Adherence k léčbě non-vitamin K perorálními antikoagulancii u nevalvulární fibrilace síní: přehled literatury

Overview

Adherence k léčbě představuje komplexní problém odrážející odchylky chování pacientů z hlediska užívání léčiv. Je důležitá při maximalizaci účinku a minimalizaci rizik terapie a redukci nákladů na zdravotní péči, a to i v případě perorálních antikoagulancií (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants – NOAC). Cílem článku bylo vytvoření přehledu publikované literatury a diskuse zjištěných výsledků v oblasti adherence k léčbě NOAC u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS). Na základě vyhledávání v databázích Embase a PubMed bylo identifikováno 25 studií, jejichž závěry byly v této práci shrnuty. Pacienti užívající dabigatran častěji vykazovali nižší adherenci k léčbě a pacienti s rivaroxabanem spíše vyšší. Adherence k léčbě však byla ovlivněna mnoha aspekty a výsledky vybraných studií nebyly jednoznačně uniformní, z čehož vyplývá předpoklad pro další zkoumání této problematiky.

Klíčová slova:
adherence k léčbě – apixaban – kompliance – dabigatran – fibrilace síní – rivaroxaban

Úvod

Vysoká míra adherence k léčbě může hrát důležitou roli u mnohých chronických onemocnění a v dosažení stanovených terapeutických cílů. Jedno z vysoce prevalentních kardiovaskulárních onemocnění představuje nevalvulární fibrilace síní (NVFS), u které může být po zhodnocení tromboembolického rizika a rizika cévní mozkové příhody (CMP) vyžadována dlouhodobá až celoživotní antikoagulační terapie. Nonadherence k perorálním antikoagulanciím, která jsou užívána v prevenci ischemických nebo kardioembolických příhod NVFS, tak může přispět ke zvýšené morbiditě, mortalitě a k rostoucím nákladům na zdravotní péči [1–4].

Adherence k léčbě je vnímána jako rozsah, ve kterém se chování jedince vzhledem k užívání léčiv a dodržování změn v životním stylu shoduje s doporučeními zdravotníka při aktivnějším zapojení pacienta do léčebného plánu. Naopak termínem kompliance lze označit spíše pasivní následování léčby předepsané lékařem, což mimo jiné koresponduje s novým názvoslovím a klasifikací lékové adherence, které vznikly na základě literární rešerše a konsenzu evropských výzkumných skupin při konferenci odborné společnosti ESPACOMP (European Society of Patient Adherence, Compliance, and Persistence) [2,3,5]. V rámci měření adherence k léčbě jsou používány různé metody založené na nepřímé a přímé kvantifikaci adherence. Nepřímé měření lze provést např. formou sebehodnocení pacienta (např. deníky, dotazníky), počítáním tablet, elektronickým monitorováním (speciálně upravenými primárními obaly s elektronickými čipy) či analýzou dat ze sledování preskripce, resp. výdeje léčiv. Přímý způsob spočívá např. v pozorování pacienta či monitorování hladin léčiva v organizmu. Vybrané metody pak mohou do určité míry analyzovat i kvalitativní aspekty adherence, a to v různých fázích užívání léčiva (zahájení, dodržování a přerušení léčby). Samostatně je zpravidla hodnocena perzistence neboli doba mezi iniciací a ukončením terapie [2,3,6].

Při výběru antikoagulační terapie u NVFS je třeba zohlednit rizika tromboembolické nebo krvácivé příhody, dále individuální vlastnosti pacienta a parametry zvoleného léčiva. Nevýhody donedávna používaných perorálních antikoagulancií (v České republice pouze warfarin) vedly k vývoji tzv. NOAC (Non-vitamin K antagonist Oral AntiCoagulants), označovaných též jako přímá perorální antikoagulancia (Direct Oral AntiCoagulants – DOAC). Mezi zástupce patří dabigatran (přímý inhibitor trombinu), dále rivaroxaban, apixaban a nově také edoxaban (přímé inhibitory faktoru Xa) [4,7–10]. Léčiva ze skupiny NOAC tak bývají považována sice za výhodnější (predikovatelná farmakokinetika, menší interakční potenciál), pro zachování antikoagulačního účinku je ale mimo jiné nutné důsledně zajistit vysokou adherenci k léčbě [1,2,7–9]. Předpokládané faktory, které mohou míru adherence k NOAC ovlivnit, jsou stále předmětem výzkumu (např. dávkové režimy).

Je proto velmi důležité pátrat po příčinách a faktorech nedostatečné adherence k léčbě, protože následky mohou být poměrně závažné [2,4]. Cílem tohoto článku bylo vytvořit přehled publikovaných studií a diskutovat zjištěné výsledky v oblasti adherence k léčbě NOAC u pacientů s NVFS.

Metodika

Pro zpracování tohoto přehledu byly zvoleny 2 bibliografické databáze. Bylo provedeno systematické vyhledávání v databázi Embase (od roku 1974 do ledna roku 2017) a PubMed (od roku 1950 do ledna roku 2017) s využitím neindexovaných a MeSH (Medical Subject Headings) termínů. Použita byla tato klíčová slova: dabigatran – dabigatran etexilate – rivaroxaban – apixaban – edoxaban – adherence – medication adherence – compliance – patient compliance – atrial fibrillation. Ze všech nalezených článků byly do přehledu zahrnuty randomizované kontrolované studie (RCT) a observační studie, které byly publikovány v angličtině (schéma). Vyřazeny byly přehledové články, krátká sdělení, jako např. dopisy autorům, abstrakta z konferencí, editorialy atd. Do přehledu nebyly zahrnuty publikace, ve kterých byla hodnocena pouze perzistence k terapii. Každá z nalezených publikací byla posouzena v první řadě na základě názvu a abstraktu a následně na základě plného textu. Vybrané články byly charakterizovány zejména dle typu a designu studie a způsobu měření adherence. Pozornost byla věnována i dalším parametrům, např. zda byla adherence k NOAC analyzována samostatně nebo byla antikoagulancia porovnávána mezi sebou.

Výsledky

Na základě systematického vyhledávání splnilo vstupní kritéria 25 publikací. Přehled o designu studií, době a místě sběru dat, počtu pacientů, analyzovaných léčivech a výsledcích těchto studií je uveden v tabulce. Z této tabulky vyplývá, že ve 13 případech se jednalo o studie, v nichž byla data získávána ze zdravotnických registrů, tj. měření adherence se zakládalo na údajích o vyzvednutí léčivého přípravku v lékárně, o záznamech předepisování dalších dávek léčiva nebo byly využity záznamy zdravotních pojišťoven. K hodnocení adherence byly použity dva parametry, a to MPR (Medication Possesion Ratio) nebo PDC (Proportion of Days Covered). Podle definice je MPR poměrem počtu dnů, na který byla medikace pacientovi vydána, a počtu dnů, v nichž měl pacient tuto medikaci užívat (doba mezi jednotlivými výdeji). Podobně PDC je charakterizováno jako poměr počtu dní, v nichž má pacient užívat jemu vydané léčivo, a počtu dní v rámci sledování pacienta (trvání studie). V ideálním případě se obě hodnoty u obou parametrů shodují a výsledkem je 100% adherence k léčbě [11,12]. Ve většině studií v přehledu byla adherence považována za vysokou či adekvátní, pokud bylo PDC nebo MPR vyšší než 0,80 neboli 80 %. Převážná většina těchto studií měla charakter retrospektivních kohortových (11) a 2 byly prospektivní. Ve 2 případech bylo zkombinováno měření adherence pomocí analýzy výdejů léčiv (PDC) a dotazníkového šetření [13,14].

Jedna z publikovaných prospektivních studií měřila adherenci pomocí elektronického monitorování MEMS (Medication Event Monitoring System), a to konkrétně k rivaroxabanu [15]. MEMS spočívá v použití speciálně upraveného primárního obalu léčiv, který ve svém uzávěru obsahuje monitorovací zařízení zaznamenávající otevření obalu, a tím i předpokládané užití léčiva. Také detekuje přesný časový záznam tohoto procesu, ze kterého lze sledovat dávkový režim léčby [16,17].

V 10 dalších studiích bylo k měření adherence využito dotazování pacientů (odpovídá průřezovému designu studie). Pacienti buď sami vyplňovali dotazníky, nebo jejich odpovědi byly zaznamenávány při rozhovoru se zdravotníkem nebo jiným odborným pracovníkem, případně byl proveden on-line sběr dat [18,19]. V případě validovaných dotazníků pro měření adherence byl využit např. MMAS (Morisky Medication Adherence Scale), a to ve formě 4 [20] nebo 8 otázek [21]. Tento typ dotazníku byl původně validován pro antihypertenzní terapii [22], v dnešní době se používá i jako standard při validaci jiných dotazníků. První 4, resp. 7 otázek je postaveno na odpovědi ano/ne, 8. otázka je založena na pětistupňové Likertově škále. Jiným validovaným dotazníkem byl SMAQ (Simplified Medication Adherence Questionnaire), modifikace Moriskyho dotazníku původně používaná pro měření adherence k antiretrovirové terapii [23,24]. Další dotazníky v ostatních studiích nebyly standardizované, spíše se jednalo o set několika otázek týkajících se užívání antikoagulancií. V jedné studii bylo provedeno pro ověření adherence získané výpovědí pacienta i monitorování aktivity dabigatranu v plazmě pomocí testu HTI (Hemoclot thrombin inhibitor) [25], jehož výsledek koreloval statisticky signifikantně s nonadherencí měřenou pomocí SMAQ [8,9].

Celkem 9 studií hodnotilo samostatně dabigatran a 1 rivaroxaban. Dále byla léčiva porovnávána mezi sebou, jednotlivá NOAC proti sobě v 7 studiích, NOAC vs VKA (vitamin K antagonists) pak v 8 pracích, z toho se většinou jednalo o dotazníková šetření. Mezi studiemi byl dále patrný rozdíl v jejich velikosti. Ty, které získávaly data ze zdravotnických registrů, zahrnovaly (až na výjimky) řádově tisíce pacientů, oproti dotazníkovým studiím, v nichž se počty pacientů pohybovaly převážně v řádu stovek. Doba, po kterou byla měřena adherence pacientů k léčbě, se v případě kohortových studií nejčastěji pohybovala mezi 3–12 měsíci, z toho u studie využívající MEMS byli pacienti hodnoceni po 6 měsících. Dotazníková šetření měřila adherenci k léčbě jednorázově v určitém čase.

Přes poměrně velkou variabilitu charakteristik z vybraných publikací vychází následující údaje: pozorována byla spíše nižší míra adherence k léčbě dabigatranem a spíše vyšší u léčby rivaroxabanem [19,21,26–30]. Ve srovnání NOAC a VKA se vyšší adherencí i spokojeností s léčbou většinou projevovali pacienti užívající NOAC, případně byly rozdíly poměrně malé. U apixabanu ve srovnání s ostatními antikoagulancii byly výsledky napříč studiemi relativně nekonzistentní. Téměř všechny studie, které monitorovaly adherenci v průběhu delšího časového období, se však shodovaly v postupném poklesu adherence k léčbě s časem. Dalším poznatkem by mohla být i určitá tendence k vyšší míře adherence k léčbě u dotazníkových šetření oproti analýze výdejů léčiv.

Diskuse

Z výsledků vybraných studií je evidentní, že se výzkum v této problematice slibně rozvíjí, i když jsou zde stále určité rezervy. Porovnání studií bylo poměrně obtížné z důvodu jejich velké variability v mnoha okolnostech. Příkladem je různorodost zastoupení hodnocených antikoagulancií, největší počet studií hodnotil samostatně dabigatran a nejméně bylo studií týkajících se apixabanu či edoxabanu. Tyto rozdíly byly patrně mimo jiné dány nestejnou dobou setrvání jednotlivých zástupců na trhu [19].

Zásadní vliv na výslednou míru adherence k léčbě může mít i metoda získávání dat. Prozatím není k dispozici jednoduchý, dostatečně objektivní a spolehlivý způsob použitelný pro měření adherence k NOAC [25]. Analýza zdravotnických registrů a výpočet PDC nebo MPR nevypovídá o tom, zda bylo léčivo skutečně užito [31,32], a i když umožňuje sledovat velký počet pacientů, nelze tuto metodu použít ve všech zemích v závislosti na zdravotním systému a způsobu zpracovávání zdravotních záznamů pacientů [11,12]. Dotazníkové šetření může být ovlivněno subjektivním pohledem pacienta, a tak může docházet k nadhodnocení míry adherence k léčbě (v tabulce s výsledky studií lze takový trend v některých případech pozorovat) [20,25,33–35]. U on-line průzkumů může být patrný vliv technické zdatnosti, tudíž častějšími respondenty jsou obvykle mladší pacienti, a pak se tedy nejedná o průměrnou populaci s NVFS [18]. Elektronické monitorování (MEMS) užívání léčiv bývá vedle samotného monitoringu adherence považováno za adherenci posilující, což lze využít u problematických pacientů, ale i tento efekt s časem postupně mizí [15]. Speciálně upravené lékovky dále nemohou být použitelné u léčiv, která není vhodné vyjímat z originálního blistru, pokud to není bezprostředně před užitím. Takovým případem je právě dabigatran, jehož stabilita by mohla být takto ohrožena, a pro MEMS by musel být např. rozdělen blistr tak, aby léčivo zůstalo v primárním obalu, a přitom mohlo být umístěno do uvedené lékovky [16,17,36]. Nejvýhodnější je zřejmě kombinace více metod měření adherence, které mohou zohlednit více faktorů nonadherence k léčbě [2,31]. Některé z prací naznačily, že jako další potenciálně vhodná objektivní metoda měření adherence se jeví přímé monitorování aktivity léčiv v plazmě [14,25]. Rutinní testování antikoagulační účinnosti NOAC se ale provádí pouze výjimečně (např. akutní operace, krvácení, adherence atd) právě pomocí speciálních selektivních testů. Díky poměrně krátkému poločasu jsou ovšem jejich výsledky, jakožto informace o adherenci, relevantní jen v závislosti na době užití léčiva [1,7–9].

V několika z vybraných publikacích byly diskutovány také faktory, které by mohly ovlivnit adherenci pacienta k terapii. K nejčastěji zmiňovaným patřilo např. pohlaví, nebylo však možné jednoznačně určit, zda tento faktor zásadně ovlivňuje adherenci, jelikož výsledky studií byly nekonzistentní. Dalším faktorem byl již zmiňovaný vyšší věk pacientů, který byl v několika studiích považován za adherenci zvyšující [20,26,27,29,37–39], stejně jako další uváděné faktory, např. komorbidity [15,26], jiná užívaná léčiva [15,20,26,27,35,39] a zvýšené riziko CMP [29,30,37,39]. Kardiovaskulární onemocnění a jejich léčba byla v mnoha publikacích považována za faktor podporující adherenci, pravděpodobně z důvodu častějšího kontaktu se zdravotníkem a porozumění důležitosti léčby [35,39], případně díky vzniku určitého návyku pravidelně užívat léčiva [35]. Předchozí zkušenost s CMP nebo TIA (tranzitorní ischemická ataka) byla také vnímána jako okolnost zvyšující adherenci [21,35], protože se jedná o poměrně dramatickou událost v životě postižených pacientů [35]. Značný vliv na zlepšení adherence měl i dostatečný kontakt pacienta se zdravotníkem a edukace pacientů [14,36,31,35,40], dále také monitoring minoritních nežádoucích účinků, které by mohly vést k samovolnému přerušení léčby, i když jim lze vhodnými opatřeními předcházet. Souhrnně lze uvést, že individuální přístup k pacientovi a další aktivity v managementu adherence k léčbě ve zdravotnických zařízeních mohou podporovat adherenci k léčbě [32].

Pravděpodobně nejvíce diskutovanou otázkou je vliv jednodávkových a dvoudávkových režimů při léčbě NOAC na adherenci. Nalezené studie se rozcházejí a v této problematice zatím nebylo dosaženo jednotných závěrů. Někteří autoři se přikláněli k tvrzení, že dvoudávkové režimy pravděpodobně snižují a jednodávkové zvyšují adherenci k léčbě [15,19,21,26,28,41], v některých studiích však nebyla nalezena žádná spojitost mezi frekvencí užívání léčiv a adherencí [20,42]. Někteří pacienti také užívali NOAC jednou denně navzdory předepsanému dvoudávkovému režimu [33], a přesto jejich sebehodnocení patrně vykazovalo vysokou míru adherence [18]. Obecně je důležité vzít v potaz, že dávkování 2krát denně udržuje stabilnější lékové hladiny než jednodávkové režimy u léčiv s kratším biologickým poločasem (NOAC kolem 12 hod) a vynechání u jednodávkového režimu může mít závažnější následky [2,27]. Z toho vyplývá, že zatímco jednodávkové užívání léčiv může být cestou ke zjednodušení dávkových režimů, tak ale vyžaduje téměř bezchybnou adherenci pro dosažení zamýšleného farmakodynamického a klinického účinku. Dvoudávkové denní režimy pak mohou být vhodné pro pacienty náchylnější k vynechávání (zapomínání) léčivo užít [2].

Je také zřejmé, že na adherenci k léčbě lze nahlížet z více úhlů pohledu. Za její snížení můžeme považovat zapomínání užívat léčiva nebo třeba i nedodržování určitých režimových opatření, která s antikoagulační léčbou souvisejí. Také dopady a úskalí nonadherence jsou u NOAC a VKA rozdílné. U warfarinu se krátkodobá nonadherence nemusí projevit tak zásadně, naopak významněji může ovlivnit výsledky léčby NOAC, u kterých je pokles účinku rychlejší kvůli již zmíněnému biologickému poločasu [27,28,30,33,41,42].

Dle identifikovaných studií vedou rozdíly mezi jednotlivými léčivy ze skupiny NOAC z hlediska adherence k léčbě k předpokladu, že nejnižší míra adherence byla u dabigatranu a nejvyšší u rivaroxabanu. Adherence u apixabanu byla v některých studiích také hodnocena, výsledky ale nejsou jednotné a těchto studií bylo poměrně málo [21,26–30,41,42]. Nízká adherence u dabigatranu byla vedle nutnosti užívat léčivo 2krát denně obvykle přisuzována nežádoucím účinkům, hlavně gastrointestinálním obtížím, jako např. dyspepsie, pyróza atd [13,26,38,43]. Tyto symptomy by mohly být eliminovány opakovanou edukací o dostatečném zapíjení nebo užívání léčiva společně s jídlem [14] nebo gastroprotektivy (např. inhibitory protonové pumpy mohou ovlivnit biodostupnost dabigatranu, ale neměly by měnit klinický účinek léčiva) [9,44,45].

Co se týče srovnání adherence k NOAC a VKA, u některých studií nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl [20,21], ostatní studie došly k podobným závěrům a v některých byla skupina VKA mírou adherence k léčbě řazena mezi rivaroxaban a dabigatran. Objevily se i poznatky o tom, že předchozí užívání warfarinu vedlo u léčby NOAC k vyšší adherenci či spokojenosti s léčbou [18,33,34]. Na druhou stranu, někteří autoři zmiňovali i možný vliv nákladů na léčbu ve vztahu k adherenci, vyšší cena NOAC (v některých zemích nehrazené ze zdravotního pojištění) často mohla vést k nižší adherenci, a tím k převedení pacienta na levnější VKA nebo dokonce k přerušení léčby [18,26,27,30,38,42,43,46]. K žádnému z antikoagulačních léčiv však nelze na základě těchto poznatků zaujmout čistě odmítavý postoj, protože může mít z individuálního hlediska pro pacienta jiné benefity.

Závěr

Závěrem je vhodné dodat, že cíl této práce byl splněn v podobě uceleného přehledu literatury týkající se adherence k NOAC u pacientů s NVFS. Výsledky se nejčastěji z hlediska vyšší adherence k léčbě přikláněly k užívání rivaroxabanu, a naopak spíše nižší míra adherence byla popisována u dabigatranu. V textu však bylo zmíněno mnoho aspektů ovlivňujících adherenci k léčbě NOAC, proto může být formulace předchozí věty přesná jen s odkazem na tyto okolnosti. Jak již bylo zmíněno, výsledky vybraných studií nejsou jednoznačně uniformní a mají určité limitace, nicméně lze očekávat, že budou potvrzeny v navazujícím výzkumu, který se v současné době značně rozvíjí. To dokládá i počet publikací, který v posledních letech roste: již během zpracování předkládané rešeršní práce byly publikovány další práce, jejichž výsledky už nemohly být zohledněny. Na úplný závěr lze dodat, že by problematika nonadherence k antikoagulační léčbě měla být nadále důkladně zkoumána vzhledem ke své důležitosti a případným dopadům na zdraví pacientů, na zdravotní systém a společnost.

Práce byla podpořena grantem Univerzity Karlovy (SVV 260 417).

PharmDr. Kateřina Ládová, Ph.D.

ladovaka@faf.cuni.cz

Katedra sociální a klinické farmacie Farmaceutické fakulty UK Hradec Králové

www.faf.cuni.cz

Doručeno do redakce 26. 6. 2017

Přijato po recenzi 27. 7. 2017