Food intake regulation – 2^nd part

Overview

Přehledový článek shrnuje principy hédonické regulace příjmu potravy, která reprezentuje příjem potravy nezávislý na udržení homeostázy. Teorie popisující hédonickou regulaci, tzv. teorie senzitizace vůči podnětu, zahrnuje tři procesy: vytvoření pozitivního vztahu k potravnímu podnětu (liking), motivaci získat ho (wanting) a naučit se tyto podněty identifikovat a odlišit od jiných, jejichž konzumace naopak vyvolá averzní reakci (learning). Anatomickým a funkčním substrátem hédonické regulace jsou neuronální okruhy odměny (reward circuits), které reagují na chuťové, čichové (či zrakové) podněty spojené s příjmem potravy. Preference určité potravy nastane pouze v případě, že je její konzumace spojena s příjemným pocitem, který posiluje behaviorální odpověď, takže pravděpodobnost této odpovědi je při opakované expozici takovému podnětu zvýšená (naučená preference). Naopak naučená averze spočívá při opakované expozici ve vyhýbání se potravě, která byla spojena s negativním pocitem. Hlavními mediátory hédonické regulace jsou endokanabinoidy, opioidy a monoaminy (zvláště dopamin a méně serotonin). Dopamin prostřednictvím svých D2 receptorů generuje v dorzálním striatu motivaci k jídlu jako jednomu ze základních prostředků přežití, zatímco ve ventrálním striatu (nucleus accumbens) zodpovídá spíše za motivaci k jídlu přinášejícímu libé pocity. Serotonin přes své receptory 5-HT1_A a 5-HT2_C snižuje příjem zvláště chutné potravy. Hraje také významnou úlohu v patogenezi poruch příjmu potravy. U mentální anorexie představuje restrikce potravy určitou automedikaci patologicky zvýšených hladin serotoninu. Klíčem k novým farmakoterapeutickým intervencím poruch příjmu potravy je detailní pochopení procesů, jakými je příjem potravy regulován.

Klíčová slova:
dopamin – endokanabinoidy – hédonická regulace – okruhy odměny – opioidy – serotonin

Úvod

Regulace příjmu potravy je složitý proces s mnoha periferními a centrálními vstupy, jehož homeostatickým cílem je udržení stálé hmotnosti a optimálního přísunu živin. V první části přehledového článku [10] jsme se komplexně věnovali právě této homeostatické regulaci. Nyní se zaměříme na regulaci, která je na dosud popsané regulaci homeostatické nezávislá a do určité míry jí je nadřazená – regulaci hédonické.

Příjem potravy zjevně není stimulován pouze nedostatkem energie za účelem udržení energetické rovnováhy. Některé „chutné“ (palatable) potraviny (s vysokým obsahem tuku nebo sacharidů), jejichž konzumace je spojená s libými pocity a představuje pro konzumenta odměnu, jsou ochotně přijímány i ve stavu sytosti, tedy při absenci energetického deficitu. Tento fakt svědčí o přítomnosti centra odměny v mozku, který v odpovědi na chutné a odměňující potraviny stimuluje jejich příjem, a překonává tak fyziologické homeostatické mechanizmy přijmu potravy [20].

Okruhy odměny

Existují 2 hlavní „okruhy odměny“ (reward circuits) uplatňující se v hédonické regulaci příjmu potravy. Zatímco první zahrnuje reciproční spojení prefrontálního kortexu a amygdaly a uplatňuje se spíše při odměnách z abstraktních stimulů; druhý, tzv. Papezův neboli limbický okruh je spojen spíše s odměnou z neabstraktních stimulů, tedy např. také z potravy. Papezův okruh vede z corpora mamillaria mamilotalamickým svazkem do předního talamu, odtud do gyrus cinguli a zadní orbitofrontální kůry, dále přes entorinální kůru do hipokampu a z hipokampu zpět fornixem do corpora mamillaria. Z Papezova okruhu vycházejí spoje do hypotalamu, nucleus accumbens i dalších jader septa a prostřednictvím retikulární formace sestupné dráhy ovlivňující motorická jádra kmene a míchy včetně následného řízení příslušných autonomních funkcí (schéma 1) [16]. Okruhy odměny se aktivují při různých podnětech spojených s libými pocity (jídlo, nikotin, alkohol, drogy, sex, peníze apod). Při opakované expozici těmto podnětům dochází ke změnám reaktivity okruhů s následným vznikem závislosti [28], ke které pravděpodobně predisponuje vrozeně snížená aktivace těchto okruhů [25].

Teorie senzitizace vůči podnětu

Jednou z nejpopulárnějších teorií popisujících funkční zapojení okruhů odměny je tzv. incentive salience theory (nebo též incentive sensing theory) postulovaná Kentem Berridgem v roce 1998. Dosud nebyl standardizován český překlad tohoto názvu, nicméně např. primář Koukolík ji překládá jako „teorii senzitizace vůči podnětu“ [28]. Tato teorie zahrnuje 3 základní neurobiologické procesy: mít rád (liking), chtít (wanting) a učit se (learning).

Liking představuje vlastní hédonickou komponentu, tedy odměnu (reward). Definujeme jej jako příjemné pocity související bezprostředně s příjmem jídla, nebo které v souvislosti s příjmem chutného jídla očekáváme. Organickým substrátem liking je okruh mezi nucleus accumbens septi, ventrálním pallidem a kmenovým parabrachiálním jádrem. Hlavním neuromediátorem liking jsou opioidy a v menší míře endokanabinoidy [5].

Wanting znamená úmysl či přání konzumovat určité jídlo a je spojeno s motivačním chováním (driving). Wanting má obdobný neuroanatomický podklad (nucleus accumbens septi a ventrální pallidum) jako liking, je ovšem zprostředkován hlavně dopaminem, v menší míře endokanabinoidy či opioidy (schéma 2). Stimulace µ-opioidních receptorů v oblasti nucleus accumbens či ventrálního pallida zesiluje hédonické reakce likingu, ale také apetitivní reakce wanting následným dosažením pocitu odměny z jídla. Zatímco pro liking je třeba aktivace obou těchto jader, pro wanting vyvolaný opioidní stimulací stačí pouze aktivace nucleus accumbens [43].

Teorie senzitizace vůči podnětu vysvětluje také některé z poruch příjmu potravy. Patologie v liking se vyskytuje u osob, u kterých vyvolá konzumace chutných jídel zvýšenou hédonickou odezvu, a proto je posilována. Naopak jiné osoby mohou mít sníženou schopnost potěšení z jídla, konzumují tak chutná jídla výrazně více, aby dosáhly optimální hladiny stimulace. Také u wanting se objevují patologie, např. hyperreaktivita na signály dostupnosti jídla či snížená schopnost odolat motivaci k jídlu ve stavu sytosti, které v konečném důsledku podporují nadměrnou konzumaci potravy. Za udržování obezity je zodpovědné spíše patologické wanting, tedy necitlivost k homeostatickým signálům a hyperreaktivita na externí podněty v obezitogenním prostředí, neboť liking je poměrně stabilní osobnostní charakteristikou, která se nezdá být příliš ovlivněna narůstající hmotností [21].

Proces learning zahrnuje jak operativní učení spojováním podnětů, tak i klasické podmiňování, které nás učí výběru „vhodných“ potravin. Potrava jako podmíněný podnět může být spojena s příjemným pocitem (chutná potrava), nebo nepříjemným pocitem (nechutná potrava) jako nepodmíněným podnětem. Při opakovaném příjmu potravy je pak její konzumace podle nepodmíněného podnětu, se kterým byla spojena, posílena (naučená preference), či inhibována (naučená averze).

Potrava je vnímána prostřednictvím vůně a chuti. Chuťové receptory aktivují vlákna postranního smíšeného systému, které konvergují v nucleus tractus solitarii. Chuťová dráha vede přes parabrachiální jádro s přepojením ve ventrálním posteromediálním jádru talamu do inzulární kůry, hlavní korové oblasti pro zpracování chuťových signálů, která rozezná chuť novou od chuti již poznané. Chuťová dráha je spojena s okruhy odměny (ventrálními okruhy) pomocí spojů amygdaly, laterálního hypotalamu, přední cingulární kůry a orbitofrontální kůry. Eferentace z těchto oblastí směřuje do ventrálního striata. Senzorické aspekty chuti jsou tedy primárně záležitostí inzuly, zatímco vyšší kortikální oblasti (dorzální okruh tvořený hipokampem, zadní cingulární kůrou, dorzolaterální prefrontální kůrou a parietální kůrou) modulují pocity libosti, motivaci a kognitivní aspekty chuti integrované do finálního rozhodnutí, zda jíst, či nikoli (schéma 3).

Čichová dráha je dvouneuronová dráha vedoucí signály z čichových receptorů (bipolárních neuronů) v nosní sliznici přes bulbus olfactorius do paleokortikálních korových oblastí (trigonum olfactorium, uncus gyri parahippocampalis, prepiriformní kůra) či amygdaly (schéma 4). Z primárních čichových oblastí projikují další spoje do limbického systému, v němž vzniká emoční odpověď na čichové podněty a ukládají se zde informace čichové paměti. Další projekce směřuje do hypotalamu, který je zodpovědný za vegetativní odpověď na různé čichové signály [16,48].

Mediátory hédonické regulace

K hlavním mediátorům uplatňujícím se v hédonické regulaci příjmu potravy patří endokanabinoidy, opioidy a dopamin. Nicméně také faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CART systém (cocain-amphetamine regulared transcript), grelin a serotonin hrají významnou roli.

Endokanabinoidy, látky odvozené od kyseliny arachidonové, jsou endogenními agonisty kanabinoidních receptorů CB1 a CB2. Receptory CB1, které jsou exprimovány v hypotalamu, mezolimbické oblasti, ale také v gastrointestinálním traktu či játrech, ovlivňují některé metabolické cesty a příjem potravy. Vazba endokanabinoidů na tyto receptory zvyšuje chuť k jídlu, hmotnost, lipogenezi a snižuje inzulinovou senzitivitu. V hypotalamu zvyšují produkci orexigenních a inhibují produkci anorexigenních mediátorů. V mezolimbické oblasti jsou spoluzodpovědné za motivaci k hledání a následné zvýšené konzumaci chutného jídla (schéma 5) [18]. Endokanabinoidní systém se aktivuje hladověním či expozicí chutným (zvláště tučným) jídlům, jeho hyperaktivita byla zvažována jako jedna z možných příčin obezity [38]. Antagonista CB1 receptorů rimonabant vykazoval velmi příznivé metabolické účinky (optimalizoval lipidogram a glykemickou kontrolu) a vedl ke snížení tělesné hmotnosti. Nicméně z důvodu relativně častých nežádoucích psychiatrických účinků (vyšší frekvence depresí a suicidií) byl z trhu stažen [24].

Endogenní opioidy (enkefalin, β-endorfin, dynorfin) působí přes své opioidní receptory (δ, µ, κ) asociované převážně s G1/G0 proteiny. Opioidy jsou exprimovány v laterálním a ventrálním striatu (nucleus accumbens), hypotalamu, ventrální tegmentální oblasti (VTA), substantia nigra a nucleus tractus solitarii (NTS), tedy v oblastech klíčových pro hédonickou regulaci příjmu potravy spojených s orosenzorickými procesy odměny.

U sytých zvířat zvyšují endogenní i exogenní agonisté opioidních receptorů µ a κ příjem potravy, ne ovšem jakékoli – opioidní systém je extrémně silným stimulátorem příjmu vysoce chutných potravin, zvláště sladkých a tučných [47]. Naopak podání opioidních antagonistů (např. naloxon či naltrexon) opakovaně v animálních i humánních experimentech vedlo k významnému akutnímu snížení příjmu nabízených chutných potravin [6,14].

Hyperfunkční opioidní systém hraje zřejmě roli u mal­adaptivního jídelního chování typu záchvatovité přejídání (binge eating), definovaného jako konzumace velkého množství jídla v omezeném čase [4]. Záchvatovité přejídání se významně častěji vyskytuje u různých poruch příjmu potravy (např. obezity či bulimie), ale tyto rysy se také objevují téměř u 7 % normální populace [34]. V některých studiích vedlo podání opioidních antagonistů ke snížení frekvence a tíže záchvatovitého přejídání zvláště u bulimiků a obézních pacientů s rysy záchvatovitého přejídání [1]. Bohužel jejich chronické podávání nevedlo u obézních k očekávanému snížení hmotnosti [33]. Nicméně pokusy o modulaci opioidního systému jsou trvale v repertoáru výzkumných týmů hledajících nové terapeutické možnosti léčby poruch příjmu potravy.

Také orexiny se uplatňují v hédonické regulaci příjmu potravy. Aktivace opioidních µ-receptorů v nucleus accumbens, vedoucí k příjmu potravy s vysokým obsahem tuku, je spojena s aktivací orexinových neuronů. Takto stimulovaný příjem potravy je inhibován po podání antagonisty orexinového receptoru 1. Po podmíněném potravinovém stimulu aktivuje amygdala orexinové neurony v laterálním hypotalamu, které se následné uplatňují při podmíněném přejídání [3].

Dalším systémem modulujícím hédonický příjem potravy je CART (cocain-amphetamine regulated transcript), exprimovaný ve většině center zapojených v systému odměny – společně s dopaminem ve ventrální tegmentální oblasti a nucleus accumbens, a dále v amyg­dale a kůře [50]. CART pravděpodobně ovlivňuje emoční odezvu na expozici různým odměnu přinášejícím látkám, neboť missence mutace CART-genu, detekovaná v rodině s časným nástupem obezity ve všech generacích, byla spojena s vyšší depresivitou a úzkostností u nositelů mutace (schéma 6) [57].

Dopamin [2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin] je monoaminergní neurotransmiter. Dopaminergní neurony se nacházejí v jádrech lokalizovaných především v mezencefalu a tvoří čtyři hlavní projekční dráhy (schéma 7). Nigrostriatální dráha ovlivňuje volní motoriku a je tvořena zejména projekcemi neuronů substantia nigra do striata. Degenerace těchto dopaminergních neuronů je hlavním patogenetickým mechanizmem vzniku Parkinsonovy choroby. Dopaminergní neurony ventrální tegmentální oblasti projikující do nucleus accumbens, limbických struktur amygdaly a hipokampu představují mezolimbický systém, který je hlavní součásti okruhů odměny. Mezokortikální systém sestává z dopaminergních projekcí z ventrální tegmentální oblasti do frontální a prefrontální kůry. Dopaminergní hyperaktivita v tomto systému je pravděpodobně zodpovědná za negativní příznaky schizofrenie (emoční oploštělost, abulie, kognitivní deficit, ztráta schopnosti sociální integrace apod). Dopaminergní neurony nucleus arcuatus hypotalamu projikující do hypofýzy tvoří tuberoinfundibulární dopaminergní systém zodpovědný za regulaci adenohypofyzárních hormonů, zvláště prolaktinu a růstového hormonu [23].

Dopamin působí prostřednictvím dopaminergních receptorů D1–5, které se podle typu postreceptorové kaskády dělí na 2 podskupiny: podskupina D1 zahrnuje receptor D1 a D5 a podskupina D2 pak receptory D2, D3 a D4. Nejčastěji se vyskytující jsou receptory D1, asociované s proteinem Gs, a receptory D2, asociované s proteinem Gi (tab) [39]. Receptory D1 hrají úlohu v procesu chuťového a čichového učení [53]; z hlediska regulace příjmu potravy jsou ovšem nejvýznamnější receptory D2.

Role dopaminu v regulaci příjmu potravy

Dopamin se uplatňuje nejen v nonhédonické regulaci příjmu potravy zahrnující zvláště dorzální striatum, kde hraje klíčovou roli v motivaci k jídlu pro přežití [46], ale i v hédonické, reprezentované ventrálním striatem včetně nucleus accumbens, kde zodpovídá spíše za motivaci k jídlu přinášejícímu libé pocity [51,53].

Důkazy o tomto dichotomickém působení různých dopaminergních oblastí v regulaci příjmu potravy přinesly studie na geneticky upravených dopamin-deficientních myších (neschopných syntetizovat dopamin). Tyto myši zemřely během 3–4 týdnů hladem z důvodu absence chování zaměřeného na získání jídla. U myší, kterým byla syntéza dopaminu obnovena ve striatu (ale nikoli v nucleus accumbens), došlo k normalizaci jídelního chování, zatímco myši s dopaminem dodaným do nucleus accumbens obnovily pouze schopnost preference chutné potravy [46].

Význam dopaminu v hédonické regulaci příjmu potravy, jejíž patologie je jednou z příčin obezity, ukázaly výsledky jak animálních, tak humánních studií. Podání antagonistů receptorů D2 blokovalo chování zaměřené na příjem potravy, která byla v minulosti spojena s příjemnými pocity [32]. Ve studii Geigera et al [22] vykazovali alimentárně obézní potkani deficit v mezolimbické dopaminergní neurotransmisi. Dopamin je navíc také pravděpodobně mediátorem zodpovědným za sezonní nárůst hmotnosti a inzulinové rezistence u sezonně obézních zvířat [36].

Humánní studie s pozitronovou emisní tomografií (PET) a specifickým D2/D3 receptorovým antagonistou raklopridem ukázaly, že množství dopaminu uvolněného v dorzálním striatu korelovalo s hodnocením chutnosti konzumovaných jídel a hladovění posilovalo míru odměny z jídla [42]. U štíhlých lačných osob byla prezentace potravy, kterou nemohly konzumovat (představuje nonhédonickou motivaci) spojena se vzestupem extracelulárního dopaminu ve striatu [54]. Naopak u obézních osob byla zjištěna snížená dostupnost striatálních dopaminergních receptorů, která inverzně korelovala s hmotností [45].

Z genetických studií je zajímavá např. studie Bluma et al [8], která srovnávala výskyt alely Taq1A1, jejíž přítomnost je spojena s nižším počtem dopaminergních D2 receptorů u štíhlých a obézních osob. Frekvence této alely byla významně vyšší nejen u prosté obezity, ale její četnost dále narůstala při přítomnosti abúzu návykových látek (alkoholu, kokainu apod).

Dopamin hraje úlohu také v preferenci živin. Např. ve studii Camerona et al [12] byl genotyp Taq1A1, fenotypicky prezentovaný nižším počtem D2 receptorů, u post­menopauzálních žen spojen nejen s nižším váhovým úbytkem po nutriční intervenci, ale také s vyšší preferencí a reálnou konzumací sacharidů v potravě. Z animálních studií vyplývá, že dopamin hraje významnější roli spíše v preferenci sacharidů než tuků [17].

Centrální dopamin hraje také pravděpodobně úlohu v intermediárním metabolizmu – ovlivňuje metabolizmus lipidů a sacharidů zřejmě i bez ovlivnění hmotnosti. Ve studii Lua [30] vedla specifická léze hypotalamických dopaminergních neuronů u křečků k výraznému nárůstu inzulinové rezistence a naopak ve studii Anderzhanové [2] u inzulinorezistentních potkanů byla významně snížena produkce hypotalamického dopaminu.

U zdravých dobrovolníků klesal centrální dopaminergní tonus s věkem a rostoucím BMI (body mass index). Po adjustaci na tyto parametry byl nižší dopaminergní tonus spojen s negativním metabolickým profilem (vyšším glykovaným hemoglobinem, vyšším celkovým cholesterolem, vyšším indexem inzulinové rezistence HOMA) a vyšší preferencí sacharidů v potravě. Centrální dopaminergní tonus se zdá být zprostředkovatelem nárůstu BMI a zhoršování metabolického profilu s věkem [9].

Dalším důkazem o metabolických účincích dopaminu u lidí bylo úspěšné zavedení dopaminergního agonisty bromokriptinu do klinické praxe. Bromokriptin vykazoval pozitivní vliv na kompenzaci diabetu a dyslipidemii u obézních diabetiků 2. typu [35].

Roli dopaminu v patogenezi poruch příjmu potravy lze vysvětlit dvojím způsobem. Jedna teorie předpokládá, že zvýšená odpověď dopaminergních okruhů odměny na chutnou potravu je zodpovědná za excesivní příjem potravy. Pravděpodobnější je však druhá teorie, která postuluje naopak hypoaktivitu okruhů odměny, která z důvodu nedostatku odměny vede k následnému kompenzatornímu přejídání, aby se posílil deficitní dopaminergní systém [15].

Dalším významným mediátorem, který se, jak již bylo uvedeno, uplatňuje také v hédonické regulaci příjmu potravy, je BDNF. BDNF je exprimován v mezolimbickém dopaminergním systému na dopaminových neuronech ve ventrální tegmentální oblasti a je anterográdně transportován do nucleus accumbens, kde se přirozeně neprodukuje. TrkB receptory pro BDNF jsou lokalizovány v obou těchto oblastech. BDNF vykazuje neurotrofické působení na dopaminergní neurony, zvláště v oblasti nucleus accumbens a dorzálním striatu, v nichž je deplece BDNF na myším modelu spojena s výrazně nižší stimulovanou sekrecí dopaminu a zvýšeným příjmem chutné potravy, který se normalizoval po stimulaci dopaminergních D1 receptorů [15].

Grelin aktivuje dopaminergní neurony okruhu odměny přes své receptory GHS-R1A umístěné přímo na neuronech ventrální tegmentální oblasti, ale také nepřímo přes aktivaci cholinergních neuronů v oblasti laterodorzálního tegmenta. Cholinergní neurony následně stimulují dopaminergní neurony ve ventrální tegmentální oblasti, které projikují do nucleus accumbens. Tento okruh vyvolává chování zaměřené na příjem chutného jídla představujícího odměnu (schéma 8) [19].

Serotonin (5-hydroxytryptamin) je biogenní amin syntetizovaný v enterochromafinních buňkách difuzního neuroendokrinního systému zažívacího traktu, trombocytech a centrálním nervovém systému (zvláště nuclei raphe). Nuclei raphe projikují descendentně do mozečku, středního mozku či prodlouženě míchy a ascendentně do talamu, hipokampu, hypotalamu, striata a amygdaly. Serotonin je syntetizován ve 2 krocích z prekurzoru esenciální aminokyseliny tryptofanu. První hydroxylační reakci katalyzuje tryptofanhydroxyláza, klíčový enzym syntézy serotoninu. Druhý krok spočívá v dekarboxylaci 5-hydroxytryptofanu za vzniku serotoninu.

Serotoninové receptory se dělí do 7 rodin (5-HT1–7) a celkem 18 podskupin, např. 5-HT1_A,B či 5-HT1_A,C, a většinou jsou vázány s G-proteiny [29]. Klíčovými receptory uplatňujícími se v regulaci příjmu potravy jsou 5-HT1_A,B a 5-HT2_C, jejichž deficience je spojena s hyperfagií a obezitou, stejně jako použití jejich antagonistů; naopak agonisté serotoninu na těchto receptorech (např. fenfluramin) vykazují anorektické působení [40].

Serotonin se uplatňuje v regulaci nálady, ovlivňuje četné kognitivní funkce a je významným homeostatickým i hédonickým regulátorem příjmu potravy. Difúzně inervuje kmenová jádra (která zpracováním informací nesených gastrointestinálními hormony regulují krátkodobý pocit nasycení), hypotalamická jádra (integrující vstupy o dlouhodobých energetických zásobách a regulující tak dlouhodobé jídelní vzorce) i mezolimbické okruhy (zodpovědné za motivační a emoční aspekty příjmu potravy). Je tedy ideálním koordinátorem regulačních vstupů (schéma 9) [13].

V nucleus arcuatus vede aktivace serotoninergních neuronů přes 5-HT2_C receptory k hyperpolarizaci NPY/AgRP a přes 5-HT1_B receptory k depolarizaci POMC/CART neuronů, výsledkem této koaktivace-inhibice je hypofagie (schéma 10). Serotonin také zvyšuje sekreci anorexigenně působícího CRH (corticotropin releasing hormone) v paraventrikulárním hypotalamickém jádře.

Serotonin se uplatňuje nejen v homeostatické, ale i hédonické regulaci příjmu potravy. Stimulace serotoninergních receptorů v nucleus accumbens ovlivňuje podle typu receptoru příjem chutné potravy. Účinky agonistů různých receptorů v nucleus accumbens jsou odlišné: aktivace 5-HT1/7 receptorů vede ke snížení příjmu chutné stravy, zatímco aktivace 5-HT6 receptorů ji zvyšuje [37]. Další funkcí serotoninu je ovlivnění preference živin. Koncept sacharidového bažení byl poprvé navržen profesorkou Wurtmanovou (1986), která popsala vztah mezi sezonní depresí v rámci sezonní afektivní poruchy (seasonal affective disorder – SAD) a příjmem sacharidů. Potrava bohatá na sacharidy prostřednictvím zvýšené sekrece inzulinu mění poměr tryptofanu k větveným neutrálním aminokyselinám a tyrozinu, což vede k větší dostupnosti serotoninového prekurzoru tryptofanu na hematoencefalické bariéře [56]. Jídlo s vysokým obsahem sacharidů tak může do určité míry kompenzovat depresivní symptomy. Zlepšení depresivních symptomů je ovšem krátkodobé, následované opět poklesem nálady a kompenzatorním bažením po sladkém, čímž se bludný kruh uzavírá.

Serotonin a poruchy příjmu potravy

Serotonin se uplatňuje u různých poruch příjmu potravy. Nastavuje celkovou reaktivitu mozku na určitou úroveň v závislosti na přítomnosti různých druhů serotoninergních receptorů. U mentální anorexie byla popsána dysregulace dvou neuronálních okruhů: ventrálního (limbického), zahrnujícího amygdalu, inzulu, ventrální striatum a přední cingulární kůru, který je důležitý pro určení emočního významu stimulů (pro vytváření afektivních odpovědí na tyto stimuly), a dorzálního („kognitivního“) okruhu, tvořeného hipokampem, zadní cingulární kůrou, dorzolaterální prefrontální kůrou a parietální kůrou, který se uplatňuje v selektivní pozornosti a plánování afektivních stavů. U osob s mentální anorexií je rovnováha posunuta směrem ke „kognitivnímu“ dorzálnímu okruhu, a naopak ventrální okruh, zodpovědný za uvědomění si příjemného pocitu plynoucího z chuťového zážitku, je dysfunkční [27].

Ve srovnání se zdravými osobami mají osoby s mentální anorexií zvýšené extracelulární koncentrace serotoninu, zvýšenou vazebnou kapacitu postsynaptických 5-HT1_A, a naopak snížený vazebný potenciál 5-HT2_A receptorů, což může vést ke zvýšenému pocitu sytosti a úzkostlivosti. Zatímco u zdravých osob je restrikce potravy spojena s negativními emocemi, u osob s mentální anorexií hladovění dysforii naopak snižuje navozením nižších extracelulárních hladin serotoninu s následnou sníženou stimulací postsynaptických receptorů 5-HT1_A a 5-HT2_A. Chutné jídlo, které vyvolá u zdravých osob libé pocity, má u osob s mentální anorexií účinky přesně opačné – dochází ke zvýšení hladiny serotoninu a větší aktivaci postsynaptických receptorů; jídlo a váhový přírůstek jsou v takovém případě vnímány velmi negativně [27,44]. Anorektická restrikce příjmu potravy pak funguje jako automedikace vedoucí k redukci negativních emocí spojených s jídlem [49].

K fyziologické regulaci přijmu potravy je tedy třeba přiměřeného serotoninergního tonu – patologicky snížený serotoninergní tonus může kompenzatorně zvyšovat příjem sacharidové stravy a naopak patologicky zvýšený serotoninergní tonus (např. u mentální anorexie) vyvolává dysforii, kterou postižené osoby účinně snižují cílenou restrikcí příjmu potravy.

Integrace homeostatické a hédonické regulace příjmu potravy

Homeostatická a hédonická regulace příjmu potravy nepůsobí odděleně, ale vzájemně se svými mediátory ovlivňují [7]. Energetický deficit je registrován v hypotalamu, v němž dochází k aktivaci signálů hladu s následnou konzumací standardního (non palatable) jídla, které dle svého složení a energetického obsahu zvýší produkci signálů sytosti, centrálně vedoucích k ukončení příjmu potravy. Zcela jiný scénář ovšem nastane v případě aktivace chutným jídlem. Vnímání chuti je zde naprosto odlišné a informace není přenášena pouze do hypotalamu, ale také do okruhů odměny, kde se zvyšuje produkce mediátorů odměny (opioidy, endokanabinoidy, dopamin) schopných aktivovat hypotalamické orexiny (neuropeptid Y), a naopak snížit aktivitu anorexigenních periferních i centrálních mediátorů. Je-li jídlo velmi chutné, motivace k pokračující konzumaci trvá a je zprostředkována spíše okruhy odměny než biologickými potřebami (schéma 11) [21,52].

Zatímco u zdravých osob představují homeostatické signály sytosti určitou brzdu další konzumace, u obézních osob je zvýšená konzumace nejspíše odrazem změny nastavení okruhů odměny na vyšší úroveň z důvodu zvýšených hédonických požadavků (podle teorie hyperfunkce systému odměny), či následné zvýšené motivace kompenzovat hédonický deficit (podle teorie snížené funkce systému odměny). Obézní se tak stávají závislými na konzumaci potravy. Zvýšená nabídka potravy a/nebo vyšší hédonické požadavky na příjem potravy snižují její hédonickou hodnotu, což vede k větší motivaci a následně zvýšené konzumaci, čímž se bludný kruh uzavírá [20] (schéma 12).

Závěr

Vedle regulace řízené dosažením homeostázy působí regulace hédonická, která je na té homeostatické do jisté míry nezávislá. Teorie popisující hédonickou regulaci, tzv. teorie senzitizace vůči podnětu, je založena na procesech vytvoření pozitivního vztahu k potravnímu podnětu (liking), motivaci získat ho za účelem odměny v podobě libých pocitů s příjmem podnětu spojených (wanting) a na naučení se tyto podněty identifikovat a odlišit od podnětů vyvolávajících averzní reakci (learning).

Anatomickým a funkčním substrátem hédonické regulace jsou neuronální okruhy odměny a její princip spočívá v přiřazení pozitivní emoční známky chutné potravě, motivačnímu chování zaměřenému na získání této potravy, která svou konzumaci dále posiluje. Okruhy odměny reagují na chuťové, čichové (či zrakové) podněty spojené s příjmem potravy. Preference určité potravy nastane pouze v případě, že konzumace této potravy je spojena s příjemným pocitem, který posiluje behaviorální odpověď (tj. konzumaci), takže pravděpodobnost této odpovědi je při opakované expozici takovému podnětu zvýšená. Potrava je považována za velmi silný aktivátor těchto okruhů. Zvyšuje-li se v rámci odpovědi na konzumaci určité potravy frekvence její konzumace, jedná se o naučenou preferenci (či pozitivní posilování), naopak naučená averze je po opakované expozici spojena s nižším příjmem potravy, která byla spojena s negativním stimulem. Naučená preference je lokalizována do oblasti amygdaly a laterálního hypotalamu, averzivní paměť sídlí v amygdale a v inzulární kůře. Hlavními mediátory hédonické regulace jsou endokanabinoidy, opioidy a monoaminy (zvláště dopamin, ale také serotonin). Dopamin prostřednictvím svých D2 receptorů generuje v dorzálním striatu motivaci k jídlu jako jednomu ze základních prostředků přežití, zatímco ve ventrálním striatu (nucleus accumbens) zodpovídá spíše za motivaci k jídlu přinášejícímu libé pocity. Serotonin přes své receptory 5-HT1_A a 5-HT2_C snižuje příjem potravy zvláště chutné. Hraje také významnou úlohu v patogenezi poruch příjmu potravy, především mentální anorexie, u které je prokázána dysbalance okruhů odměny a okruhů zodpovědných za kognitivní zpracování chuťových zkušeností. Restrikce potravy tak představuje určitou automedikaci pravděpodobně konstitučně zvýšených hladin serotoninu u těchto osob.

Pochopení principů regulace příjmu potravy za fyziologických okolností představuje klíč k patogenezi a možným farmakoterapeutickým intervencím v posledních dekádách stále narůstajících patologií příjmu potravy na obou koncích spektra – obezity i poruch příjmu potravy jako mentální anorexie či bulimie.

Práce byla podpořena VZ MSM 0021620814.

Poděkování

Autoři děkují Janě Potočkové za skvělé provedení obrazové dokumentace.

Otištěno s laskavým svolením vydavatelství TIGIS, redakční rady a šéfredaktora časopisu Diabetologie, metabolismus, endokrinologie a výživa. Publikováno v DMEV 2013; 16(2): 93-105.

MUDr. Ludmila Brunerová

brunerova@seznam.cz

Centrum pro výzkum diabetu, metabolismu a výživy a Diabetologické centrum II. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

prof. MUDr. Michal Anděl, CSc.

www.fnkv.cz