LMWH a následne warfarín) HVT u pacientov so zhubným nádorovým ochorením, potvrdila porovnateľný výskyt recidív VTE (3,9 % pri priamych perorálnych antikoagulanciách a 6 % pri konvenčnej liečbe) a závažného krvácania (3,2 % pri priamych perorálnych antikoagulanciách a 4,2 % pri konvenčnej liečbe) [29].

Účinnost a bezpečnosť NOAC vs warfarín

Výsledky dostupných štúdií síce naznačujú podobnú účinnosť a bezpečnosť priamych perorálnych antikoagulancií s warfarínom v liečbe VTE u pacientov s malígnymi ochoreniami, avšak ich interpretácia je problematická najmä z nasledujúcich dôvodov:

• všetky údaje pochádzajú alebo zo subanalýz štúdií, ktorých primárnym cieľom nebolo zhodnotiť bezpečnosť a účinnosť priamych inhibítorov trombínu, alebo priamych inhibítorov faktoru Xa v liečbe VTE u pacientov so zhubným nádorovým ochorením, resp. metaanalýz takýchto subanalýz
• do štúdií boli randomizovaní jedinci s anamnézou zhubného nádorového ochorenia v kompletnej remisii a chorí s malígnym ochorením po ukončení systémovej liečby s nízkym rizikom recidívy VTE
• do štúdií neboli zaraďovaní pacienti s aktívnym (lokálne pokročilým alebo metastatickým) onkologickým ochorením, ani jedinci liečení systémovou terapiou
• populácia onkologických pacientov v štúdiách bola heterogénna
• účinnosť a bezpečnosť priamych perorálnych antikoagulancií bola porovnávaná výlučne s warfarínom, ktorý u jedincov s aktívnym onkologickým ochorením nepovažujeme za liek prvej voľby pri VTE

Záver

Záverom uvádzame, že u pacientov s anamnézou onkologického ochorenia, ktoré je v kompletnej remisii, postupujeme v liečbe VTE rovnako ako u neonkologických chorých (bežná populácia).

U pacientov so zhubným nádorovým ochorením, ktorí dostávajú adjuvantnú liečbu, by sme mohli postupovať ako v prípade bežnej populácie, avšak je potrebné zohľadniť určité špecifiká zaisťovacej terapie. Relatívne najčastejšou toxicitou najmä cytostatickej liečby je hematologická toxicita vrátane trombocytopénie, pre ktorú v zásade nie je možné liečiť pacienta warfarínom ani priamymi perorálnymi antikoagulanciami, preto do skončenia adjuvantnej terapie preferujeme v liečbe VTE LMWH.

V prípade aktívneho (lokálne pokročilého a metastatického) onkologického ochorenia je pre liečbu VTE liekom prvej voľby LMWH v dĺžke 6 mesiacov. U jedincov so súčasnou renálnou insuficienciou je potrebné monitorovať terapeutické hladiny anti-Xa alebo zvážiť liečbu nefrakcionovaným heparínom, ktorý považujeme za liek druhej voľby. Nefrakcionovaný heparín možno použiť aj v prípade, že liečba LMWH nie je dostatočne účinná. Ak nie je možné v liečbe VTE u pacientov so zhubným nádorovým ochorením použiť heparíny, uprednostňujeme warfarín pred priamymi perorálnymi antikoagulanciami.

---

Pohled angiologa

Jana Hirmerová

Tromboembolická nemoc u onkologických pacientů

Riziko tromboembolické nemoci (TEN) u nemocných se zhoubnými nádory (ZN) je 4–7krát zvýšeno. Nejvyšší je v prvních 3 měsících po stanovení diagnózy ZN (až 53krát zvýšené), poté sice postupně klesá, ale dlouho setrvává na vyšší úrovni oproti pacientům neonkologickým, vyrovnává se až po 15 letech [30]. Incidence TEN v onkologii dokonce v posledních letech vzrostla. Souvisí to paradoxně s účinnější protinádorovou léčbou – nemocní přežívají déle a vyšší věk je rovněž rizikovým faktorem TEN; některé onkologické léky mají protrombotický efekt (viz s. 432n); pacienti mívají často dlouhodobě zavedený centrální žilní katétr; podíl na zvýšené incidenci mají nepochybně i dokonalejší diagnostické metody. Tromboembolické komplikace u pacienta s malignitou výrazně zhoršují jeho prognózu a představují druhou nejčastější příčinu úmrtí v onkologii [31]. Oproti pacientům neonkologickým mají pacienti se ZN vyšší riziko recidivy TEN, ale také vyšší riziko krvácení při antikoagulační léčbě [32,33].

Etiopatogeneze

Etiopatogeneze TEN u nemocných s malignitou je multifaktoriální, uplatňují se různé mechanické i humorální vlivy související s nádorovým onemocněním a zasahující do všech složek Virchowovy triády, např. snížená mobilita, útlak žil nádorem, poškození endotelu navozené chemoterapií či operací; hyperkogulační stav spojený s nádorovým onemocněním, vzniklý následkem aktivace koagulační kaskády, indukce zánětlivé reakce a inhibičního vlivu na fibrinolýzu.

Tromboembolické riziko u onkologického nemocného jednak souvisí s nádorovým onemocněním a jeho léčbou, jednak přímo s individuálními rizikovými faktory pacienta. Mezi ně patří věk ≥ 65 let, pohlaví (vyšší riziko u žen), obezita, některé komorbidity (renální insuficience, plicní onemocnění, neutropenie, infekce), imobilizace, přítomnost varikózních žil, pozitivní anamnéza předchozí TEN, pozitivní rodinná anamnéza TEN nebo hereditární trombofilie [34].

Diagnostika

Diagnostika a léčba TEN u onkologických nemocných má svá specifika. Např. využití D-dimer testu jako součásti diagnostických algoritmů při podezření na TEN je u pacientů s malignitou výrazně limitováno. U neonkologických nemocných D-dimer test vhledem ke své vysoké negativní prediktivní hodnotě umožní až u třetiny vyšetřovaných s podezřením na akutní TEN tuto diagnózu spolehlivě vyloučit, bez nutnosti použití dalších (zobrazovacích) metod. Sama přítomnost ZN však mnohdy vede k nespecifickému zvýšení hladiny D-dimeru. I u onkologických nemocných sice platí, že v případě nízké či střední klinické pravděpodobnosti TEN a zároveň negativního výsledku D-dimer testu je diagnóza TEN spolehlivě vyloučena, avšak negativní výsledek je u nich zjišťován jen v 10–15 % [35,36].

Klinická manifestace

Obvyklé klinické manifestace TEN jsou hluboká žilní trombóza (HŽT) na dolní končetině a/nebo plicní embolie (PE), u onkologických pacientů se však také setkáváme (častěji než u neonkologických) s dalšími projevy: s HŽT obou dolních končetin, s ileokavální lokalizací trombózy, s trombózou na horní končetině (díky častému použití centrálního žilního katétru), s trombózami v atypických lokalizacích, např. Buddův-Chiariho syndrom, trombóza portální či mezenterické žíly [31,37].

Historicky je známa i souvislost trombózy povrchových žil a malignity. Často citovaný Armand Trousseau před 150 lety sám u sebe diagnostikoval nádorové onemocnění na podkladě povrchové tromboflebitidy, jež se u něj objevila na horní končetině [34]. Asociaci trombózy povrchových žil a ZN sice v praxi pozorujeme, avšak přesných epidemiologických údajů není v literatuře k dispozici příliš mnoho. Byla popsána souvislost s tumory prsu, tlustého střeva, pankreatu, ovarií, kůže a s hematoonkologickými chorobami [38].

Léčba

Iniciální

K iniciální léčbě TEN u onkologických pacientů lze použít parenterální antitrombotické léky – heparin (unfractionated heparin – UFH), nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin – LMWH), případně fondaparinux. LMWH představuje atraktivnější variantu oproti UFH, umožňuje též ambulantní způsob léčby. Ten je u selektovaných onkologických pacientů použitelný, bezpečnost tohoto postupu byla dokumentována i v odborné literatuře [39]. Léčba LMWH se vyznačuje nižším rizikem vzniku heparinem indukované trombocytopenie (HIT), navíc byla u nemocných s malignitami zjištěna signifikantně nižší mortalita po užití LMWH ve srovnání s UFH. LMWH by tedy měl být preferovanou volbou, UFH je doporučován u nemocných se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) a fondaparinux se jeví jako vhodný v případě anamnézy HIT [40].

V nejzávažnějších případech TEN přichází v úvahu léčba trombolytická – systémová u plicní embolie (PE) s vysokým rizikem a lokální (katétrově řízená) v případě rozsáhlé (obvykle ileofemorální) HŽT. Ve většině studií s trombolytickou léčbou však byla přítomnost ZN vylučovacím kritériem. Úroveň důkazů pro použití trombolýzy u onkologických nemocných je tedy velmi nízká, k dispozici jsou jen výsledky z malých retrospektivních studií. Nelze však obecně kontraindikovat použití trombo­lýzy u pacienta se závažnou TEN jen na základě přítomnosti malignity. Je nutno se rozhodovat individuálně, trombolytická léčba je kontraindikována při postižení centrálního nervového systému a při jiných rizikových faktorech krvácení [40].

Dlouhodobá

Pro dlouhodobou léčbu TEN u onkologických pacientů je odbornými společnostmi doporučován LMWH, resp. LMWH je preferovanou volbou jak pro iniciální, tak i pro následnou léčbu TEN (1. měsíc v plné dávce adjustované dle váhy a poté v dávce redukované na 75–80 %). Někteří odborníci připouštějí i použití warfarinu s cílovým INR 2–3 [40–42]. Léčba warfarinem má však u nemocných se ZN celou řadu úskalí – je spojena s vyšším rizikem jak recidivy TEN, tak i závažného krvácení [33]. Naopak studie s LMWH u TEN v onkologii potvrdily lepší účinnost LMWH ve srovnání s warfarinem. Léčba LMWH navíc obvykle nevyžaduje laboratorní kontroly, umožňuje krátké přerušení v případě potřeby, nemá významnější interakce s jinými léky či s potravou. Nevýhodou LMWH je samozřejmě nutnost denních subkutánních injekcí a vyšší cena.

Nová (přímá) antikoagulancia

Nová (přímá) antikoagulancia (non vitamin K antagonist oral anticoagulants – NOAC) se jeví jako komfortnější alternativa antikoagulační léčby, o jejich podávání u onkologických nemocných s TEN je však zatím k dispozici relativně málo dat. Ve studiích s NOAC bylo zastoupeno jen 3–9 % procent pacientů s malignitami. Rizikem jsou i případné interakce NOAC s protinádorovými léky, neboť z těch jsou mnohé induktory či inhibitory enzymatického systému cytochromu P450 – formy CYP 3A4 nebo P-glykoproteinu (efluxní transmembránový transportér). Výraznější riziko interakcí hrozí např. po podání paklitaxelu, vinblastinu, vinkristinu, antracyklinů, prednisonu, cyklofosfamidu, bikalutamidu, inhibitorů tyrozinkinázy, cyklosporinu, tamoxifenu aj [43]. Dalším argumentem limitujícím v současné době užití NOAC v onkologii je fakt, že přímé srovnání NOAC s LMWH v léčbě TEN u nemocných se ZN nebylo provedeno, resp. studie takto zaměřené probíhají, ale dosud nebyly ukončeny a publikovány [44].

Optimální trvání léčby

Optimální trvání antikoagulační léčby u onkologických pacientů není jasně stanoveno, resp. jednoznačná data v tomto směru nejsou k dispozici. Doporučená minimální délka léčby by měla být 3–6 měsíců, další extenze je vhodná, trvá-li aktivita nádorového onemocnění nebo trvá-li protinádorová léčba. Rizikovým faktorem recidivy TEN je pokročilejší stadium ZN, přítomnost metastáz, pokračující chemoterapie nebo předchozí TEN v anamnéze [45]. Při prodloužení léčby nad 6 měsíců je volba antikoagulancia opět nejasná, resp. tato problematika je nedostatečně podložena daty z klinických studií. Lze pokračovat v LMWH nebo přejít na warfarin, je vhodné vzít v úvahu i preference pacienta a pravidelně přehodnocovat poměr riziko/prospěch.

Data z reálné praxe naznačují, že ve skutečnosti léčba neprobíhá vždy v souladu s odbornými doporučeními. To se týká zejména doporučené preference LMWH. Až 21 % pacientů LMWH vynechá pro nežádoucí účinky (diskomfort či lokální bolestivost v místě vpichu, tvorba hematomů, alergické reakce, ev. závažnější komplikace – HIT) [46]. Dlouhodobé podávání LMWH je potenciálně také spojeno s rizikem osteopenie či osteoporózy.

Léčba TEN při trombocytopenií

Poměrně častým problémem, vzniklým v souvislosti s nádorovým onemocněním či jeho léčbou je trombocytopenie. Navrhovaný algoritmus úpravy léčby TEN při této komplikaci je uveden ve schématu 1.

Léčba TEN při renální insuficienci

U onkologických nemocných s TEN a s renální insuficiencí, resp. s kreatininovou clearance < 30 ml/min lze buď podávat LMWH s úpravou dávky podle laboratorních kontrol aktivity anti-Xa nebo zvolit léčbu warfarinem.

Strategie léčby při recidivě TEN

Nemocní, u nichž dojde k recidivě TEN navzdory antikoagulační léčbě, mají vysokou morbiditu i mortalitu [47]. Schéma 2 uvádí navrhované strategie v této situaci.

Užití filtrů dolní duté žíly

Užití filtrů dolní duté žíly u onkologických pacientů je dokumentováno v literatuře spíše jen daty z retrospektivních monocentrických studií či z kazuistik. Akutní i následné komplikace implantace filtrů nejsou zanedbatelné. Obecně platí, že obdobně jako u nemocných bez ZN lze kavální filtr doporučit jen v případě akutní TEN a současně přítomné kontraindikace antikoagulační léčby, ev. při recidivě PE i přes dobře vedenou antikoagulační léčbu [40]. Nedávno publikovaná práce z jednoho amerického centra zaznamenala velmi častou implantaci filtrů u onkologických nemocných (ve 20 %), užití filtrů však nevedlo ke zlepšení přežití ani k redukci rizika recidivy PE, a navíc bylo spojeno s vyšším výskytem recidivy HŽT [48].

Incidentální plicní embolie

Paradoxním následkem dokonalejší péče o onkologické nemocné i dokonalejší zobrazovací techniky je častější výskyt incidentální PE, tj. náhodně diagnostikované – obvykle u pacienta vyšetřovaného výpočetní tomografií (CT) v rámci stagingu. Nemocný je obvykle asymptomatický či oligosymptomatický, příznaky se také mohou překrývat s projevy onkologického onemocnění. Bylo však prokázáno, že riziko recidivy, krvácivých komplikací, ale i mortalita jsou v těchto případech srovnatelné se stavem u onkologických pacientů se symptomatickou TEN [49]. Proto se doporučuje, pokud možno, léčit antikoagulačně i pacienty s incidentální PE. Spojená (poolovaná) analýza studií onkologických pacientů s incidentální PE dokumentovala dvojnásobnou redukci rizika recidivy TEN u pacientů léčených LMWH či antagonisty vitaminu K (VKA) oproti těm, kteří byli ponecháni bez léčby (nemocní léčení LMWH však měli 3krát méně závažného krvácení oproti léčeným VKA) [50].

Subsegmentální formy plicní embolie

Subsegmentální formy PE jsou méně rozsáhlé a méně závažné, u neonkologických pacientů je v některých doporučeních již uvedena možnost upřednostnit v těchto případech klinické sledování před antikoagulační léčbou [41]. Nicméně, nemocní se ZN mají i při PE v subsegmentální lokalizaci (dokonce i v případě incidentální subsegmentální PE) vyšší riziko recidivy, a proto se u nich spíše doporučuje antikoagulační léčba (nejsou-li kontraindikace) [50,51].

Distální (bércová) HŽT u onkologických pacientů

Distální (bércová) HŽT, podobně jako subsegmentální PE, je považována za méně závažnou formu TEN, ne vždy nutně vyžadující antikoagulační léčbu [41]. Přítomnost onkologického onemocnění či chemoterapie je však hodnocena jako významný rizikový faktor extenze trombózy či recidivy TEN, proto se doporučuje postupovat u onkologických pacientů stejně, jako by šlo o proximální trombózu, a podat plnou antikoagulační léčbu [52].

„Katétrová“ trombóza

Poměrně častou komplikací u onkologických pacientů je „katétrová“ trombóza na horní končetině. Její léčba opět není podložena přesvědčivými daty, doporučení spíše vychází z konsenzu odborníků. Diagnóza by měla být potvrzena ultrasonografickým vyšetřením a v případě postižení hlubokých žil (tj. axilární či subklaviální) se doporučuje antikoagulační léčba (LMWH či LMWH s přechodem na warfarin) po dobu alespoň 3 měsíců. Trombóza brachiálních žil, cefalické či bazilické žíly vyžaduje pečlivé klinické nebo ultrasonografické sledování, antikoagulační léčba není nezbytná. Odstranění katétru obvykle rovněž není nutné za předpokladu, že je nadále funkční a bez známek infekce [53].

Závěr

Pacienti s nádorovým onemocněním a TEN tvoří skupinu dosti specifickou a zároveň velmi heterogenní. Odborná doporučení se shodují v preferenci LMWH pro iniciální i následnou léčbu, resp. po dobu minimálně 3–6 měsíců. Extenze léčby je vhodná, trvá-li aktivita nádorového onemocnění nebo trvá-li protinádorová léčba, volba antikoagulancia je poté již méně jednoznačná. Pacientům lze změnit léčbu LMWH na léčbu warfarinem. Použití NOAC zatím v této skupině pacientů není příliš doporučováno, resp. není založeno na důkazech.

Specifický přístup (adjustaci dávky LMWH či změnu antikoagulancia) vyžadují pacienti s trombocytopenií, renální insuficiencí, s recidivou TEN vzniklou navzdory antikoagulační léčbě.

Kontroverzním tématem je léčba incidentální PE. Převládá však doporučení i tyto případy, pokud možno, antikoagulačně léčit.

Kavální filtr lze doporučit jen v případě akutní TEN a současně přítomné kontraindikace antikoagulační léčby, ev. při recidivě PE i přes dobře vedenou antiko­agulační léčbu.

Přístup lékaře k onkologickému nemocnému s trombo­embolickou komplikací by měl být individualizovaný. Vždy je nutno vzít v úvahu typ a aktivitu nádorového onemocnění, tolerabilitu léčby, poměr riziko/prospěch, prognózu pacienta, kvalitu jeho života i jeho vlastní preference.

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.

hirmerova@fnplzen.cz

II. interní klinika LF UK a FN Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 2. 5. 2017

Přijato po recenzi 16. 6. 2017