Plicní hypertenze – patofyziologické mechanizmy

Overview

Plicní hypertenze (PH) je onemocnění s bohatou etiologií. Také její patofyziologie je značně složitá a možnosti léčby zatím omezené. Většina známých patofyziologických mechanizmů se uplatňuje napříč všemi etiologickými skupinami PH a dochází u nich ke stejným histologickým a funkčním změnám plicní arterie. Většinou však stále nejsme schopni určit, zda příslušný mechanizmus je příčinou nebo následkem jiných. Hlavní funkční změnou plicního řečiště při PH je nerovnováha mezi vazokonstrikcí a vazodilatací. Mezi hlavní morfologické změny označované souhrnně jako remodeling patří hyperplazie buněk plicní arterie vedoucí k jejímu ztluštění a zúžení lumen a dále porušená regulace tvorby extracelulární matrix vedoucí ke snížení její elasticity. Důsledkem všech těchto změn je narůstající periferní vaskulární rezistence plicního řečiště, tedy zvyšování afterloadu pravé srdeční komory progredující až k jejímu selhání. Tento přehledový článek si klade za cíl shrnout a vysvětlit podstatu funkčních a histologických změn plicního řečiště, ke kterým dochází při plicní hypertenzi, odděleně definovat role endotelu a myocytů plicní arterie a představit nejdůležitější známé patofyziologické mechanizmy, které k těmto změnám vedou.

Klíčová slova:
endotel – myocyt – oxid dusnatý – plicní arterie – plicní hypertenze – regulace intracelulárního kalcia – remodeling

Úvod

Plicní hypertenze (PH) je onemocnění se složitou etiologií. Podle vyvolávající příčiny jej dnes (dle poslední revize – 5^th World Symposium, Nice, France, 2013) dělíme na několik základních etiologických skupin (tab):

• plicní arteriální hypertenze (PAH) zahrnující idiopatické, vrozené a léky či toxiny indukované formy a také PH související s některými jinými nemocemi (systémové nemoci pojiva, HIV atd)
• PH při onemocnění levého srdce
• PH při plicních onemocněních (astma, CHOPN, intersticiální plicní nemoci) a PH způsobená chronickým působením hypoxie (pobyt ve vysoké nadmořské výšce, syndrom spánkové apnoe)
• chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH)
• PH z jiné nebo neznámé příčiny (např. PH při sarkoidóze či nádorových onemocněních) [1]

Také patofyziologie a mechanizmy vedoucí k rozvoji a progresi PH jsou značně složité a nepřehledné, což je důvodem zatím bohužel omezených možností léčby. Bylo zjištěno, že většina známých mechanizmů se uplatňuje napříč všemi etiologickými skupinami PH a dochází u nich ke stejným histologickým a funkčním změnám plicní arterie.

Studium PH se kromě klinických dat opírá o poznatky získané použitím zvířecích modelů a izolovaných buněčných kultur. Oba přístupy však mají značné limitace. Každý z využívaných zvířecích modelů simuluje stav PH pouze z části a nezahrnuje všechny patofyziologické mechanizmy současně. Buněčné kultury pak představují in vitro prostředí vzdálené situaci in vivo a studuje se vždy izolovaně pouze vliv jednoho typu buňky, kdežto v patofyziologii PH se uplatňuje celá řada buněčných typů, které se navíc vzájemně bohatě ovlivňují (endotelové buňky, myocyty a fibroblasty plicní arterie, buňky imunitního systému, cirkulující progenitorové buňky atd).

Hlavní funkční změnou plicního řečiště při PH je nerovnováha mezi vazokonstrikcí a vazodilatací nastavená dlouhodobě ve prospěch konstrikce. Mezi hlavní morfologické změny pak patří hyperplazie buněk stěny plicní arterie (PA) vedoucí k jejímu ztluštění a zúžení lumen a porucha regulace tvorby extracelulární matrix vedoucí ke snížení její elasticity.

Hemodynamickým důsledkem těchto změn v plicním řečišti je postupný nárůst periferní plicní vaskulární rezistence, jež zvyšuje afterload pravé komory srdeční a vede při progresi onemocnění až k jejímu selhání.

Cílem tohoto přehledového článku je shrnout a vysvětlit podstatu funkčních a histologických změn plicního řečiště při plicní hypertenzi, oddělit patofyziologické role endotelu a myocytů PA a představit nejdůležitější patofyziologické faktory včetně genetických, které k těmto změnám vedou.

I. Funkční a histologické změny plicního řečiště při plicní hypertenzi

Vazokonstrikce

Stěžejní funkční změnou plicních arterií vedoucí k rozvoji a progresi PH je nerovnováha mezi vazokonstrikcí a vazodilatací. Tonus cév je složitě a jemně regulován mnoha mechanizmy, které reagují na aktuální potřeby tkání a udržují jejich dostatečnou perfuzi. V plicní cirkulaci je při PH tato rovnováha narušena trvale ve prospěch konstrikce. Některé studie poukazují na fakt, že sérové hladiny vazokonstrikčních látek (např. endotelin 1 – ET1, serotonin – 5HT) jsou u pacientů s plicní hypertenzí konstantně zvýšeny [2–6], zatímco produkce některých vazodilatačních faktorů (např. oxid dusnatý – NO, prostacyklin – PGI2) jsou naopak nižší [5,7]. Vazodilatační faktory stejně jako faktory vazokonstrikční jsou produkovány především endotelem PA, ale také myocyty, a mají autokrinní i parakrinní efekt. Síla kontrakce hladkých svalových buněk PA (PASMC) je regulována snížením nebo zvýšením hladiny intracelulárního vápníku.

Remodeling

Pojmem remodeling plicní arterie se označují histologické změny, ke kterým dochází při PH. Tyto povětšinou nevratné změny způsobují fixaci patologického stavu plicního řečiště a mají za následek progresi tíže onemocnění. Dochází k hyperplazii buněk tunica intima i tunica media, způsobené zvýšenou proliferací nebo sníženou úrovní apoptózy endotelových a hladkých svalových buněk. Dále dochází k jevu označovanému jako distální muskularizace, tedy k výskytu myocytům podobných buněk (nesoucích pouze některé jejich znaky) ve stěnách prekapilárních arteriol, tedy v cévách, které za normálního stavu svalové buňky neobsahují. Tento jev je způsoben migrací myocytů do distálnějších úseků PA a jejich proliferací, diferenciací cirkulujících progenitorových buněk [8] a také buněčnou transdiferenciací (tzv. endoteliálně-mezenchymovou transformací buněk) [9]. Buněčná hyperplazie může u některých typů PH vést až ke kompletní obturaci lumen plicních arteriol. Poněkud speciálním příkladem je tvorba tzv. plexiformních lézí, způsobených dezorganizovanou intraluminální proliferací endotelu za přispění mediátorů zánětu a růstových faktorů, která byla zjištěna hlavně u idiopatické PH [10].

Dalším mechanizmem podílejícím se na histologických změnách stěny PA je nadměrná produkce a kvalitativní změny extracelulární matrix. Látky jako kolagen, elastin, tenascin C, fibronektin, laminin a další jsou při PH produkovány zvýšeně [11–14].

Všechny popsané změny, souhrnně označované jako remodeling, vedou ke zvýšení tuhosti (a tedy snížené poddajnosti) stěny PA, což vede k nárůstu periferní vaskulární rezistence v plicním oběhu [15].

Trombóza arteriol

Kromě chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH), u níž je hlavním a primárním patofyziologickým mechanizmem, je trombóza pravidelně pozorována i u všech ostatních etiologických skupin. Obecně vzato, má-li dojít ke vzniku trombózy, musí být splněna alespoň jedna podmínka tzv. Virchowovy trias. Při PH se uplatňují všechny tři. Dochází k poškození endotelu, k poruše jeho integrity a permeability, vlivem vazokonstrikce a remodelace dochází ke změnám v průtoku a tlaku působícího na stěnu arterie a konečně je také narušena rovnováha mezi prokoagulačními/antikoagulačními mechanizmy, což vede k hyperkoagulačnímu stavu. U pacientů s PH dochází např. ke snížení produkce látek inhibujících agregaci krevních destiček (oxid dusnatý – NO a prostacyklin – PGI2) a naopak ke zvýšení produkce proagregačních látek (tromboxan A2 – TXA2) [5,16]. Dále je zvýšena aktivita trombinu a inhibována fibrinolýza. Antikoagulační léčba, jež je běžnou součástí léčby PH a zvyšuje přežívání pacientů, brání jednak tvorbě těchto lokálních trombóz, ale také snižuje riziko vzniku plicní embolie [17].

II. Role endotelu a myocytů plicní arterie při plicní hypertenzi

Role endotelu

Za normálního stavu spočívá funkce endotelu v produkci vazodilatačních (např. oxid dusnatý – NO, prostacyklin – PGI₂) a vazokonstrikčních látek (např. tromboxan A2 – TXA2, endotelin 1 – ET1) a také faktorů ovlivňujících proliferaci, apoptózu a migraci buněk (např. vaskulární endoteliální růstový faktor/vascular endothelial growth factor – VEGF) [18]. Také vytváří mechanickou bariéru mezi intravaskulárním a intersticiálním prostorem, zároveň však umožňuje přestup některých mediátorů a buněk zánětu. V neposlední řadě má pak nepostradatelný vliv na regulaci krevního srážení. Za patologických stavů, plicní hypertenzi nevyjímaje, pak může dojít k porušení de facto všech jeho funkcí a nastává jev označovaný jako endoteliální dysfunkce. V PH je endoteliální dysfunkce vyjádřena především vzniklou nerovnováhou v regulaci cévního tonu, úrovně proliferace, apoptózy a migrace buněk PA, dále také dysregulací produkce protrombotických/antitrombotických látek a proimfalačních/antiinflamačních látek a vlastní permeability [19]. Také je změněna odezva samotného endotelu na hypoxii, zánět, protrombotické a angiogenní stimuly.

Jednou z hlavních vazodilatačních látek produkovaných endotelem je oxid dusnatý (NO). Jedná se o plynný radikál s velmi krátkým biologickým účinkem. Kromě jeho vazodilatačního působení byl popsán také jeho antiproliferační a proapoptotický účinek, chránící PA před nežádoucím remodelingem [20–22]. NO je produkován pomocí NOS (nitric oxide synthase) enzymů během oxidace substrátu L-argininu na L-citrulin [23]. V endotelových buňkách PA (PAEC) se uplatňuje především endoteliální izoforma (eNOS) zodpovědná za bazální produkci NO, a pak také inducibilní izoforma (iNOS) uplatňující se až při některých speciálních stavech (zánět, hypoxie) [24,25]. Funkce eNOS je složitě regulována, což napovídá, jak důležitou roli tento enzym a jeho produkt (NO) hrají. Aktivace eNOS je závislá na vzestupu intracelulárního Ca²⁺ (cestou aktivace PLC, IP₃) a zahrnuje disociaci eNOS z dutinek (caveolae) buněčné membrány, spojení monomerů eNOS v dimery (tzv. eNOS coupling), vazbu na kalmodulin a fosforylaci na aktivní eNOS [26]. K inhibici eNOS pak vede např. kompetice asymetrického dimetylargininu (ADMA) s L-argininem, fosforylace eNOS pomocí proteinkinázy C (PKC), nedostatek nezbytných kofaktorů (např. tetrahydrobiopterin – BH4), kompetice eNOS s arginázou o L-arginin atd. Argináza např. využívá L-arginin k syntéze močoviny (místo NO) a L-ornitinu, jež je dále metabolizován na prolin a polyaminy, látky zvyšující proliferaci buněk a tvorbu extracelulární matrix [27]. Nerovnováha v produkci NO u pacientů s PH může být tedy částečně vysvětlena zvýšením aktivity arginázy [28]. O důležitosti NO v patofyziologii PH svědčí i klinické důkazy. Např. perorální suplementace L-argininu u pacientů s PAH snižuje tlak v plicnici a zvyšuje toleranci tělesné zátěže, přičemž současně dochází ke zvýšení hladin L-citrulinu, což dokazuje L-argininem navozené zvýšení produkce NO [29–31]. Inhalačně podávaný NO byl v minulosti testován jako slibná léčebná modalita PH, ale pro jeho nepohodlné použití, krátkodobý efekt a rebound fenomén nebyl uveden do běžné praxe.

Dalším velmi potentním vazodilatátorem produkovaným plicním endotelem je prostacyklin (PGI₂). PGI₂ je metabolit kyseliny arachidonové a je syntetizován cyklooxygenázami (COX). Jeho syntéza, konkrétně její první krok (uvolnění kyseliny arachidonové z membrány pomocí fosfo­lipázy A₂), je závislá na zvýšení hladiny intracelulárního kalcia (podobně jako u eNOS). Stejně jako NO má kromě vazorelaxačního také antimitogenní a antitrombotický efekt [23]. Syntetická analoga prostacyklinu (iloprost, epoprostenol) jsou používána v terapii PH [32].

Kromě vazodilatačních látek produkuje endotel i vazokonstrikční a mitogenní faktory. Hlavním představitelem s oběma těmito účinky je endotelin 1 (ET1). Jeho autokrinní působení (na PAEC zprostředkované vazbou na ETB receptor) vede k produkci NO a tedy k vazodilataci, kdežto parakrinní účinek na PASMC (ET_A i ET_B receptor) vede k jejich vazokonstrikci, migraci a proliferaci [33–35]. Bylo ale zjištěno, že většina (80 %) endotelinu 1 je vylučována bazolaterálním směrem, tedy směrem od endotelu do hladké svaloviny, kdežto pouze 20 % intraluminálně, což vysvětluje jeho především nežádoucí efekt při PH [36]. ET1 také zvyšuje tvorbu proteinů mezibuněčné hmoty fibroblasty PA [37] a stimuluje sekreci proinflamačních cytokinů [38] a růstových faktorů [39] a potencuje jejich efekt. Za normálních podmínek je sérová hladina ET1 velmi nízká (dokonce pod farmakologickým prahem), což potvrzuje teorii o především autokrinním/parakrinním účinku ET1, avšak u pacientů s PH bylo zjištěno výrazné zvýšení sérové koncentrace. Navíc zvýšená hladina ET1 korelovala s vyšším tlakem v plicnici, vyšší plicní vaskulární rezistencí a vyšší mortalitou [40]. Také exprese ETA a ETB receptorů je vyšší u pacientů s PH [34]. Důležitost ET1 podtrhuje i fakt, že podávání antagonistů endotelinových receptorů (např. bosentan) je běžnou součástí léčby PH.

Kromě výše zmíněných působků je endotel při PH zdrojem i řady dalších látek: růstové faktory (např. VEGF, PDGF, BDNF) [25,41], mitogenně působící angiotenzin II [42], chemokiny (RANTES) [43] a další.

Kromě sekretorické role přispívá endotel rozvoji PH i vlastní proliferací (intimální hyperplazií), tvorbou okluzivních plexiformních lézí, zvýšenou trombogenní aktivitou, porušením své bariérové funkce a zvýšením permeability. Nově je také popisována role cirkulujících endotelových progenitorových buněk (EPC) [44] a slibně se jeví i pokusy o buněčnou terapii využívající autologní EPC [45].

Role hladkých svalových buněk

Hladké svalové buňky PA jsou efektorem vazokonstrikce a vazodilatace, mají vysoký proliferační a migrační potenciál, obzvláště za patologických podmínek, a jsou známé, i když v menší míře než PAEC, také pro svoji sekretorickou funkci.

Kontrakce myocytů, stejně jako jejich proliferace, je děj závislý na vzestupu hladiny intracelulárního kalcia ([Ca²⁺]_i). Kontrakci myocytu vyvolá relativně rychlý vzestup [Ca²⁺]_i, na který navazuje kaskáda dějů (vazba Ca²⁺ na kalmodulin, aktivace MLCK, fosforylace MLC) zakončená vazbou aktinu a myozinu. V případě proliferace stimuluje pomalý vzestup [Ca²⁺]_i činnost transkripčních faktorů nezbytných pro buněčný růst (CREB, NFAT, AP-1, NFκB) a aktivuje proteiny účastnící se buněčného cyklu. Hladina [Ca²⁺]_i a rychlost jejích změn mají tedy zásadní význam v regulaci cévního tonu i remodelace a jsou řízeny několika různými mechanizmy. Hladina [Ca²⁺]_i a rychlosti jejích změn mají tedy zásadní význam v regulaci jak cévního tonu, tak i remodelace, která je řízena několika různými mechanizmy.

Změny polarizace plazmatické membrány, hlavně zajišťovány pomocí napěťově řízených K⁺ kanálů (K_v), regulují, zda dojde k vzestupu [Ca²⁺]_i či nikoli. Pokud jsou K_v kanály uzavřeny, nepřestupují K⁺ ionty extracelulárně, a dochází tedy k depolarizaci, což vede k otevření napěťově řízených Ca²⁺ kanálů (VDCC), vzestupu [Ca²⁺]_i a vazokonstrikci. Naopak, pokud jsou K_v kanály otevřeny, K⁺ ionty unikají extracelulárně, dochází k hyperpolarizaci, při níž zůstávají VDCC uzavřeny, k vzestupu [Ca²⁺]_i nedochází a myocyt je relaxován.

Kromě VDCC je vzestup [Ca²⁺]_i zajišťován dvojím mechanizmem: rozlišují se tzv. receptor-operated calcium entry (ROCE) a store-operated calcium entry (SOCE). V případě ROCE je vzestup [Ca²⁺]_i navozen stimulací membránových receptorů, což vede k aktivaci fosfolipázy C, která štěpí PIP2 na IP3 a DAG. DAG se váže na receptor-operated Ca²⁺ channels (ROC) plazmatické membrány a umožňuje tak přestup Ca²⁺ z vnějšího prostředí do buňky, kdežto IP3 svojí vazbou na IP3 receptor (IP3R) způsobí uvolnění Ca²⁺ z ER. Při SOCE pak úbytek Ca²⁺ v ER způsobí otevření store-operated Ca²⁺ channels (SOC) plazmatické membrány a dojde k dalšímu přestupu Ca²⁺ do cytoplazmy, odkud je pumpováno zpět do ER pomocí Ca²⁺ ATPázy (SERCA) s cílem doplnit chybějící zásoby Ca²⁺ v ER [46].

V regulaci těchto mechanizmů se uplatňují i signální molekuly cGMP a cAMP. Oba tyto cyklické nukleotidy způsobují pokles [Ca²⁺]_i, a tím relaxaci a inhibici proliferace PASMC. Např. NO je aktivátorem guanylylcyklázy, enzymu, který přeměňuje GTP na cGMP, kdežto PGI₂ naopak účinkuje prostřednictvím cAMP. Za deaktivaci cGMP v buňce je mimo jiné zodpovědná fosfodiesteráza 5 (PDE5). Její farmakologická inhibice (např. sildenafilem) zvyšuje dostupnost cGMP, a tím i účinek NO a je využívána v terapii PH [47].

III. Některé další faktory uplatňující se při vzniku a progresi PH

Hypoxie

Za fyziologických podmínek způsobuje akutně působící hypoxie v plicním řečišti vazokonstrikci. Jedná se o adaptační mechanizmus redukující perfuzi neventilovaných (hypoxických) oblastí plicní tkáně. Chronicky působící hypoxie však vyvolává strukturální změny vedoucí k PH. Důkazem, že sama hypoxie způsobuje PH, je fakt, že lidé žijící ve vysoké nadmořské výšce mají signifikantně vyšší tlak v plicnici. U zvířecích modelů s hypoxií indukovanou PH dochází ke stejným strukturálním změnám PA jako u PH jiných etiologických skupin.

Hlavním regulátorem buněčné odezvy na hypoxii je HIF1. Jedná se o transkripční faktor, který za přítomnosti O₂ podléhá rychlé degradaci a je tedy aktivní pouze v hypoxii a za speciálních stavů, jako je např. oxidační stres [48]. Činností HIF1 je regulováno více než 100 známých proteinů, včetně těch podílejících se na regulaci cévního tonu PA a její remodelaci [49]. Studie využívající farmakologickou inhibici HIF1 poukazují na slibnou terapeutickou možnost léčby PH [25,50].

Velmi zajímavé je zjištění, že původní obyvatelé Tibetu mají lepší adaptační schopnost pro život ve vysoké nadmořské výšce a tedy na chronicky působící hypoxii. Ve srovnání s jinými populacemi (včetně i jiných vysokohorských populací) mají Tibeťané ve vysoké nadmořské výšce vyšší hladiny NO, vyšší úroveň klidové ventilace, nižší hladiny hemoglobinu a nižší incidenci vysokohorské nemoci [51]. Studiem jejich genomu byly zjištěny polymorfizmy genů zodpovědných za adaptaci na hypoxii (mimo jiné i genů regulovaných pomocí HIF systému) [52,53].

Oxidační stres

Nadprodukce reaktivních forem kyslíku (ROS; hlavně superoxidu a peroxidu vodíku), tedy oxidační stres, se uplatňuje v patofyziologii mnoha onemocnění včetně PH. ROS způsobují přímé poškození tkání oxidací (lipidová peroxidace, poškození proteinů a DNA), ale také fungují jako signální molekuly a ovlivňují řadu důležitých signálních drah: mění funkci transkripčních faktorů (HIF1, NFκB) [48], aktivují proteinkinázy (PKC, ROCK), regulují hladinu [Ca²⁺]_i [54] a těmito mechanizmy ovlivňují tonus PA a její remodelaci.

ROS vznikají několika mechanizmy. Především je to enzymový komplex NADPH-oxidáza, jehož NOX-podjednotky (NADPH oxidase systems) jsou schopné přesunout elektron z NADPH na molekulu kyslíku, a tím produkovat superoxid. V PA jsou nejvíce zastoupeny izoformy NOX2 a NOX4 a mohou být aktivovány řadou látek známých v patofyziologii PH (endotelin 1, angiotenzin II, tromboxan A2, cytokiny) a také změnami v dostupnosti O₂ (hypoxie, hyperoxie). Dalším důležitým zdrojem ROS jsou mitochondrie. Za fyziologického stavu jsou 2–3 % O₂ vstupujícího do respiračního řetězce nedostatečně redukovány za vzniku superoxidu. Při PH se produkce ROS mitochondriemi výrazně zvyšuje např. vlivem hypoxie, zánětu, angiotenzinu II. Také je popisován pozitivní zpětnovazebný mechanizmus ROS-induced ROS release. Na produkci ROS se také podílejí enzymy cyklooxygenáza, xantin oxidáza a také uncoupled eNOS [55]. Za patologických stavů spojených se zvýšenou aktivací iNOS (hypoxie, zánět, oxidační stres) dochází interakcí superoxidu a NO ke vzniku peroxynitritu (reactive nitrogen species – RNS), který poškozuje proteiny přeměnou tyrozinu na 3-nitrotyrozin [56]. Kromě zvýšené produkce ROS dochází při PH i ke snížení přirozených antioxidačních mechanizmů (superoxid dismutáza – SOD, glutathion peroxidáza – GPX) [57]. O důležitosti oxidačního stresu v PH svědčí i slibné výsledky antioxidační terapie na zvířecích modelech [58–60].

Zánět

Jednou z dalších histologických a funkčních změn PA při PH je chronicky působící zánět. Jsou popisovány infiltráty zánětlivých buněk v plexiformních lézích a perivaskulárně [10], zvýšená exprese adhezních molekul (ICAM1, ELAM1) endotelem [61], up-regulace chemokinů (RANTES, fraktalkine, MCP1, osteopontin) [43,62,63], zvýšené sérové hladiny řady cytokinů a růstových faktorů [64,65]. Také bylo zjištěno, že PASMC izolované od pacientů s PH reagují na zánětlivou stimulaci výraznějším zvýšením proliferace a migrace než kontrolní buňky [63]. U pacientů trpících systémovým zánětlivým onemocněním (SLE, sklerodermie) je rozvoj PH častým jevem, histologické změny jejich plicní tkáně jsou srovnatelné se změnami při IPAH a cílená imunosupresivní terapie snižuje závažnost přidružené PH [66].

Shear stress

Zvýšení tlaku a průtoku plicním řečištěm zvyšuje i tzv. shear stress (česky překládáno jako „střižné napětí“) působící na endotel PA. Studie ukazují, že zvyšující se shear stress má na PA další nežádoucí účinky a napomáhá tedy progresi PH. Vyvolává zánětlivou odpověď (zvyšuje expresi adhezních molekul, cytokinů, aktivuje NFκB) [67,68], stimuluje produkci ROS [69], zvyšuje hypertrofii PASMC a expresi kontraktilních molekul [70] a ovlivňuje produkci růstových faktorů a vazoaktivních látek endotelem s výsledným vazokonstrikčním efektem [71].

Genetické faktory

Již dlouho je známo, že v některých rodinách má PAH familiární výskyt. Genealogické studie u vybraných rodin potvrdily autozomálně dominantní typ dědičnosti. Dnes je tato forma onemocnění označována jako hereditární plicní arteriální hypertenze (HPAH). Následně v roce 2000 byl objeven gen kódující BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor, type II), jakožto gen, jehož mutace jsou zodpovědné za naprostou většinu případů HPAH [72,73]. Dále byly zmapovány ještě mutace genů pro ALK1 (activin receptor-like kinase) [74] a endoglin [75] zodpovědné za PAH spojenou s hereditární hemoragickou teleangiektazií. Všechny 3 zmíněné proteiny jsou úzce spojeny se signální dráhou TGFβ.

Shrnutí

Známé patofyziologické mechanizmy způsobující vznik a progresi plicní hypertenze a jejich složité vzájemné vztahy představují komplikovanou a zdánlivě nepřehlednou síť, v níž působení jednoho faktoru, nebo aktivace jedné signální dráhy, vedou k mnoha dalším příčinným mechanizmům. Ve většině případů nejsme schopni určit, který mechanizmus je příčinou a který je následkem. U každé etiologické skupiny PH je zřejmě vyvolávající příčina jiná, ale její následky v podobě aktivovaných signálních drah a výsledné funkční a strukturální změny stejně jako klinické příznaky jsou stejné. Úspěchem dosavadního výzkumu PH je využití důležitých mechanizmů v běžně dostupné terapii. Je pravděpodobné, že klinicky úspěšná terapie může být pouze ta, která ovlivňuje současně více důležitých patofyziologických mechanizmů.

Podpořeno z Evropského regionálního rozvojového fondu – Projekt FNUSA-ICRC (CZ.1.05/1.1.00/02.0123), Evropského sociálního fondu a státního rozpočtu České republiky – Project ICRC Human Bridge – Support of Study Stays of Czech Researchers Abroad III: Young Talent Incubator (CZ.1.07/2.3.00/20.0239).

MUDr. Martin Helán

martin.helan@fnusa.cz

Anesteziologicko-resuscitační klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 11. 5. 2014

Přijato po recenzi 30. 6. 2014