Transplantace jater u virových hepatitid

Overview

Autoři předkládají vlastní výsledky transplantací jater za uplynulých 30 let (od 2. 2. 1983 do 31. 12. 2012). V transplantačním centru v Brně bylo transplantováno za uplynulé období 451 pacientů. Z indikace cirhózy při virové hepatitidě B bylo v transplantačním centru Brno transplantováno 10/ 451 (2,2 %) nemocných. První transplantace jater z indikace virové hepatitidy B byla provedena v roce 1994. Z uvedeného počtu 10 pacientů zemřeli 3/ 10 (30 %) nemocní. Pro cirhózu při virové hepatitidě C bylo 41/ 451 (9 %) transplantací jater. První transplantace v Brně z indikace virové hepatitidy C byla provedena v roce 1991. Před transplantací bylo protivirovou terapií léčeno celkem 21/ 41 pacientů (51 %). Po transplantaci jater vznikla rekurence u 27/ 41 pacientů (66 %). Z uvedeného počtu 41 pacientů po transplantaci jater z indikace virové hepatitidy C zemřelo celkem 15 pacientů (36,6 %).

Klíčová slova:
transplantace jater –  indikace –  cirhóza –  virus hepatitidy B –  virus hepatitidy C

Úvod

Jaterní cirhóza při infekci virem hepatitidy B (HBV) je oproti cirhóze při virové hepatitidě C méně častou indikací transplantace jater a na rozdíl od hepatitidy C je u hepatitidy B k dispozici účinná profylaxe rekurence infekce ve štěpu a rovněž je známá účinná léčba případné rekurentní hepatitidy B [1,2].

Jaterní cirhóza na podkladě chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) je jednou z nejčastějších indikací k transplantaci jater v západní Evropě i USA. Cirhóza při infekci HCV tvoří 30– 40 % indikací transplantací jater (TJ)v západní Evropě. I v České republice je cirhóza v důsledku chronické hepatitidy C častou indikací k TJ.

Riziko rekurence HCV infekce po TJ je velmi vysoké a je téměř pravidlem. Přítomnost HCV‑ RNA v krvi a játrech je prokazatelná již v 1. týdnu po TJ. Po reinfekci HCV dochází k rozvoji akutní hepatitidy a výraznému vzestupu viremie, která následně s ústupem akutní fáze klesá. Po 1/ 2 roce po TJ se vyskytují histologické známky chronické hepatitidy u více než 90 % transplantovaných. Cirhóza štěpu u pacientů infikovaných HCV se vyvíjí velmi rychle, je přítomna až u 40 % pacientů po 5 letech od reinfekce, zatímco u vlastních jater infikovaných HCV dochází u 20 % pacientů k rozvoji jaterní cirhózy až po 20 letech trvání infekce HCV. Závažnou formou rekurentní chronické hepatitidy C je fibrotizující cholestatická hepatitida, která postihuje přibližně 10 % pacientů po TJ pro cirhózu při infekci HCV do 1 měsíce po TJ a až v 50 % vede ke smrti nemocného [1– 5].

Výsledky

V Centru kardiovaskulární a transplantační medicíny (CKTCH) v Brně byla provedena 2. 2. 1983 první klinická TJ.Za uplynulých 30 let byla nejčastější indikací k TJ pokročilá jaterní cirhóza 332/ 451 (75,8 %) (graf 1). Z hlediska etiologie byla nejčastější příčinou cirhózy alkoholická cirhóza (32 %). Cirhóza v důsledku virových hepatitid nebo v kombinaci s alkoholickým postižením jater byla indikací k TJ u 51/ 342 (15 %) nemocných (graf 2). Z celkového počtu 451 transplantací bylo z indikace cirhózy při infekci HCV transplantováno 41 pacientů (9 %) a 10 pacientů (2 %) s cirhózou při infekci HBV (graf 3). Věkový průměr pacientů transplantovaných z indikace cirhózy při infekci HBV byl 50,6 let (36– 62 let), v souboru převažují muži (7) nad ženami (3).Počty transplantovaných pro cirhózu při infekci HBV v jednotlivých letech na CKTCH Brno jsou znázorněny v grafu 4. Všech 10 pacientů bylo před transplantací léčeno antivirovou terapií (lamivudin, adenovir, tenofovir) a v době transplantace nebyla detekovatelná viremie (HBV‑ DNA v krvi), rovněž u všech pacientů byl podán v době transplantace a po transplantaci hyperimunní globulin (HBIg). Podávání jednoho z následujících virostatik (lamivudin, adefovir, tenofovir, entacavir) v kombinaci s HBIg musí být u těchto pacientů doživotní. Interval mezi podáním HBIg se řídí podle hladiny protilátek anti‑HBs (udržovat hladinu nad 100 mlU/ ml) nebo je možné pravidelné podávání vysokých dávek HBIg bez ohledu na hladiny anti‑HBs.

Z 10 pacientů transplantovanýchpro chronickou infekci HBV zemřeli 3/ 10 (30 %). Jedna nemocná zemřela na rekurenci hepatocelulárního karcinomu (HCC), který byl dia­gnostikován v explantátu vlastních jater. Další 2 nemocní zemřeli na solidní maligní tumory (1 karcinom plic, 1 spinocelulární karcinom laryngu a adenokarcinom žaludku). Desetileté i 15leté přežití po TJ je u těchto nemocných více než 75 % (graf 5).

Za období od 2. 2. 1983 do 31. 12. 2012 bylo transplantováno na CKTCH 41/ 451 (9 %) pacientů z indikace cirhózy při infekci HCV. Věkový průměr nemocných byl 49,7 let (23– 65), soubor tvořilo 17 žen a 24 mužů. Počty transplantací při chronické infekci HCV ukazuje graf 6. Před TJ bylo léčeno klasickou terapií pegylovaným interferonem (PEG‑ IFN) α a ribavirinem (RBV) 21/ 41 (51 %), pro nežádoucí účinky léčbu ukončili 3 nemocní, 2 pacienti relabovali a 16 bylo non‑responderů. Po transplantaci byla prokázána rekurence infekce HCV u 27/ 41 (66 %), léčeno bylo klasickou terapií PEG‑ IFN a RBV 14/ 27 (52 %) nemocných a jen u 2 pacientů bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi. Celkem zemřelo 15/ 41 (36,6 %), příčinou smrti byla nejčastěji rekurence HCV u 6 nemocných, malignita ve 3 případech, 3 sepse, 1 plicní embolie, 1 cévní mozková příhoda, 1 rejekce. Deset let po TJ z indikace chronické HCV přežilo přibližně 40 % nemocných (graf 7).

Diskuze

V České republice je prevalence HBV nízká (0,56 % v roce 2001), od zavedení plošného očkování v roce 2001 incidence nových případů nadále klesá. Vysoká prevalence je v oblasti asijsko‑ pacifické a v Africe. Na komplikace jaterní cirhózy a HCC u chronických nosičů HBV odhadem umírá ve světě ročně asi 200 000– 300 000 nemocných. Moderní protivirová léčba podstatně zlepšila prognózu pacientů s jaterní cirhózou na podkladě HBV infekce. Část pacientů dosáhne zlepšení jaterní funkce a kompenzace cirhózy, ale část pacientů je indikována k TJ. U všech pacientů s chronickou infekcí HBV však nesmíme zapomenout na vysoké riziko vzniku HCC. U dekompenzovaných cirhotiků připravovaných k TJ je léčba interferonem α kontraindikovaná, k terapii lze využít lamivudin v monoterapii k profylaxi reaktivace či rekurenci HBV infekce u imunosuprimovaných pacientů. Jeho nevýhodou je rychlý vznik rezistence. V současné době se užívají k léčbě chronické HBV tzv. antivirotika 3. generace, která mají vysokou protivirovou účinnost –  entecavir nebo tenofovir. Výhodou entecaviru je nízká nefrotoxicita a výhodou tenofoviru je účinnost i u pacientů, kteří mají rezistenci na lamivudin. Kombinací antivirové terapie a HBIg po TJ se riziko rekurence HBV snižuje pod 10 %. Díky této terapii se prognóza pacientů po TJ z indikace chronické HBV výrazně zlepšila [1– 3].

Cirhóza při infekci HCV je běžnou indikací TJ ve většině transplantačních center, ale TJ není léčbou kauzální. Rekurence v jaterním štěpu je téměř pravidlem. Léčba je velmi náročná a málo úspěšná a retransplantace je vzhledem k uvedeným skutečnostem kontroverzní. Pacienti po TJ z indikace cirhózy při infekci HBV vzhledem k možné terapii mají v současné době výrazně lepší prognózu než pacienti transplantovaní z indikace cirhózy při HCV [1]. V roce 2011 došlo k zásadní změně v možnosti léčby chronické infekce (HCV). Touto změnou je dostupnost nových antivirových léků pro terapii chronické infekce HCV –  telapreviru a bocepreviru a jejich užití v kombinaci s PEG‑ IFN α a RBV. Léčba je možná u dosud antivirově neléčených, naivních, tak u nemocných, u kterých klasická léčba PEG‑ IFN a RBV nevedla k trvalé eliminaci infekce HCV. Trojkombinační léčba chronické HCV je významně účinnější než kombinace PEG‑ IFN a RBV. U naivních pacientů je trojkombinační léčba zhruba 2krát účinnější než standardní léčba PEG‑ IFN a RBV. U pacientů již v minulosti léčených PEG‑ IFN a RBV je efekt trojkombinační léčby dokonce 3krát vyšší než při opakování léčby PEG‑ IFN a RBV [6]. U pacientů po TJ tato léčba není zatím komerčně dostupná a v současné době jsou publikovány výsledky tolerance a bezpečnosti trojkombinační léčby u transplantovaných pacientů. Dle výsledků dosavadních studií se problémem této léčby zdá interference s imunosupresivní terapií (kalcineurinovými inhibitory) a nežádoucí účinky. Výsledky dosavadních studií jsou však rovněž příslibem v léčbě rekurence HCV ve štěpu [7,8].

Závěr

Virová hepatitida B je indikací TJ u malého počtu pacientů a vzhledem k účinné profylaxi rekurence infekce ve štěpu a účinné léčbě rekurentní hepatitidy B jsou výsledky přežívání nemocných daleko příznivější než u infekce HCV. Transplantace jater z indikacecirhózy při infekci HCV je druhou nejčastější indikací TJ v západní Evropě, její výsledky jsou však negativně ovlivněny časnou rekurencí infekce HCV ve štěpu a následně rychlým rozvojem chronické hepatitidy a jaterní cirhózy. Tato fakta zhoršují přežívání u pacientů transplantovaných z indikace cirhózy při infekci HCV. Podle epidemiologických studií je však předpoklad nárůstu počtu TJ z indikace cirhózy při infekci HCV. Vývoj nových léků a léčebných režimů by mohl být příslibem v terapii infekce HCV a zlepšení výsledků přežívání nemocných.

MUDr. Libuše Husová, Ph.D.

www.cktch.cz

e‑mail: libuse.husova@cktch.cz

Doručeno do redakce: 2. 4. 2013