Dlouhodobá léčba tromboembolické nemoci u pacientů se zhoubným nádorem

Overview

Úvod:
U pacientů léčených pro tromboembolickou nemoc asociovanou s nádorem (TENAN) je doporučena léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) po dobu prvních 6 měsíců; iniciální terapeutická dávka může být po uplynutí 1 měsíce redukována na 60–75 %. Po 6 měsících by měla být terapie přehodnocena a následná léčba LMWH nebo warfarinem by měla být podávána nejméně do doby vyléčení nádoru nebo vzniku závažné kontraindikace. Cíle: Zjistit použití léčebných modalit po uplynutí 6 měsíců od diagnózy TENAN ve vztahu k průběhu nádorového onemocnění.

Sledovaná skupina:
87 pacientů (49 mužů a 38 žen) ve věku 27–87 let (průměrný věk 64 let) s léčených pro TENAN.

Metodika:
Pacienti byli prospektivně sledováni během léčby TENAN. Bylo analyzováno zastoupení pacientů, u nichž byl LMWH nahrazen warfarinem během prvních 6 měsíců a během celého sledování ve vztahu k průběhu nádorového onemocnění. Ke statistickému zhodnocení byly použity testy χ² a χ² s Yatesovou korekcí.

Výsledky:
Medián doby sledování od vzniku trombózy byl 445 dnů, průměrná doba sledování 743 dnů. 6 měsíců po diagnóze trombózy 9/30 (30 %) pacientů v kompletní remisi (CR) bylo léčeno warfarinem, zatímco pouze 3 z 12 (25 %) v parciální remisi (PR); 0 z 9 se stabilním onemocněním (SD) a 1 ze 13 s progresí onemocnění (7,7 %) byl léčen warfarinem. Pacienti v kompletní remisi a v parciální remisi byli léčeni warfarinem častěji než pacienti se stabilním či progredujícím nádorovým onemocněním (P = 0,02). Během celého sledování 25/30 (83,3 %) pacientů, jejichž nádor byl v 6 měsících od diagnózy trombózy v CR, bylo převedeno na warfarin, zatímco jenom 5/12 (41,7 %), 1/9 (11,1 %) a 1/13 (7,7 %) pacientů v PR, SD a progresi bylo převedeno na warfarin. Podíl pacientů v CR, převedených na warfarin, byl vyšší než podíl pacientů v PR (P = 0,007), v SD (P = 0,0003) a s progresí nádoru (P < 0,0001). Medián času od diagnózy trombózy do převodu z LMWH na warfarin byl u pacientů, kteří byli v 6 měsících v CR, 219 dnů a nebyl dosažen u pacientů, kteří v 6 měsících nebyli v CR.

Závěr:
Průběh maligního onemocnění je důležitým faktorem ve výběru léčebné strategie TENAN po 6 měsících i v následném období. Pacienti v kompletní remisi jsou častěji převedeni na léčbu warfarinem.

Klíčová slova:
nízkomolekulární heparin – tromboembolická nemoc – warfarin – zhoubný nádor

Úvod

Riziko žilního tromboembolizmu je u pacientů s maligním onemocněním 4krát větší než u zdravé populace [1], s paraneoplastickou žilní trombózou/plicní embolií se tedy v běžné praxi setkáváme často, přesto dostupných dat o optimální léčebné strategii je relativně málo.

Na nutnost hledání vhodnější antikoagulační léčby u pacientů s tromboembolickou nemocí asociovanou s nádorem (TENAN) upozornila v roce 2000 studie Palaretiho et al, která u pacientů se zhoubným nádorem léčených warfarinem prokázala významně vyšší výskyt krvácivých komplikací a statisticky nevýznamný trend k většímu výskytu trombotických komplikací oproti pacientům bez malignity [2].

Dle aktuálních evropských guidelines pro léčbu plicní embolie z roku 2014 se v úvodních 3–6 měsících podává nízkomolekulární heparin (LMWH) [3]. Tato léčebná strategie vede k signifikantnímu poklesu rekurence tromboembolické nemoci oproti skupině pacientů léčených warfarinem bez současného zvýšení rizika krvácivých komplikací [4,5].

O optimální léčbě po prvních 6 měsících léčby je v této době k dispozici poměrně malé množství dat, doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC guidelines) udávají následné léčebné možnosti: pokračování v léčbě LMWH, převedení pacienta na terapii warfarinem nebo ukončení antikoagulační léčby. Výběr konkrétní léčebné strategie má být učiněn individuálně v závislosti na úspěšnosti dosud podávané léčby, odhadu rizika rekurence, rizika krvácivých komplikací a preferenci pacienta.

Cíle

Cílem naší práce bylo analyzovat zastoupení různých léčebných strategií TENAN po uplynutí prvních 6 měsíců léčby nízkomolekulárním heparinem.

Sledovaná skupina

Sledovanou skupinou bylo 87 pacientů (49 mužů a 38 žen) ve věku 27–87 let (průměrný věk 64 let) s TENAN. Zastoupení jednotlivých druhů nádorových onemocnění je uvedeno v tab. 1. Ačkoliv je s nejvyšším relativním rizikem vzniku TEN asociován mnohočetný myelom, tumory mozku a pankreatu [6], v námi sledované skupině byly nejčastějšími nádory kolorektální karcinom, karcinom prsu a bronchogenní karcinom, což odpovídá jejich vysokému výskytu v české populaci.

Tab. 2 udává, ve kterém období nádorového onemocnění byla trombóza diagnostikována; v tab. 3 je uvedeno procentuální zastoupení pacientů s plicní embolií, hlubokou žilní trombózou, kombinací hluboké žilní trombózy s plicní embolií a trombózou v jiné lokalizaci.

Metodika

Pacienti byli prospektivně sledováni během léčby TENAN. Kontrolní vyšetření zobrazovacími metodami bylo prováděno jen cíleně při podezření na rekurenci trombózy nebo před plánovaným vysazením anti­koagulační léčby, nebylo prováděno systematicky před převodem z LMWH na warfarin. Bylo analyzováno zastoupení pacientů, u nichž byl LMWH nahrazen warfarinem během prvních 6 měsíců a během celého sledování ve vztahu k průběhu nádorového onemocnění. Ke statistickému zhodnocení byly použity testy χ² a χ² s Yatesovou korekcí.

Výsledky a zhodnocení

Medián doby sledování od vzniku trombózy byl 445 dnů, průměrná doba sledování 743 dnů. Typ a lokalizace nádoru ani forma TEN neovlivnily rozhodování o načasování převodu z LMWH na warfarin. Nádorové onemocnění bylo po 6 měsících od vzniku trombózy v kompletní remisi (CR) u 30 pacientů (34 %), v parciální remisi (PR) u 12 (14 %), stabilní (SD) u 9 (10 %), progredující (PG) u 13 (14 %). 13 (15 %) pacientů zemřelo, 8 pacientů bylo sledováno méně než 6 měsíců a u 2 nebyla k dispozici data o stavu nádorového onemocnění.

6 měsíců po diagnóze trombózy 9 z 30 (30 %) pacientů v CR bylo léčeno warfarinem, zatímco ve skupině v PR pouze 3 ze 12 (25 %). Ve skupině pacientů se SD nebyl warfarinem léčen žádný z 9 a u nemocných s progresí pouze 1 ze 13 (7,7 %). Pacienti v CR nebo PR byli léčeni warfarinem častěji než pacienti se stabilním či progredujícím nádorovým onemocněním (P = 0,02). Během celé doby sledování 25 ze 30 (83,3 %) pacientů, jejichž nádor byl v 6 měsících od diagnózy trombózy v CR, bylo převedeno na warfarin, zatímco jenom 5 ze 12 (41,7 %), 1 z 9 (11,1 %) a 1 ze 13 (7,7 %) pacientů v PR, SD a progresi bylo převedeno na warfarin. Podíl pacientů v CR převedených na warfarin byl vyšší než podíl pacientů v PR (P = 0,007), v SD (P = 0,0003) a s progresí nádoru (P < 0,0001).

Medián času od diagnózy trombózy do převodu z LMWH na warfarin byl u pacientů, kteří byli v 6 měsících v CR, 219 dnů a nebyl dosažen u pacientů, kteří v 6 měsících nebyli v CR.

Během prvních 6 měsíců od diagnózy TENAN nebyla pozorována žádná symptomatická rekurence trombózy, byla pozorována 4 velká krvácení, a to 3krát při léčbě LMWH a 1krát při léčbě warfarinem; tento pacient byl poté znovu převeden na LMWH.

Diskuse

Přes rozšiřující se poznatky zůstává léčba TENAN pro klinického lékaře výzvou i s ohledem na mnoho jejích specifik – pacienti s onkologickým onemocněním častěji podstupují invazivní zákroky, jsou více ohroženi malnutricí, infekčními nemocemi, zhoršením renálních a jaterních funkcí či trombocytopenií indukovanou protinádorovou léčbou. Výhodou LMWH v těchto situacích je oproti warfarinu významně kratší doba účinku, jednodušší nastavení optimální dávky, menší ovlivnění účinku event. malnutricí či interkurentní infekcí, absence lékových interakcí. Významným pozitivem LMWH je i vliv na dlouhodobé přežití u pacientů, kteří v době diagnózy trombózy neměli metastázy [7]. Naproti tomu těžká renální insuficience nebo významné kolísání renálních funkcí favorizují užití warfarinu [8]. LMWH také není možno podávat pacientům s heparinem indukovanou trombocytopenií nebo s polyvalentní alergií na LMWH.

Současná doporučení pro léčbu paraneoplastické TEN vycházejí především z randomizované studie CLOT [4] a metaanalýzy Akleho et al [9], které prokázaly nižší rekurenci TEN při léčbě LMWH oproti léčbě warfarinem v iniciálních 6 měsících. Další studie včetně studie CATCH [5,10,11] sice nepřinesly zásadní statisticky významné výsledky, což bylo vesměs dáno tím, že neměly dostatečný počet pacientů, nicméně vždy potvrdily stejné trendy jako studie CLOT. Podávání LMWH v období 6–12 měsíců od vzniku trombózy podporují i výsledky recentně publikované studie DALTECAN [12], která prokázala, že výskyt velkého krvácení i rekurence trombózy je nejvyšší během 1. měsíce od stanovení diagnózy a po uplynutí 6 měsíců je výskyt krvácivých komplikací malý. Hlavním faktorem ovlivňujícím strategii léčby TENAN po iniciální terapii LMWH je následný stav a průběh maligního onemocnění, což potvrzuje i naše práce. Při léčbě vždy zohledňujeme i pacientovy preference, nicméně nedávný průzkum [13] ukázal, že obavy mnohých kliniků z odmítání subkutánní aplikace léků pacienty mohou být přehnané – 39 % léčených považovalo za nejdůležitější vlastnost antikoagulancia co nejmenší interferenci s podávanou protinádorovou léčbou, pro 24 % nemocných bylo zásadní nízké riziko rekurence TENAN a pro 19 % pacientů nízké riziko krvácivých komplikací. Forma aplikace byla nejdůležitější vlastností preparátu pro pouhých 13 % nemocných [13].

Významný počet plicních embolií u onkologicky nemocných je diagnostikován náhodně při CT vyšetřeních z jiné indikace. Odhaduje se, že 3,1 % všech onkologicky nemocných má takto zjištěnou TENAN. Práce van der Hulleho et al, zabývající se léčbou náhodně zjištěné TENAN při CT, srovnávala 3 terapeutické postupy: nepodávání antikoagulační léčby, terapii LMWH a terapii warfarinem. Rekurence tromboembolie byla nejvyšší u neléčených pacientů (12 %) a nelišila se mezi pacienty léčenými LMWH a warfarinem (6,2 vs 6,4 %), ale skupina léčená LMWH měla významně nižší riziko velkých krvácivých komplikací (3,9 % vs 13 %). Riziko rekurence bylo stejné u subsegmentální náhodně zjištěné plicní embolie ve srovnání s proximálněji lokalizovanou embolií. Výše uvedené výsledky podporují léčbu náhodně zjištěné TENAN nízkomolekulárním heparinem a stejný terapeutický přístup k subsegmentální plicní embolii jako k embolii lokalizované proximálně [14]. Tento přístup dlouhodobě používáme i na našem pracovišti.

Je možné, že management léčby pacientů s TENAN v budoucnu zásadním způsobem změní nová antiko­agulancia. Pro jejich užití v indikaci léčby trombózy asociované s nádorem nemáme zatím dostatek důkazů, nicméně první studie naznačují dobrou účinnost i bezpečnost užití nových antikoagulancií v této indikaci [15,16]. Více odpovědí by měla přinést probíhající studie SELECT-D, která bude první randomizovanou kontrolovanou studií srovnávající head-to-head LMWH a nové antikoagulans v léčbě TENAN – konkrétně dalteparin a rivaroxaban.

Nezodpovězenou otázkou zůstává optimální léčebná strategie u onkologických pacientů majících vyjma TENAN ještě jinou indikaci k chronické antikoagulaci, např. fibrilaci síní nebo umělou chlopenní náhradu.

MUDr. Jan Šmrha

jansmrha@centrum.cz

Interní oddělení Nemocnice Pelhřimov, a.s.

www.hospital-pe.cz

Doručeno do redakce 25. 2. 2016

Přijato po recenzi 26. 4. 2016