Diagnostika cystické fibrózy u dospělých

Overview

Úvod:
Celosvětově přibývá nemocných cystickou fibrózou (CF) s diagnózou stanovenou v dospělém věku.

Cíl:
Podání přehledu zkušeností s diagnostikou CF v dospělosti v České republice.

Metody:
Nemocní s CF, u nichž byla diagnóza stanovena ve věku ≥ 18 let v období let 2000–2014, byli vyhledáni v Českém registru CF (www.cfregistr.cz) a z jejich zdravotnické dokumentace byla zaznamenána demografická a klinická data z doby diagnózy a k 31. 12. 2014. Podmínkou zařazení do studie byl záchyt dvou mutací vyvolávajících CF nebo jedné mutace spolu s koncentrací chloridů v potu > 60 mmol/l. Klinický obraz byl porovnán s kontrolním souborem tvořeným F508del homozygotními nemocnými s diagnózou stanovenou v dětství.

Výsledky:
Do studie bylo zařazeno 23 nemocných (16 mužů a 7 žen) s diagnózou stanovenou v průměrném věku 32,9 ± 8,5 roku. K diagnóze vedla přítomnost bronchiektazií nebo hemoptýzy ve 12 případech, obstruktivní azoospermie v 7 případech a recidivující pankreatitidy ve 4 případech. Oproti kontrolnímu souboru měli nemocní vyšší věk (38,6 ± 8,3 vs 28,3 ± 4,7 roku; p < 0,001), nižší koncentraci chloridů v potu (62 ± 23 vs 90 ± 12 mmol/l; p < 0,001), méně často infekci dýchacích cest Pseudomonas aeruginosa nebo komplexem Burkholderia cepacia (4 vs 12; p = 0,029), bronchiektazie (14 vs 23; p = 0,001), insuficienci zevní sekrece pankreatu (1 vs 23; p < 0,001) a léčbu inzulinem (1 vs 9; p = 0,01); častější byly naopak pankreatitidy (6 vs 0; p = 0,022).

Závěr:
Na CF je v dospělosti třeba myslet v případě odpovídající symptomatologie v oblasti dýchacího, trávicího a rozmnožovacího ústrojí. Klinický obraz se od klasických forem CF liší v řadě parametrů.

Klíčová slova:
cystická fibróza – diagnostika – dospělí

Úvod

Cystická fibróza (CF) je nejčastější vrozené, život zkracující onemocnění bělošských populací, jehož výskyt je v České republice udáván mezi 1 : 2 700 a 1 : 4 000 živě narozených [1,2]. Základem diagnostiky je nález relevantního klinického obrazu (event. pozitivní rodinná anamnéza nebo pozitivní novorozenecký screening) spolu s průkazem dysfunkce cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) proteinu pomocí potního testu nebo molekulárně genetického vyšetření (event. vyšetření rozdílu transepiteliálních potenciálů nosní sliznice) [3]. Se zlepšující se péčí o nemocné s CF dochází k prodlužování přežití, čímž narůstá zastoupení dospělých pacientů. V registru americké CF Foundation v roce 2014 poprvé převýšil počet dospělých s CF se zastoupením 50,7 % počet dětí [4]. V České republice podíl dospělých s CF dosáhl již 43,3 % [5]. Na tomto nárůstu se rovněž podílí zlepšená diagnostika u mírných forem onemocnění, včetně stanovení diagnózy až po dosažení dospělosti. Předkládaná práce má za cíl shrnout patnáctileté zkušenosti s touto problematikou v centrech pro léčbu CF v České republice.

Metody

Do studie byli retrospektivně zařazeni nemocní s diagnózou CF stanovenou v období let 2000–2014 v centrech pro léčbu CF při pneumologických pracovištích ve ve FN v Praze-Motole, FN v Brně – Bohunicích, FN v Hradci Králové, FN Olomouc a FN v Plzni. Diagnóza byla ve všech případech stanovena na základě relevantního klinického obrazu, vyšetření koncentrace chloridů v potu a molekulárně genetického vyšetření. Podmínkou zařazení do studie byl v případě koncentrace chloridů v potu > 60 mmol/l záchyt alespoň jedné mutace genu CFTR, resp. 2 mutací genu CFTR při koncentraci chloridů v potu ≤ 60 mmol/l.

U nemocných byl zaznamenán věk v době diagnózy k 31. 12. 2014, pohlaví, symptomy vedoucí k diagnóze, koncentrace chloridů v potu, mutace genu CFTR, stav plicních funkcí vyjádřený pomocí usilovně vydechnutého objemu za první sekundu (FEV₁) v % náležitých hodnot, stav výživy vyjádřený pomocí body mass indexu (BMI) v kg/m², stav infekce dýchacích cest (záchyt gramnegativních bakterií typických pro CF a netuberkulózních mykobakterií), další projevy z oblasti dýchacího ústrojí (bronchiektazie, pneumotorax, hemoptýza vyžadující hospitalizaci, CF astma a alergická bronchopulmonální aspergilóza – ABPA), manifestace v oblasti pankreatu (pankreatitidy, insuficience zevní sekrece pankreatu a potřeba léčby inzulinem), jater (steatóza, fibróza či cirhóza jater) a skeletu (osteopenie a osteoporóza). Uvedené klinické projevy byly diagnostikovány dle standardních postupů.

Kontrolní soubor byl tvořen nemocnými s CF odpovídajícího pohlaví, homozygoty F508del, s diagnózou CF stanovenou v dětském věku, u kterých byly rovněž zaznamenány výše uvedené parametry (data ke 2. pololetí roku 2014). Statistické vyhodnocení bylo provedeno pomocí statistického software Primer of Biostatistics, 6^th ed. (McGraw-Hill, Blacklick, OH, USA, 2005).

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 23 nemocných, jejichž demografická data spolu se symptomy vedoucími k diagnóze a výsledky vyšetření koncentrace chloridů v potu a molekulárně genetického vyšetření jsou uvedeny v tab. 1.

Kontrolní soubor tvořilo 23 nemocných s CF (16 mužů a 7 žen), homozygotů F508del, s mediánem věku při stanovení diagnózy 0,5 (IQR 0,17–1,42) roku a průměrnou (SD) koncentrací chloridů v potu 90 ± 12 mmol/l. U nemocných s CF s diagnózou stanovenou v dospělosti byla oproti kontrolnímu souboru zjištěna signifikantně nižší koncentrace chloridů v potu (p < 0,001; t-test) a statisticky významně vyšší věk k 31. 12. 2014 (38,6 ± 8,3 vs 28,3 ± 4,7 roku; p < 0,001; t-test).

Porovnání klinické manifestace u nemocných s diagnózou CF stanovenou v dospělosti s kontrolním souborem je uvedeno v tab. 2.

Diskuse

Stanovení diagnózy CF u dospělých osob je často náročným úkolem. Relativně snazší je její stanovení u mužů, a to vzhledem k nejkonstantnějšímu klinickému projevu CF, obstruktivní azoospermii, která se nachází u 97–98 % případů [6]. Ani v těchto případech však nemusí být situace zcela jednoduchá, neboť se kromě klasického obrazu CF setkáváme s atypickými (nonclassic) formami CF s variabilním orgánovým postižením a normální nebo hraniční koncentrací chloridů v potu. Stavy, které nesplňují diagnostická kritéria CF, pak označujeme jako CFTR-related disease (starší terminologií CFTR-patie) [7]. Mezi CFTR-related disease řadíme monosymptomatická onemocnění s normální či hraniční koncentrací chloridů v potu a průkazem jen 1 mutace genu CFTR, a to diseminované bronchiektazie, recidivující a chronickou pankreatitidu a obstruktivní azoospermii [8]. Skutečností rovněž je, že klinický obraz se může v čase vyvíjet. Např. u 25letého muže s obstruktivní azoospermií, hraniční koncentrací chloridů v potu a průkazem 1 mutace je iniciálně stanovena diagnóza CFTR-related disease. Diagnóza je však zpochybněna, když pacient s časovým odstupem prodělá 2 epizody pankreatitidy, a atypická forma CF je následně potvrzena při průkazu 2. mutace genu CFTR. Z uvedeného vyplývá nutnost dlouhodobého klinického sledování těchto nemocných a případného přehodnocení diagnostického závěru.

Mírnější klinické formy CF tak u nás v řadě případů nejspíše unikají diagnóze, především u žen. Vždyť v registru britského CF Trustu je mezi nemocnými, u kterých byla diagnóza CF stanovena před zahájením novorozeneckého screeningu (v roce 2007), celkem 741 osob, tj. 13,4 %, se zjištěním tohoto onemocnění v dospělosti (ve Velké Británii je za dospělost považován věk 16 a více let) [9]. Diagnostické možnosti zvyšuje vyšetření bioelektrických potenciálů nosní nebo střevní sliznice, které umožňují posoudit dysfunkci CFTR proteinu [10]. Toto vyšetření však dosud není v České republice dostupné.

Ve kterých klinických situacích tedy na možnost CF u dospělého myslet? Jako vysoce sugestivní jsou uváděny bilaterální bronchiektazie horních laloků, opakovaný záchyt komplexu Burkholderia cepacia nebo mukózních kmenů Pseudomonas aeruginosa v respiračních sekretech, obstruktivní azoospermie při kongenitální bilaterální absenci vas deferens a hypochloremická alkalóza při absenci zvracení. Mezi sugestivní, avšak málo specifické příznaky pak patří chronický produktivní kašel, hemoptýzy při absenci tuberkulózy a vaskulitid, ABPA, chronická pansinusitida, nosní polypóza, recidivující pankreatitidy, insuficience zevní sekrece pankreatu, syndrom obstrukce distálního střeva, osteoporóza u mladších 40 let a paličkovité prsty [11].

V uvedených případech je indikováno vyšetření potního testu a při opakovaném průkazu hraničních či patologických hodnot molekulárně genetické vyšetření. V případě pankreaticky suficientích a atypických forem CF lze očekávat průkaz alespoň jedné tzv. mírné mutace (třída IV nebo V mutací genu CFTR) [12]. V našem souboru se s vyšší četností vyskytly mutace D1152H (v 6 případech) a R117H/IVS8–7T (ve 4 případech).

Mutace D1152H je spojena se sníženou vodivostí CFTR proteinu pro chloridové ionty (třída IV) a má variabilní hodnoty koncentrace chloridů v potu, od normálních až po patologické. Rovněž klinická manifestace je variabilní. Plicní postižení nemusí být vyjádřeno vůbec, bronchiektazie jsou přítomny u asi 2/3 případů, popsány jsou však i stavy s těžkou ventilační poruchou. Chronická infekce dýchacích cest Pseudomonas aeruginosa je méně častá, a to u asi 1/3 případů. Nemocní jsou pankreaticky suficientní s rizikem rozvoje pankreatitidy. U mužů může být zachována plodnost [13,14].

Mutace R117H je nejčastější mutací s reziduální funkcí CFTR proteinu při poruše jeho aktivace a snížené chloridové vodivosti (třída III a IV). Současně syntéza CFTR proteinu závisí na délce polytymidinového traktu intronu 8 (IVS8), která ovlivňuje adekvátní sestřih exonu 9. Jeho pravděpodobnost klesá v pořadí 9T, 7T a 5T. Varianty IVS8–7T a zejména IVS8–5T tak vedou ke snížené syntéze CFTR-proteinu (třída V), přičemž varianta IVS8–5T se může uplatnit jako příčina atypické formy CF i samostatně, tedy bez kombinace s mutací R117H [15–17]. V našem souboru se varianta IVS8–5T uplatnila u 2 nemocných.

V prezentované práci byl studovaný soubor porovnán po stránce plicních i mimoplicních projevů s nemocnými s CF, homozygoty F508del jako reprezentanty klasické formy onemocnění. V oblasti dýchacího ústrojí měli nemocní diagnostikovaní v dospělosti méně často bronchiektazie a infekci dýchacích cest gramnegativními bakteriemi typickými pro CF a rovněž tendenci k lepším hodnotám plicních funkcí. Po stránce mimoplicních projevů byly u nemocných diagnostikovaných v dospělosti častěji přítomny pankreatitidy, naopak méně častá byla insuficience zevní sekrece pankreatu a léčba inzulinem, spolu s tendencí k nižšímu výskytu osteopenie a osteoporózy. Nutno podotknout, že pankreatitidy byly ve 4 případech symptomem vedoucím k diagnóze. V těchto případech šlo o lehčí formy onemocnění s iritačním či edematózním postižením pankreatu zvládnuté konzervativními postupy. Závažné formy pankreatitid s nekrózami, abscesy či šokovým stavem pozorovány nebyly. Kromě uvedených recidivujících pankreatitid došlo ve 2 případech k rozvoji pankreatitidy chronické. Tato forma patří spolu s deficitem α₁-antitrypsinu a autoaktivačními mutacemi intrapankreatického kationického trypsinogenu mezi genetické formy chronické pankreatitidy [18].

Uvedené nálezy jsou v souladu s výsledky studií zahraničních autorů. De Gracia et al srovnávali dospělé nemocné s CF s diagnózou stanovenou v dětství a v dospělosti [19]. V této práci měli nemocní s diagnózou stanovenou v dospělosti lepší funkce plic a stav výživy, méně často infekci dýchacích cest Pseudomonas aeruginosa, insuficienci zevní sekrece pankreatu, hepatopatie a diabetes mellitus, naopak častější byl výskyt ABPA a pankreatitid. Diagnostikovaní v dospělosti byli rovněž méně často léčeni za hospitalizace a pomocí transplantace plic. Symptomy vedoucí k diagnóze byly v této studii nejčastěji z oblasti dýchacího ústrojí (40 případů; ve 4 případech vedla k suspekci na CF jako první symptom ABPA), dále to byly pankreatitidy (4 případy), azoospermie (4 případy) a rodinná anamnéza CF (2 případy).

Obdobnou studii provedli Rodman et al u dospělých s CF starších 40 let [20]. I v této práci měli nemocní CF diagnostikovaní v dospělosti lepší funkce plic a méně často infekci dýchacích cest Pseudomonas aeruginosa, insuficienci zevní sekrece pankreatu a diabetes mellitus. Naopak častější byl u nich záchyt netuberkulózních mykobakterií v respiračních sekretech.

Rozsáhlá byla v této oblasti práce Gilljamové et al z let 1960–2001 [21]. Celkem 7 % pacientů s CF bylo diagnostikováno ve věku 16 a více let, přičemž ve 33 % případů bylo k diagnostice využito i vyšetření bioelektrických potenciálů nosní sliznice. U osob diagnostikovaných po roce 1990 byly symptomy vedoucí k diagnóze z oblasti dýchacího ústrojí v 39 % případů, inferitility v 26 % případů, současné plicní a gastrointestinální symptomy v 22 % případů a pankreatitidy v 4 % případů. V ostatních případech (9 %) šlo o diabetes mellitus, biliární cirhózu jater a genetický screening. V uvedeném souboru činila průměrná hodnota FEV1 81 % n. h. a bronchiektazie byly přítomny u 59 % případů (v našem souboru činilo průměrné FEV1 82 % n. h. a bronchiektazie byly přítomny u 61 % případů). Pankreaticky insuficientních bylo 15 % osob (v našem souboru 4 %). Jako 2. mutace byla R117H/IVS8–7T přítomna u 11 % subjektů a koncentrace chloridů v potu byla v 35 % případů < 60 mmol/l (v našem souboru u 18 %, resp. v 57 % případů).

Nemocní, u kterých byla v dospělosti diagnostikována CF, jsou následně dispenzarizováni v centrech pro léčbu CF. Vzhledem k pestrým možnostem klinické manifestace tohoto onemocnění je jejich léčba přísně individualizovaná. Doporučené postupy pro péči o tyto pacienty jsou dány v dokumentech vytvořených mezinárodními panely expertů odborných společností, jako je např. European Cystic Fibrosis Society, bristký CF Trust či americká CF Foundation.

Závěr

Prezentovaná práce ukazuje rozmanitost klinických obrazů CF u nemocných s diagnózou stanovenou v dospělosti spolu s náročností diagnostického procesu. Většina nemocných se rekrutuje z pneumologických pracovišť a z center asistované reprodukce, ale nelze zapomínat ani na gastroenterologické případy. Stanovení diagnózy CF, byť s mírnými projevy, má dopad nejen na pacienta samotného, ale i na jeho pokrevní příbuzné v případě plánování rodiny.

Práce byla podpořena projektem MZ ČR – RVO FN Motol 00064203.

Poděkování autorského kolektivu patří paní Mgr. Aleně Bílkové a panu MUDr. Marku Turnovcovi, kteří spravují Český registr CF.

MUDr. Libor Fila, Ph.D.

libor_fila@seznam.cz

Pneumologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.lf2.cuni.cz

Doručeno do redakce 2. 12. 2015

Přijato po recenzi 21. 3. 2016