Co přináší fixní kombinace kandesartanu a amlodipinu?

Overview

Uvádíme současný pohled na fixní kombinaci amlodipinu a kandesartanu (candesartanu) pro léčbu hypertenze. Jsou uvedeny jednak významné studie jednotlivých přípravků a také studie s jejich kombinací. Tato fixní kombinace rozšiřuje naše možnosti k dosažení cílového krevního tlaku, zvláště u rizikových nemocných či nemocných s komorbiditami. V neposlední řadě je výhoda především ve větší kompliance nemocného s minimem nežádoucích účinků.

Klíčová slova:
amlodipin– fixní kombinace – hypertenze – kandesartan

Úvod

Obecným cílem léčby hypertenze je snaha o snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod. Kromě snížení aktuální hodnoty tlaku krve (TK) proto vždy zvažujeme režimové či farmakologické ovlivnění dalších rizikových faktorů. Cílový TK se obecně snažíme snížit pod hodnotu 140/90 mm Hg u všech nemocných. Léčbu je přitom možné zahájit monoterapií nebo kombinací dvou léků v nízké dávce. Pouhá monoterapie však bývá úspěšná nanejvýš u 30–40 % nemocných, u ostatních pacientů můžeme dosáhnout normalizace TK kombinací dvou i více antihypertenziv. Jinými slovy, většina nemocných potřebuje k normalizaci hodnot TK více než 2 antihypertenziva (graf. 1) [1,2].

Aktuálně doporučenou strategií při neúčinnosti monoterapie je přidání látky z jiné lékové skupiny. Kombinace je však vhodná i jako iniciální přístup, zejména u nemocných s vyšším kardiovaskulárním rizikem a TK > 160/100 mm Hg. Dle platných doporučení České společnosti pro hypertenzi jsou za vhodné kombinace považovány inhibitory ACE/sartany + diuretika a inhibitory ACE/sartany + blokátory vápníkových kanálů. Nejméně u 15–20 % hypertoniků je nutné podávání trojkombinace, např. inhibitor ACE/sartan + blokátor vápníkových kanálů + diuretikum [3].

Blokátory vápníkových kanálů jsou vhodné zejména u nemocných se systolickou hypertenzí, u osob starších 70 let, u nemocných s ischemickou chorobou dolních končetin, s chronickou obstrukční plicní nemocí, s diabetes mellitus, nefropatií, anginou pectoris či u pacientů po transplantaci orgánů [3].

Sartany nacházejí své uplatnění u nemocných se srdečním selháním, s dysfunkcí levé komory, po infarktu myokardu, s nediabetickou nefropatií, s nefropatií při diabetu 1. i 2. typu, mikroalbuminurií, proteinurií, metabolickým syndromem, fibrilací síní nebo u osob nesnášejících inhibitory ACE (zejména pro výskyt suchého kašle), a to zejména u kuřáků, nemocných s CHOPN či jinými plicními komorbiditami [3].

Proto je nasnadě se zamyslet nad kombinací těchto 2 lékových skupin. Jejich individuální přínos je podpořen řadou klinických studií (tab. 1) [4].

Amlodipin

Molekula amlodipinu se mezi ostatními zástupci dihydropyridinů vyznačuje dlouhým biologickým poločasem (35–50 hod) a pozvolným dosažením terapeuticky účinných plazmatických koncentrací, hodnota maximální plazmatické koncentrace (C_max) se pohybuje od 6 do 12 hod [5].

Studie VALUE

Studie VALUE měla za cíl porovnat léčbu blokátorem receptorů pro angiotenzin (ARB) – valsartanem a blokátorem vápníkového kanálu – amlodipinem v randomizované, dvojitě zaslepené studii u nemocných s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Zařazeni byli nemocní starší 50 let a byla jim indikována dávka buď 80–160 mg valsartanu, nebo 5–10 mg amlodipinu. Pokud nebylo touto medikací dosaženo dostatečné kontroly TK, byl po 2 měsících přidán hydrochlorothiazid v dávce 12,5–25 mg. Při nedostatečné kontrole TK (>140/90 mm Hg) po 6 měsících léčby mohla být přidána další antihypertenziva včetně inhibitorů ACE. Do studie mohli být zařazeni dosud neléčení hypertonici s TK 160–210/95–115 mm Hg nebo nemocní se špatně kontrolovanou hypertenzí (TK < 210/115 mm Hg), průměrná doba sledování byla 4,2 roku [6].

Výsledky

Hlavní výsledek studie VALUE ukázal, že pokles krevního tlaku je podstatnější než výběr antihypertenziva. Studie po celou dobu trvání ukázala lepší kontrolu TK ve skupině nemocných léčených amlodipinem, což je hlavním vysvětlením nižšího výskytu cévních mozkových příhod i infarktů myokardu ve větvi léčené amlodipinem. Po provedení adjustace podle TK již nebyl nalezen žádný statistický význam v obou větvích (tab. 2, graf 2).

Kombinační léčbu potřebovalo mnohem menší procento nemocných léčených amlodipinem, přičemž kon­trola TK byla v amlodipinové větvi lepší než ve větvi valsartanové. Vysvětlení je pravděpodobně v dávce a dávkování obou preparátů. Amlodipin se doporučuje podávat 1krát denně v dávce 5–10 mg, zatímco valsartan se doporučuje podávat 2krát denně v dávce 80–160 mg. Dávkování valsartanu, které bylo použito ve studii VALUE, tj. 1krát 160 mg je nedostatečné z pohledu dávky i dávkovacího intervalu. Studie prokázala velmi dobrou antihypertenzní účinnost amlodipinu v dávce 5–10 mg a horší účinnost valsartanu v dávce 80–160 mg podávaného pouze 1krát denně [6].

Kandesartan

Kandesartan (candesartan) patří mezi účinné blokátory AT₁ receptorů pro angiotenzinogen II (ARB – angiotensin receptor blocker) v léčbě hypertenze a srdečního selhání. Vazba na AT₁ receptor je 10 000krát vyšší než na receptor AT₂. Biologická využitelnost je 42%, C_max je dosažena za 3–4 hod po podání. Kandesartan je vylučován bez změny ledvinami, střevem a relativně malá část (20–30 %) je eliminována cestou cytochromu P450 2C9 [7,18].

S kandesartanem byla provedena řada dvojitě zaslepených studií, ať již ve srovnání s placebem anebo s jinými antihypertenzivy. Tyto studie prokázaly účinnost kandesartanu v léčbě hypertenze, hlavně v případech, v nichž je riziko kardiovaskulárních komplikací zvýšené, tzn. u nemocných, kteří mají současně metabolický syndrom anebo diabetes mellitus, jsou po srdečním infarktu nebo s projevy selhávání levé komory srdeční nebo po mozkové příhodě [8].

Studie SCOPE

Ve studii SCOPE (the Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives) byl srovnáván kandesartan s jinou antihypertenzní léčbou (vyjma ACE inhibitorů a ARB) u 4 937 hypertoniků starších 70 let. Mezi hlavní zařazovací kritéria patřil věk 70–89 let, systolický TK (STK) 160–179 mm Hg a/nebo diastolický TK (DTK) 90–99 mm Hg. Pokud měli nemocní již zavedenou antihypertenzní léčbu, museli být převedeni na hydrochlorothiazid 12,5 mg a splnit vstupní kritéria. Poté byli nemocní randomizováni k léčbě kandesartanem v dávce 8–16 mg nebo placebem. Pokud byl po 3 měsících léčby STK > 160 mm Hg a/nebo DTK > 90 mm Hg mohla být přidána libovolná antihypertenzní medikace vyjma ACE inhibitorů a ARB, tak aby bylo dosaženo uspokojivé kontroly TK.

Výsledky

Na konci studie byl TK ve skupině léčené kandesartanem 145/80 mm Hg, což znamená pokles o 21,7/10,8 mm Hg, v placebové větvi pak 149/82 mm Hg, což znamená pokles o 18,5/9,2 mm Hg. Rozdíl v poklesu tlaku mezi oběma skupinami činil 3,2/1,6 mm Hg (p < 0,001).

Primární cíl, pokles velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP) činil o 10,9 %, což nedosáhlo statistické významnosti (p = 0,19). Statisticky významný byl pokles cévních mozkových příhod a na hranici statistické významnosti byl pokles nového diabetes mellitus (tab. 3, graf 3).

U nemocných, kteří neměli během studie přidánu další antihypertenzní medikaci byl pokles rizika velkých kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP) statisticky významný v kandesartanové větvi a činil 32, 2 % [9].

Studie TROPHY

Studie TROPHY sledovala účinek kandesartanu u prehypertenze (STK 120–130 mm Hg a DTK 80–89 mm Hg). Nemocní byli randomizováni do skupiny s podáváním kandesartanu nebo placeba po dobu 2 let. Po uplynutí této doby byli všichni nemocní převedeni na placebo opět na dobu 2 let. Léčba byla pouze nefarmakologická. Primárním cílem byl vznik hypertenze (> 140/90 mm Hg). Závěrečné analýze bylo podrobeno 772 účastníků studie (391 nemocných užívalo 16 mg kandesartanu a 381 nemocných užívalo placebo), průměrný věk byl 48,5 roků a mužů bylo 59,6 %. Během prvních 2 let se hypertenze vyvinula u 154 jedinců užívajících placebo a u 53 jedinců užívajících kandesartan (pokles rizika 66,3 %; p < 0,001). Po 4 letech se hypertenze vyvinula u 240 jedinců užívajících placebo a u 208 jedinců užívajících na kandesartan (pokles rizika 15,6 %; p < 0,007). Výskyt nežádoucích účinků byl zaznamenán pouze u 3,5 % uživatelů kandesartanu a 5,9 % uživatelů placeba. Studie konstatovala, že po 4 letech se hypertenze I vyvinula téměř u 2/3 nemocných neléčených na prehypertenzi v placebové skupině. Léčba prehypertenze kandesartanem byla dobře tolerována a snížila riziko vzniku hypertenze I (tab. 4, graf 4) [10].

Kombinace amlodipinu a kandesartanu

Studie Ogiharyho et al z roku 2008, která srovnávala oba léky, ukázala, že jak amlodipin, tak kandesartan jsou statisticky zcela srovnatelné v primárním cíli kardiovaskulárních událostí. Kandesartan byl navíc účinnější v prevenci nově vzniklého diabetu [11].

Proto byla logicky testována jejich kombinace v řadě pilotních studií. V experimentu byl prokázán příznivý vliv této kombinace na prevenci mozkové příhody u hypertenzních krys [12].

Kontrolovaná studie na souboru japonských hypertoniků s lehkou až středně závažnou esenciální hypertenzí (n = 548; v průměrném věku 56,9 roku s průměrnou vstupní hodnotou TK 153/96 mm Hg). Po úvodním 4týdenním podávání placeba byli nemocní rozděleni k léčbě kandesartanem v dávce 4 mg/8 mg v kombinaci s amlodipinem 2,5 mg/5 mg nebo k monoterapii kandesartanem v dávce 8 mg nebo amlodipinem v dávce 5 mg ve srovnání s placebem ve všech sledovaných sledovaných skupinách 1krát denně po dobu 12 týdnů. Antihypertenzní účinek fixní kombinace kandesartanu s amlodipinem v dávkách 8 mg/5 mg byl signifikantně vyšší ve srovnání s užíváním odpovídajících dávek obou látek podávaných v mono­terapii: pokles TK při kombinační léčbě o 27,4/16,3 mm Hg oproti monoterapii kandesartanem (pokles o 13,9/7,8 mm Hg) nebo oproti monoterapii amlodipinem (pokles o 19,9/11,2 mm Hg) – vše s relevantní statistickou významností. Výskyt nežádoucích účinků a jejich závažnost se při podávané kombinaci nikterak významně nelišily nejen oproti monoterapii, ale ani oproti placebu [13,14].

Studie HIJ-CREATE

Zatím největší studie prováděná s kombinací kandesartanu s amlodipinem byla multicentrická, prospektivní, randomizovaná studie HIJ-CREATE zahrnující 2 049 nemocných s hypertenzí a dokumentovanou ICHS.

Výsledky

Nemocní léčení kombinací amlodipin + kandesartan měli snížení rizika MACE (major adverse cardiac events/velké nežádoucí kardiovaskulární události) o 39 % (p < 0,015) ve srovnání se skupinou amlodipinu bez kandesartanu, např. riziko hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris pokleslo o 52 % (p < 0,007). Autoři konstatují, že kombinace amlodipin + kandesartan vykázala významný pokles závažných kardiovaskulárních příhod ve srovnání s kombinací amlodipinu s jinými antihypertenzivy (tab. 5, graf 5) [15].

Přednosti kombinace amlodipinu a kandesartanu

Kombinace amlodipinu s kandesartanem příznivě ovlivňuje přítomnost a rozsah mikro albuminurie u nemocných s chronickým nediabetickým postižením ledvin. Z pohledu nefroprotekce je u amlodipinu významné zvýšení perfuze ledvin a podpora natriurézy. Sartany z povahy svého mechanizmu účinku snižují aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron, omezují natriurézu a proteinurii a zpomalují progresi renálního postižení. Tato kombinace zároveň též přináší snížení rizika rozvoje perimaleolárních otoků. Tato skutečnost je dnes obecně vysvětlována právě odlišným místem působení obou látek. Zatímco amlodipin působí především prekapilárně, kandesartan ovlivňuje cévní průsvit zejména postkapilárně. Vzájemnou kombinací se tak eliminuje extravazace plazmy na prekapilární straně v důsledku odstranění objemového přepětí v porovnání s aplikací samotného dihydropyridinu (schéma) [16,17].

Závěr

Kombinace látek inhibujících systém renin-angiotenzin a blokátorů vápníkových kanálů se opírají o současná doporučení českých i evropských společností pro léčbu hypertenze. Fixní spojení kandesartanu a amlodipinu zvyšuje adherenci nemocného k léčbě. Kardioprotektivní účinek amlodipinu optimalizuje nároky myokardu na kyslík, podporuje kolaterální krevní průtok a přispívá k regresi hypertrofie levé komory srdeční. Naproti tomu kandesartan snižuje předtížení i dotížení, vede k prevenci remodelace myokardu i cévní stěny s regresí hypertrofie levé komory srdeční. Snižuje významně krevní tlak s následným poklesem významných kardiovaskulárních příhod a má minimální vedlejší účinky, včetně omezení vzniku otoků dolních končetin a výskytu suchého kašle.

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.

jvitovec@med.muni.cz

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.med.muni.cz

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 27. 2. 2016

Přijato po recenzi 9. 4. 2016