Nový SGLT2 inhibitor empagliflozin: moderní a bezpečná léčba diabetu

Empagliflozin je zástupcem nové skupiny antidiabetik, které způsobují glykosurii blokováním zpětné resorpce glukózy v proximálním tubulu ledviny. Ztráta 50–100 g glukózy/24 hod močí vede ke snížení glykemie na lačno, a především pak glykemie postprandiální, ztrátě energie 200–400 kcal/den a snížení krevního tlaku. Účinnost léčby neklesá v čase, protože není závislá na vlastní produkci inzulinu. Práce je zaměřena na hodnocení bezpečnosti moderní léčby empagliflozinem, který se v nejbližší době objeví v portfoliu antidiabetik v ČR. Rozborem studií, které byly provedeny za účelem hodnocení bezpečnosti a účinnosti léčby empagliflozinem se ukazuje, že se jedná o velmi účinný, ale zároveň bezpečný a dobře snášený lék. Při léčbě je popisován vyšší výskyt genitálních infekcí, zvláště u žen, které mají většinou lehký průběh. Lék nezpůsobuje hypoglykemie. V kombinaci se sulfonylureou však může k hypoglykemiím docházet. Empagliflozin u osob okolo 60 let věku nevyvolává klinicky významnou dehydrataci ani hypotenzi, nicméně určité opatrnosti s léčbou empagliflozinem je třeba u velmi starých, křehkých pacientů. Velkou výhodou empagliflozinu jsou klinicky nevýznamné interakce s léky a velmi jednoduché dávkování 1 tableta/den per os. Závěrem lze konstatovat, že je empagliflozin velmi účinné perorální antidiabetikum s možnosti širokého použití prakticky ve všech stadiích diabetu 2. typu v monoterapii nebo kombinaci s jakoukoliv zavedenou medikací. Léčba je spojena s poklesem hmotnosti a poklesem krevního tlaku. Lék je účinný a bezpečný až do eGF 0,75 ml/s, při nižší hodnotě je třeba léčbu empagliflozinem ukončit. Výskyt vedlejších účinků je minimální s výjimkou zvýšeného výskytu genitálních infekcí především u žen a zvýšeného rizika hypoglykemie, pokud je empagliflozin kombinován se sulfonylureou.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – empagliflozin – HbA_1c – léčba diabetu – SGLT2

Úvod

U zdravého člověka není přítomna glykosurie ani po jídle, protože není překročen plazmatický renální práh pro glukózu. U diabetiků představuje glykosurie určitou ochranu před významnou hyperglykemií, ale renální práh pro glukózu bývá vyšší. Po mnoho let sloužilo měření glykosurie ke kontrole kompenzace diabetu a před zavedením selfmonitoringu (1977) bylo léčebným cílem glykosurii snížit nebo odstranit.

Nyní se objevuje nová skupina antidiabetických léků s názvem glifloziny, která glykosurii způsobuje. Léky této skupiny blokují sodíko-glukózový transportér 2 (sodium- glucose co-transporter 2 – SGLT2), který se ve významném počtu vyskytuje v proximálním tubulu ledvin a je zde zodpovědný za většinu reabsorbce filtrované glukózy [1]. Vzniká glykosurie, která vede ke snížení glykemie především postprandiální, ale i glykemie na lačno. V práci se zaměřím na empagliflozin, nový vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který bude v nejbližší době u nás k dispozici. Jeho účinek nezávisí na produkci inzulinu (bude účinkovat dlouhodobě), v monoterapii a při kombinaci s většinou antidiabetik nezvyšuje výskyt hypoglykemií. Při léčbě dochází k poklesu hmotnosti a snížení krevního tlaku (pravděpodobně svým mírně diuretickým účinkem). Lék vykazuje minimum interakcí (empagliflozin lze kombinovat se všemi dostupnými léky včetně inzulinu) a jeho podání v jedné denní dávce ve formě tablety (10 nebo 25 mg) je předpokladem dobré adherence pacienta k léčbě. Pro pacienta bude atraktivní ztráta energie močí (snížení nebo stabilizace hmotnosti) [2].

Vliv empagliflozinu na metabolizmus glukózy a energetický výdej

Fyziologickou odezvu organizmu na akutní i chronickou glykosurii vyvolanou empagliflozinem u dobře kompenzovaných (HbA_1c 55 mmol/mol), obézních (BMI 31 kg/m²) diabetiků ve věku okolo 60 let studoval Ferrannini pomocí dvojitě značené glukózy a nepřímé kalorimetrie. Při chronické léčbě stoupala oxidace lipidů na úkor oxidace glukózy, ale energetický výdej měřený nepřímou kalorimetrií se neměnil [3]. Práce je velmi zajímavá a ukazuje na vesměs pozitivní vliv glykosurie na metabolizmus glukózy a utilizaci energie u osob s diabetem. Ferrannini publikoval v roce 2014 na sjezdu ADA poster, který se zabýval ztrátou hmotnosti při léčbě empagliflozinem. Diabetici 2. typu sice při léčbě empagliflozinem hubnou, ale jejich ztráta hmotnosti je menší než předpokládaná ztráta na podkladě měření ztráty kalorií ve formě glukózy vyloučené močí. Autoři vypracovali matematický model, kterým sledovali pokles hmotnosti ve vztahu ke glykosurii. Zjistili, že léčba empagliflozinem neovlivňuje energetický výdej. Menší pokles hmotnosti, než je očekáván vzhledem ke ztrátě energie močí (glykosurií) je kompenzován zvýšeným energetickým příjmem formou potravy. V kombinaci s metforminem není tento kompenzatorní mechanizmus plně vyjádřen (zhoršená chuť k jídlu při metforminu), a proto je pokles hmotnosti u této kombinace vyšší [4].

Studie sledující účinnost a bezpečnost empagliflozinu v monoterapii a v kombinacích s PAD

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena v klinických studiích. Do 10 nadnárodních randomizovaných, placebem kontrolovaných studií bylo zařazeno více než 14 500 osob. První randomizovaná studie hodnotila účinnost a bezpečnost empagliflozinu v monoterapii. Prokázala srovnatelnou efektivitu léčby ve srovnání se sitagliptinem 100 mg [5]. Druhá studie se zabývala kombinací metforminu a empagliflozinu [6]. Třetí studie se zabývala účinností a bezpečností trojkombinace: metformin, sulfonylurea a empagliflozin [7]. Dle mého názoru je nejzajímavější studie hodnotící trojkombinaci metformin, pioglitazon a empagliflozin, u které byla prokázána vysoká účinnost a bezpečnost této kombinace [8]. Na sjezdu Americké Diabetické Asociace (ADA) v roce 2014 byly prezentovány uvedené studie prodloužené na 76 týdnů léčby. Léčba byla účinná po celou dobu sledování a výskyt komplikací byl velmi nízký [9–11]. Průměrné zlepšení HbA_1c bylo v prezentovaných studiích o 0,6–0,8 % dle DCCT, zlepšení bylo pozorováno větší u hůře kompenzovaných osob.

Empagliflozin v kombinaci s inzulinem

Kombinace gliflozinu s bazálním inzulinem je velmi výhodná. Ukazuje se, že gliflozin brání nárůstu hmotnosti a snižuje glykemii. V průběhu léčby není nutné zvyšovat dávku bazálního inzulinu na rozdíl od léčby kombinací bazálního inzulinu s placebem, při níž je potřeba dávku bazálního inzulinu v čase zvyšovat [12]. V rámci programu EMPA-REG se v červnu roku 2014 objevila práce, která hodnotí přidání empagliflozinu k léčbě kombinací metformin a intenzifikovaná inzulinová léčba u obézních diabetiků 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykemie (HbA_1c 67 ± 7,7 mmol/mol). Takových pacientů máme poměrně velké množství a můžeme je definovat jako obtížně léčitelné pacienty. Do studie bylo zařazeno 563 osob, které byly randomizovány do 3 skupin (empagliflozin 10 mg/den, empagliflozin 20 mg/den a placebo). Pacienti byli sledováni 52 týdnů a studii dokončilo 84 % osob. Na počátku studie si aplikovali pacienti inzulin v dávce 92 ± 44 j/24 hod ve všech skupinách podobně. V 18. týdnu studie došlo k poklesu HbA_1c o placebo = 0,55, empagliflozin 10 mg = 10,3, empagliflozin 25 mg = 11,1 mmol/mol. Na konci studie došlo k dalšímu poklesu HbA_1c proti bazálním hodnotám o placebo = 0,89, empagliflozin 10 mg = 12,9, empagliflozin 25 mg = 13,9 mmol/mol. Přes toto významné zlepšení kompenzace došlo ke snížení dávky inzulinu v průběhu studie u osob léčených empagliflozinem o 9–11 j/den a ke snížení hmotnosti o 2,5 kg oproti placebové skupině, v níž dávka inzulinu v průběhu studie stoupala a hmotnost se neměnila. Výskyt hypoglykemických příhod byl stejný ve všech skupinách. Studie je velice zajímavá, ukazuje totiž, že efekt empagliflozinu nekončí po 6 měsících léčby, ale přetrvává i po 1 roce. Ve studii byly rovněž podrobně sledovány nežádoucí účinky. Nejčastější komplikací léčby byla hypoglykemie, ale frekvence i závažnost hypoglykemií se nelišily ve srovnání s placebem. Proti placebu se nelišil výskyt močových infekcí, nazofaringitid. Byl pozorován vyšší výskyt závratí a genitálních infekcí především u žen a infekcí nosohltanu při léčbě empagliflozinem [13].

Bezpečnost

U každého nového léku s prokázanou účinností nás vždy zajímá v prvé řadě bezpečnost, vedlejší účinky vyvolané léčbou (diarea, nauzea atd), množství interakcí s jinými léky a jednoduchost aplikace. Empagliflozin nemá žádné dosud zjištěné interakce a jeho dávkování je velice jednoduché s minimem vedlejších účinků.

Kardiovaskulární komplikace

Kardiovaskulární (KV) bezpečnost každého léku je velmi důležitá, protože výskyt KV komplikací je u diabetiků 2. typu 4krát vyšší než u běžné populace. Proto musí v současnosti každá společnost, která uvádí na trh nový lék, doložit kvalitní KV studii. Studie s empagliflozinem s názvem EMPA-REG OUTCOMETM již probíhá a bude pravděpodobně dokončena v roce 2015. Je do ní zařazeno 7 034 osob s vysokým KV rizikem. Podrobný popis uspořádání studie byl již publikován [14]. Dosud provedená pozorování u všech léků skupiny gliflozinů nevedou k podezření, že KV riziko bude vyšší, spíše naopak. Empagliflozin vede k významnému snížení krevního tlaku a k redukci hmotnosti. Pravděpodobně klinicky nevýznamně zvyšuje celkový cholesterol a LDL-cholesterol a vede ke snížení mikroalbuminurie u diabetiků 2.  typu [15].

Hypoglykemie

Empagliflozin nezvyšuje riziko vzniku hypoglykemie. Riziko vzniku hypoglykemií roste v kombinaci se sulfonylureou, podobně jako je tomu u ostatních „nehypoglykemizujících“ léků (metforminu, gliptinů, inkretinů) [7]. Při kombinaci s inzulinem a metforminem však byl výskyt hypoglykemií srovnatelný s placebem [13].

Močové infekce

Ve studiích bylo pozorováno minimální zvýšení výskytu močových infekcí, které bylo nevýznamné proti placebu. I když je známo, že pacienti s vrozenou poruchou, renální glykosurií, nemají zvýšené riziko uroinfekce.

Genitální infekce

Výskyt genitálních infekcí je při léčbě empagliflozinem, stejně jako při léčbě jiným gliflozinem, zvýšen. Zvýšený výskyt je pozorován zvláště u žen. Jedná se většinou o „lehké“ infekce, které ve studiích nevedly k přerušení léčby. Uvidíme, jak se bude manifestovat tato komplikace v postmarketingových studiích v různých věkových kategoriích pacientů. Studie, které byly doposud uskutečněny, byly provedeny u osob ve věku okolo 55 let s nadváhou, přičemž převažovali asiati. I když se jedná o nezávažnou komplikaci, může vést ke ztrátě motivace pacienta. Proto musíme v anamnéze zhodnotit výskyt genitálních komplikací a na tuto komplikaci myslet při každé kontrole pacienta.

Hypotenze

Empagliflozin je relativně účinným antihypertenzivem. Při léčbě klesá tlak systolický o 4 mm Hg proti placebu a tlak diastolický o 1,5 mm Hg ve srovnání s placebem, pravděpodobně díky diuretickému účinku empagliflozinu (osmotická diuréza při glykosurii). Z provedených studií se zdá, že účinek empagliflozinu na krevní tlak při normalizaci tlaku klesá [16]. V průběhu studií nebyl zaznamenán vyšší výskyt hypotenzí při léčbě empagliflozinem [9–11].

Dehydratace

Glykosurie při léčbě empagliflozinem (50–100 g/24 hod) způsobuje osmotickým působením zvýšení diurézy přibližně o 300 ml. V provedených studiích nebyla zjištěna dehydratace při léčbě empagliflozinem [16]. V kombinaci s pioglitazonem je mírný diuretický účinek empagliflozinu dokonce výhodný. Ve studii, která hodnotila kombinaci inzulinu a empagliflozinu, byl popisován vyšší výskyt závratí při léčbě 25 mg empagliflozinu [13].

Renální insuficience

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla zkoumána v randomizované studii EMPA-REG RENAL [17]. Do studie, která trvala 52 týdnů, byli vybráni pacienti s renální insuficiencí s GF > 1 ml/s, GF < 1 ml/s, GF < 0,5 ml/s, u kterých byl k zavedené léčbě diabetu 2. typu přidán do kombinace empagliflozin nebo placebo. V 2., 3. i 4. stadiu renální insuficience byla léčba empagliflozinem účinná. Účinnost však klesala s poklesem GF. Empagliflozin byl dobře tolerován. Výskyt nežádoucích účinků se nelišil ve srovnání s pacienty bez renální insuficience. Výsledky studie, která se zabývala renální hemodynamikou při léčbě empagliflozinem ukázaly, že hyperfiltrace daná zvýšenou perfuzí glomerulů v časných stadiích diabetu 1. typu, je způsobena vazodilatací aferentní arterioly. Léčba empagliflozinem dilataci snižuje, a tím snižuje zvýšený intraglomerulální tlak [18]. Tím je vysvětlován mírný pokles glomerulární filtrace (po ukončení léčby se vrací k původním hodnotám) a prokázaný pokles mikroalbuminurie u diabetiků 2. typu [15].

Závěr

Empagliflozin je velmi účinné perorální antidiabetikum s možností použití prakticky ve všech stadiích diabetu 2. typu v monoterapii nebo kombinaci s jakoukoliv zavedenou léčbou. Léčba je spojena s poklesem hmotnosti a poklesem krevního tlaku. Lék je účinný a bezpečný až do eGF 0,75 ml/s, při nižší hodnotě je třeba léčbu empa­gliflozinem ukončit. Výskyt vedlejších účinků je minimální s výjimkou zvýšeného výskytu genitálních infekcí především u žen a zvýšeného rizika hypoglykemie, pokud je empagliflozin kombinován se sulfonylureou.

Podporováno Programem rozvoje vědních oborů Karlovy Univerzity (projekt P36).

prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, CSc.

RUSAVY@fnplzen.cz

I. interní klinika LF UK a FN, Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 1. 9. 2014

Přijato po recenzi 18. 11. 2014