Antagonisté receptorů pro angiotenzin II (AT₁-blokátory) v léčbě hypertenze

Blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT₁-blokátory, sartany) patří mezi základní antihypertenzní látky vhodné pro monoterapii i kombinační léčbu hypertenze. AT₁-blokátory mají srovnatelné účinky s dalšími hlavními třídami antihypertenziv včetně ACE-inhibitorů. Dle současných doporučení České společnosti pro hypertenzi jsou sartany spolu s ACE-inhibitory a blokátory kalciových kanálů považovány za tzv. univerzální antihypertenziva. Mají ze všech antihypertenziv nejméně nežádoucích účinků a nemocní léčení sartany vykazují nejlepší dlouhodobou perzistenci k léčbě. V článku jsou diskutovány mechanizmy antihypertenzního účinku jakož i srovnání antihypertenzních účinků sartanů s dalšími antihypertenzními látkami. Jsou uvedeny výsledky větších klinických studií se sartany a indikace u arteriální hypertenze.

Klíčová slova:
AT₁-blokátory – hypertenze – léčba

Úvod

Systém renin-angiotenzin-aldosteron hraje spolu se sympatickým nervovým systémem významnou roli v regulaci sodíkové, volumové a tlakové homeostázy. Angiotenzin II je silnou vazokonstrikční látkou s natrium-retenčním a proliferativním (remodelace cévní, hypertrofie levé komory srdeční) působením. Za většinu známých nežádoucích účinků je zodpovědná aktivace specifických receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT₁) [1]. Význam dalších typů receptorů pro angiotenzin II (zejména typu AT₂) není do detailů objasněn. Zdá se, že stimulace AT₂-receptorů vede k vazodilataci a má natriuretický a antiproliferativní účinek. Úloha dalších podtypů AT-receptorů (AT₃ a AT₄) není zcela jasná.

Antagonisté receptorů pro angiotenzin II (AT₁-blokátory, sartany) byly zavedeny do klinické praxe v polovině 90. let minulého století. Prvým registrovaným zástupcem této skupiny byl losartan, ke kterému v průběhu let přibyla řada dalších. Mezi jednotlivými látkami jsou určité rozdíly v chemické struktuře, které mohou spolupodmiňovat určité rozdíly ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech [2].

Farmakologické vlastnosti

Antihypertenzní účinek AT₁-blokátorů je způsoben selektivní vazbou na AT₁-receptory s následnou blokádou biologických účinků angiotenzinu II. Blokáda receptorů může být buď kompetitivní (např. valsartan, irbesartan), nebo nekompetitivní (např. aktivní metabolit losartanu Exp3174, candesartan). Biologické účinky některých AT₁-blokátorů závisí na konverzi na aktivní metabolit (např. losartan, candesartan, olmesartan). Zdá se, že neexistují klinicky významné rozdíly mezi AT₁-blokátory s vlastní účinností výchozí molekuly a látkami ve formě proléku. Blokáda AT₁-receptorů vede k vazodilataci s následným poklesem periferní cévní rezistence, na kterém se kromě blokády účinků angiotenzinu II podílí i snížení produkce aldosteronu a částečně i inhibice periferní sympatické nervové aktivity. Na rozdíl od ACE-inhibitorů AT₁-blokátory neovlivňují metabolizmus bradykininu.

Základní farmakologická charakteristika nejčastěji používaných AT₁-blokátorů je uvedena v tab. 1.

Kromě výše uvedených molekul je v ČR registrován i azilsartan. Další molekuly jsou vyvíjeny (např. embusartan, fonsartan, pratosartan nebo milfasartan) [2].

Nejvyšší vazebnou afinitu k AT₁-receptorům má molekula azilsartanu, vysoká afinita je popisována rovněž u telmisartanu, olmesartanu a candesartanu, nejnižší je u losartanu [2,3]. V preklinických studiích působily některé AT₁-blokátory (zejména telmisartan, v menší míře irbe­sartan) rovněž jako parciální agonista receptorů PPARγ, analogicky jako např. glitazony, a snižovaly tak hodnotu glykemie či triglyceridů. Nakolik jsou tyto metabolické účinky klinicky významné, není však zatím zcela jasné.

Důležitý při volbě konkrétního preparátu je rovněž údaj o způsobu eliminace, který se obvykle uvádí jako poměr vylučování játry/ledvinami. Nejvyšší poměr je detekován u telmisartanu a eprosartanu [2], a proto není třeba snižovat dávky těchto AT₁-blokátorů u lehké a středně těžké renální insuficience. Losartan má jako jediný z celé třídy urikosurický efekt.

Antihypertenzní účinky

AT₁-blokátory mají srovnatelné účinky s dalšími hlavními třídami antihypertenziv včetně ACE-inhibitorů [4]. Telmisartan ve srovnání s ramiprilem se jevil dokonce jako účinnější v ovlivnění 24hodinového TK, zejména v časných ranních hodinách [5]. Antihypertenzní účinnost AT₁-blokátorů je nezávislá na věku pacientů a pohlaví [4].

Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií sledujících antihypertenzní účinky různých AT₁-blo­kátorů (losartan, valsartan, irbesartan a candesartan) nezjistila signifikantní rozdíly v ovlivnění krevního tlaku při použití obvyklých doporučených dávek (losartan 50–100 mg, valsartan 80–160 mg, irbesartan 150–300 mg, candesartan 8–16 mg) [6]. Určitou slabinou této metaanalýzy byla skutečnost, že antihypertenzní účinek byl vyhodnocován jen na základě jednorázových měření krevního tlaku. Proto jsou v této souvislosti velmi zajímavé výsledky rozsáhlé metaanalýzy antihypertenzního účinku AT₁-blokátorů založené na analýze studií využívající 24hodinové monitorování krevního tlaku [7]. Studie zahrnuté do této metaanalýzy musely kromě skupiny AT₁-blokátorů splňovat i následující přísná kritéria: publikování v recenzovaném renomovaném časopise a uvedení vstupních i finálních hodnoty krevního tlaku včetně 24hodinového průměrného TK. Velkou výhodou této metaanalýzy oproti Conlinově práci [6] byla navíc skutečnost, že použité AT₁-blokátory zahrnovaly téměř všechny registrované látky podávané v obvyklých terapeutických dávkách: losartan (50–100 mg), valsartan (80–160 mg), irbesartan (150–300 mg), candesartan (8–16 mg), telmisartan (40–80 mg), eprosartan (600–900 mg) a olmesartan (20–40 mg) [7]. Podle výsledků této analýzy se zdá, že antihypertenzní účinek AT₁-blokátorů nezávisí na počátečních hodnotách krevního tlaku (TK). Výsledky této metaanalýzy ukazují, že mohou existovat určité rozdíly v antihypertenzním účinku mezi jednotlivými AT₁-blokátory a že tyto rozdíly se týkají zejména ovlivnění systolického krevního tlaku. Podle výsledků se zdá, že trend k nejvýraznějšímu poklesu TK, byl pozorován u olmesartanu, a naopak eprosartan se jevil jako nejméně účinný [7].

Přesnější porovnání antihypertenzního účinku jednotlivých AT₁-blokátorů mezi sebou je však velmi obtížné s ohledem na retrospektivní charakter a rozdíly v designu jednotlivých studií. Ve většině použitých studií zmíněné metaanalýzy [7] nebyl navíc porovnávanou látkou jiný AT₁-blokátor, ale placebo nebo jiné antihypertenzivum. Proto jsou zajímavé výsledky studií srovnávajících přímo antihypertenzní efekt dvou AT₁-blokátorů pomocí 24hodinového monitorování krevního tlaku. Například v Bakrisově studii ovlivňoval azilsartan v porovnání s olmesartanem 24hodinový TK účinněji [8].

AT₁-blokátory a kombinační léčba hypertenze

Nejvhodnější kombinací je kombinace s diuretiky a blokátory kalciových kanálů, která má velký aditivní anti­hypertenzní účinek. Například ve studii TEAMSTA-10 byla zkoumána účinnost fixní kombinace telmisartan 80 mg/amlodipin 10 mg u pacientů nedostatečně reagujících na amlodipin 10 mg [9]. Uvedená kombinace zlepšila antihypertenzní účinnost ve srovnání s maximální dávkou amlodipinu (10 mg) v monoterapii. Incidence vedlejších účinků (otoky) byla díky přítomnosti telmisartanu nízká.

Zajímavá byla i další studie zabývající se účinkem fixní kombinace candesartan/amlodipin [10]. Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii srovnávající antihypertenzní účinky candesartanu ve fixní kombinaci s amlodipinem (8/5 mg) oproti příslušným monoterapiím. Fixní kombinace vedla k velkému antihypertenznímu účinku, který byl statisticky významnější oproti monoterapii 8 mg candesartanu, resp. 5 mg amlodipinu [10].

Kombinace s betablokátory je u komplikované hyper­tenze pro menší ovlivnění TK méně vhodná. Kombinace AT₁-blokátorů s ACE-inhibitory není na základě výsledků studie ONTARGET [11] a současných guidelines [12,13] doporučována vzhledem k velmi malému aditivnímu antihypertenznímu účinku, a naopak zvýšené incidenci vedlejších účinků. Podle nedávné klinické studie u diabetické nefropatie podávání AT₁-blokátorů v kombinaci s ACE-inhibitory významně zvýšilo riziko hyperkalemie a renálního poškození [14]. Větší aditivní účinek než použití dvou blokátorů RAS má kombinace jednoho blokátoru RAS s malou dávkou spironolaktonu za podmínky častějšího monitorování mineralogramu a ledvinných funkcí. Pro kombinaci AT₁-blokátorů s dalšími třídami antihypertenziv (alfa-blokátory, centrálně působící antihypertenziva) máme málo dokladů.

Velké studie s AT₁-blokátory v léčbě hypertenze anebo nefropatie

Výsledky velkých klinických studií s užíváním AT₁-blokátorů prokázaly významný renoprotektivní efekt těchto léků ve srovnání s placebem – studie RENAAL [15] a studie IRMA [16] a ve srovnání s amlodipinem – studie IDNT [17]. Do těchto studií byli zařazováni především diabetici 2. typu s přítomnou nebo nepřítomnou hypertenzí. Tyto výsledky vedly Americkou diabetologickou společnost k zavedení nové indikace pro AT₁-blokátory – hypertenzní i nehypertenzní nemocní s diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminurií či klinickou albuminurií.

V roce 2002 a 2003 byly prezentovány výsledky dalších velkých studií s AT₁-blokátory u hypertoniků – LIFE – Losartan Intervention For Endpoints a studie – SCOPE – the Study on Cognition and Prognosis in Elderly hypertensives.

Studie LIFE [18] sledovala 9 193 nemocných ve věku 55–80 let s hodnotou krevního tlaku při randomizaci 160–200/95–115 mm Hg a s prokázanou hypertrofií levé komory. Polovina nemocných byla léčena losartanem v dávce titrované od 50 do 100 mg, druhá polovina atenololem se stejnou titrací. Podle tlaku mohl být přidán hydrochlorothiazid. Průměrná doba sledování byla 4 roky. Hlavní výsledky ukazuje tab. 2.

Studie LIFE byla jednou z prvních studií prokazující, že efekt některé lékové skupiny je ovlivněn nejen mírou poklesu krevního tlaku, ale i dalšími specifickými vlastnostmi.

Ve studii SCOPE [19] bylo porovnáváno podávání can­desartanu s jinou antihypertenzní léčbou (vyjma ACEI a AT₁-blokátory) u 4 937 hypertoniků starších 70 let. Pokud měli nemocní již zavedenou antihypertenzní léčbu, museli být převedeni na hydrochlorothiazid 12,5 mg a splnit vstupní kritéria. Poté byli nemocní randomizováni k léčbě candesartanem 8–16 mg nebo placebem, a pokud byl po 3 měsících STK > 160 mm Hg a/nebo DTK > 90 mm Hg, mohla být přidána libovolná antihypertenzní medikace vyjma ACEI a AT₁-blokátoru, tak aby bylo dosaženo uspokojivé kontroly krevního tlaku. Nemocní byli sledování 3–5 let. Na konci studie byly hodnoty krevního tlaku ve skupině užívající candesartan 145/80 mm Hg, což znamená pokles o 21,7/10,8 mm Hg. V placebové větvi byl na konci studie krevní tlak 149/82 mm Hg, což znamená pokles o 18,5/9,2 mm Hg. Rozdíl v poklesu tlaku mezi oběma skupinami byl 3,2/1,6 mm Hg (p < 0,001).

Nebyly statisticky signifikantní rozdíly ve výskytu primárního cíle (úmrtí, IM, CMP) mezi candesartanovou větví a placebem. Statisticky významný byl pokles cévních mozkových příhod a na hranici statistické významnosti byl pokles výskytu nového diabetes mellitus. Signifikantní rozdíly ve výskytu primárního cíle byly pozorovány u nemocných, kteří neměli během studie přidánu další antihypertenzní medikaci. U těchto pacientů vedlo podávání candesartanu ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (úmrtí, IM, CMP) o 32,19 % (p = 0,012) [19].

V další rozsáhlé studii VALUE [20] byla u vysoce rizikových hypertoniků srovnávána antihypertenzní léčba založená na valsartanu a amlodipinu. Design této studie byl kritizován, neboť mohl vést k významnějšímu antihypertenznímu účinku v amlodipinové větvi na začátku studie. Když však byla obě léčebná ramena porovnána podle hodnot TK, byl počet kardiovaskulárních komplikací a mortalita z kardiovaskulárních příčin v obou ramenech studie podobná. Ve valsartanové větvi byl pozorován naopak nižší výskyt srdečního selhání a nově vzniklého diabetes mellitus [20].

V roce 2005 byly publikovány výsledky studie MOSES [21] (Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention), která srovnávala nitrendipin s eprosartanem u osob po CMP. Studie randomizovala 1 405 nemocných a pokles krevního tlaku byl v obou skupinách naprosto stejný, takže na konci studie byly hodnoty krevního tlaku 137/81 mm Hg ve větvi léčené eprosartanem a 136/81 mm Hg ve větvi léčené nitrendipinem. Přestože pokles krevního tlaku byl srovnatelný, primární celkový cíl – mortalita, nefatální kardiovaskulární příhody a nefatální cerebrovaskulární příhody – byl eprosartanem výrazně více snížen než nitrendipinem. Určitým problémem interpretace výsledků této studie může být skutečnost, že nitrendipin nebyl podáván v maximální dávce.

Studie PRoFESS [22] – Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events – měla za cíl potvrdit, že dlouhodobé snižování krevního tlaku telmisartanem po cévní mozkové příhodě povede ke snížení rizika opakování CMP. Jednalo se o mezinárodní multicentrickou klinickou studii, do které bylo zařazeno 20 332 nemocných starších 55 let s proběhlou cévní mozkovou příhodou. Ve studii byl 10 146 nemocných podáván telmisartan v dávce 80 mg 1krát denně a 10 186 užívalo placebo. Studie PRoFESS prokázala trend (statisticky nevýznamný) k poklesu CMP, kardio­vaskulárních příhod i nového diabetes mellitus u nemocných po cévní mozkové příhodě léčených telmisartanem oproti placebu. Na absenci významnějších rozdílů se mohlo podílet krátké trvání studie – 2,5 roku.

Studie OSCAR [23] byla otevřená studie, jejímž cílem bylo vyhodnotit dopad léčby založené na eprosartanu na kognitivní funkce. Léčba krevního tlaku byla zahájena eprosartanem 600 mg/den s plánem nasadit další léky po 1 měsíci u pacientů s nedostatečnou reakcí krevního tlaku. Použití eprosartanu, buď jako monoterapie, nebo v kombinovaném režimu, bylo spojeno s výrazným snížením krevního tlaku a současně i významným poklesem celkového průměrného skóre zkoušky MMSE. Je však otázkou, nakolik přispělo k pozorovaným výsledkům vlastní snížení krevního tlaku. Zpomalení progrese deteriorace kognitivních funkcí bylo popsáno i u blokátorů kalciových kanálů (studie SYST-EUR).

Studie srovnávající účinky AT₁-blokátorů a ACE-inhibitorů

Studie ONTARGET [11] sledovala 25 577 nemocných s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou chorobou dolních končetin nebo mozku nebo s diabetes mellitus a orgánovým poškozením, z nichž přibližně polovina trpěla hypertenzí. Vstupní TK činil v průměru 142/82 mm Hg. Nemocní pak byli randomizováni k léčbě ramiprilem 10 mg nebo telmisartanem 80 mg denně nebo kombinací obou. Počet nemocných, kteří ukončili studii pro nežádoucí účinky při léčbě, byl v ramiprilové větvi 2 099 (24,5 %), telmisartanové větvi 1 962 (23,0 %) a ve větvi s kombinací obou 2 495 (29,3 %), p < 0,001. Hlavní rozdíl byl ve vyšším výskytu hypotenze (p < 0,001), průjmu (p < 0,001) a renální insuficience (p < 0,001) při léčbě kombinací.

Hlavní výsledky studie ONTARGET ukazuje tab. 3.

Z tab. 3 je patrné, že ani jeden parametr nedosáhl statistické významnosti a z pohledů hlavních cílů je léčba ramiprilem, telmisartanem i kombinací srovnatelná. Studie ONTARGET tak potvrdila rovnocennost AT₁-blokátoru telmisartanu a ACE-inhibitoru ramiprilu v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční a zároveň zřetelně upozornila na nebezpečí zhoršení renálních funkcí při léčbě kombinací obou preparátů [11].

V menší 5leté studii DETAIL byly srovnávány renoprotektivní účinky 80 mg telmisartanu a 20 mg enalaprilu [24] u osob s diabetes mellitus 2. typu a počínající nefropatií. Primárním cílem byly změny glomerulární filtrace (GFR) po 5 letech ve srovnání s výchozími hodnotami. Mezi oběma léčebnými rameny nebyly shledány významné rozdíly ve výskytu primárního i sekundárního (změny GFR, albuminurie, TK, KV příhody a celková mortalita) cíle.

V České republice probíhaly studie CORD A a CORD B [25]. Studie CORD A randomizovala 4 016 nemocných s TK < 160/100 mm Hg, kteří byli léčení ACE-inhibitorem déle než 3 měsíce, a tito nemocní byli během 1 dne převedeni na léčbu losartanem. Převod na losartan byl bezpečný a nedošlo k vzestupu krevního tlaku. Studie CORD B srovnala ramipril a losartan u 3 813 hypertoniků a neprokázala rozdíl v účinku na krevní tlak mezi losartanem a ramiprilem. Jediný rozdíl mezi oběma skupinami byl ve výskytu kašle, který byl 8krát častěji přítomen u nemocných léčených ramiprilem než losartanem.

V nedávné rozsáhlé observační asijské studii byly srovnávány účinky ACE-inhibitorů (u téměř 16 000 pacientů) a AT₁-blokátorů (u téměř 24 000 pacientů) u hypertoniků s diabetes mellitus po proběhlé ischemické cévní mozkové příhodě (CMP) [26]. Do studie byli zařazeni pacienti, u kterých byla zahájena léčba blokátory RAS do 90 dní od vzniku CMP. Primárním cílem byl výskyt závažných KV příhod (infarkty myokardu, recidivy CMP a mortalita z KV příčin). Sekundárními cíli byla hospitalizace pro akutní ledvinné poškození a hyperkalemie. Podobně jako v předešlých studiích i v této kohortě pacientů nebyly shledány významné rozdíly ve výskytu primárních či sekundárních cílů mezi ACE-inhibitory a AT₁-blokátory [26].

Indikace a kontraindikace AT₁-blokátorů u hypertenze

Na základě výše uvedených studií uvádějí doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi/Evropské kardiologické společnosti z roku 2013 [13] a ČSH z roku 2012 [12] následující indikace a kontraindikace pro podávání AT₁-blokátorů (tab. 4).

Nežádoucí účinky a adherence

Výskyt nežádoucích účinků je velmi nízký a v mnoha pracích srovnatelný s placebem. Výskyt kašle je ve srovnání s ACE-inhibitory nízký a srovnatelný s placebem. Výskyt angioedému je rovněž zřetelně nižší oproti ACE-inhibitorům. Podle některých názorů nelze tento nežádoucí vedlejší účinek ojediněle vyloučit ani při léčbě AT₁-blokátory [27]. AT₁-blokátory jsou však všeobecně považovány za látky s nejnižším výskytem vedlejších účinků, a tedy s velmi dobrou tolerancí. Výskyt vedlejších účinků není závislý na dávce [28,29]. Ojediněle se můžeme setkat se symptomatickou či asymptomatickou hypotenzí, hyperkalemií nebo se zhoršením renálních funkcí. Častější je výskyt hyperkalemie a renálního poškození při kombinaci s ACE-inhibitory, a proto není kombinace ACEI a AT₁-blokátorů dle současných názorů doporučována. Kontraindikací je zatím pouze gravidita, hyperkalemie a známá alergie/intolerance.

Velmi dobrá tolerance s nízkým výskytem vedlejších účinků má za následek velmi dobrou dlouhodobou adherenci k léčbě, která je dle velmi rozsáhlé italské studie zahrnující 445 000 (!) osob nejvyšší ze všech tříd antihypertenziv [28]. Nejnižší adherence byla popisována u betablokátorů a diuretik [28]. Tyto závěry byly podpořeny i další studií, která analyzovala výsledky 8 studií srovnávajících perzistenci na léčbě různými antihypertenzními látkami [29]. Signifikantně vyšší perzistence byla pozorována při terapii AT₁-blokátory ve srovnání s ACE-inhibitory, blokátory kalciových kanálů, betablokátory a diuretiky [29] (graf 1). Dobrá adherence k dlouhodobé, mnohdy celoživotní antihypertenzní léčbě má velký praktický význam, neboť nonadherentní hypertonici mají vyšší riziko celkové mortality [30].

Interakce

Současné podávání AT₁-blokátorů s látkami potenciálně zvyšujícími kalemii (suplementace kalia, amilorid, spiro­nolakton, eplerenon, ACE-inhibitory) může zvyšovat riziko hyperkalemie. Vhodná je kombinace s kalium nešetřícími diuretiky.

Všechny následující substance zvyšující krevní tlak mohou snižovat antihypertenzní účinky AT₁-blokátorů: sympatomimetika, látky s mineralokortikoidními účinky, kortikosteroidy, nesteroidní antiflogistika, hormonální antikoncepce, erytropoetin aj.

Při terapii AT₁-blokátory může dojít ke sníženému vylučování lithia díky potenciálnímu poklesu glomerulární filtrace, a je proto vhodné v indikovaných případech monitorování jeho hladin.

Závěry

AT₁-blokátory patří mezi základní (univerzální) antihyper­tenziva, vhodná jak pro monoterapii, tak pro kombinační léčbu. AT₁-blokátory mají srovnatelné antihypertenzní účinky se všemi dalšími třídami antihypertenziv a dostatek evidence o příznivém ovlivnění prognózy osob s hypertenzí. Několik srovnávacích studií neprokázalo rozdíly v ovlivnění KV rizika a/nebo subklinického orgánového poškození u hypertenze mezi AT₁-blokátory a ACE-inhibitory.

Hlavní výhodou AT₁-blokátorů je především jejich velmi dobrá tolerance, považovaná za nejvyšší mezi všemi třídami antihypertenziv. Nepřekvapí proto zjištění, že rovněž adherence k dlouhodobé terapii AT₁-blokátory je nejvyšší v celé velké skupině antihypertenzních látek.

Doručeno do redakce 14. 1. 2016

Přijato po recenzi 25. 1. 2016

prof. MUDr. Jiří Widimský jr, CSc.

jwidi@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz