Mikroalbuminurie. Od diabetu ke kardiovaskulárnímu riziku

Zvýšená hodnota albuminurie označvaná termínem mikroalbuminurie se vyskytuje u řdy onemocněí. Nejčstěi je spojována s diabetes mellitus a hypertenzí. U diabetu 1. typu je mikroalbuminurie čsným projevem počnající diabetické nefropatie, zatímco u diabetu 2. typu, stejnějako u esenciální hypertenze, je spíše ukazatelem stavu kardiovaskulárního rizika. Zvýšená exkrece albuminu se v součsnosti považuje za renální projev generalizované endoteliální dysfunkce. Jednoduché a pacienta nezatěující vyšetřní by měo být u diabetu a hypertenze prováděo včs a opakovaně protože nízké hodnoty mikroalbuminurie jsou léčbněovlivnitelné.

Klíčová slova:
mikroalbuminurie – diabetes mellitus – hypertenze – endoteliální dysfunkce – kardiovaskulární riziko

Úvod

Albumin je kvantitativně nejvýznamnější bílkovinou tekutin lidského organizmu. Ledviny, kterými denně protéká 35–40 kg albuminu, dokážou účinně bránit jeho úniku močí. U zdravých dospělých osob nepřevyšuje močová exkrece albuminu hodnotu 15 μg/min (20 mg/24 hod). Vzhledem ke značné intra- i interindividuální varia­­ci albuminurie se hodnoty do 20 μg/min (30 mg/24 hod) považují za fyziologické, tedy za normoalbuminurii. Vzestup exkrece albuminu do moči nad výše uvedenou hranici již spadá do pásma mikroalbuminurie (MAU).

MAU je velmi citlivým a spolehlivým příznakem zvýšené propustnosti albuminu stěnou glomerulárních kapilár nebo jeho nedostatečné reabsorpce v proximálních tubulech. Vzestup renální exkrece albuminu je součástí zvýšeného generalizovaného průniku albuminu z kapilárního řečiště při dysfunkci endotelu. Tento stav má za následek rozvoj aterosklerózy v orgánech se souvislou endoteliální výstelkou a vyšší kardiovaskulární (KV) morbiditu a mortalitu.

Definice mikroalbuminurie

Označení použitá pro zvýšené hodnoty albuminurie, mikroalbuminurie i makroalbuminurie (proteinurie), jsou nepřesná a zavádějící, protože molekula intaktního albuminu má ve všech 3 pásmech stejnou velikost [1]. Hraniční hodnoty vymezující normoalbuminurii, MAU a makroalbuminurii závisí na způsobu odběru moči a použité metodě vyšetření albuminurie (tab. 1). MAU se vyjadřuje v různých jednotkách, buď v časové jednotce objemové, nebo ve vztahu k množství vyloučeného kreatininu. Za MAU se považují hodnoty 2,5––25,0 mg/mmol (20–200 mg/g) u mužů a 3,5–35,0 mg/mmol (30–300 mg/g) u žen [2].

Vyšetřování MAU

Testovací močový proužek pro kvalitativní nebo semikvantitativní hodnocení MAU má uplatnění v rámci prvotního screeningu. Pozitivní nález je nutné ověřit dalším vyšetřením. V současnosti je nejpoužívanějším a nejvíce doporučovaným způsobem posouzení albuminurie stanovení poměru koncentrace albuminu ke kreatininu v prvním ranním vzorku moči [3,4].

Toto vyšetření překonává variabilitu koncentrace albuminu v moči danou hydratací, diuretiky a dalšími faktory. Je ale nutné mít na zřeteli, že koncentrace kreatininu by mohla vnést do výsledku chybu, pokud by nepřihlížela k pohlaví, etnické příslušnosti, dietním zvyklostem (konzumace masa) a hodnotě BMI [4,5].

Ke stanovení koncentrace močového albuminu jsou používány imunochemické metody založené na interakci protilátky s albuminem [4] – nefelometrie, imunoturbidimetrie či radio­imunoassay (RIA). Neimunoreaktivní podíl albuminu je možné stanovit vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Její pomocí lze u diabetiků zjistit MAU o 2–4 roky dříve [6].

Albuminurie má cirkadiánní rytmus a její hodnota může kolísat v závislosti na postavení a fyzické aktivitě. Přesnější posouzení albuminurie je možné z 24hodinového sběru moči, jde ale o nepohodlný, nepraktický a často, co do přesnosti, nespolehlivý postup [2,5,7,8]. Potvrzení trvalé přítomnosti MAU vyžaduje vyšetřit močový poměr albumin : kreatinin 2–3krát během 3–6 měsíců [4,9]. U pozitivních výsledků je nutné vyloučit kontaminaci močovou infekcí či menstruační krví, a to vyšetřením moči testačním proužkem na leukocyty a erytrocyty [4].

MAU a přidružená onemocnění

Diabetes mellitus

MAU je nejčasnější známkou diabetické nefropatie. Trvale zvýšené vylučování albuminu se v prvních 5 letech trvání diabetu 1. typu a u dětí mladších 15 let neobjevuje. Rizikovými faktory rozvoje MAU u diabetu jsou nedostatečná metabolická kontrola a hypertenze. MAU ohrožuje diabetika 1. typu progresí diabetické nefropatie, diabetika 2. typu ale ještě navíc vznikem KV komplikací. Riziko KV chorob zvyšuje oproti diabetu 2. typu bez MAU dvojnásobně.

U diabetu 1. typu upozorňuje nález MAU na vznik incipientní diabetické nefropatie, u diabetu 2. typu na zvýšené riziko KV chorob. MAU je ale důležitá i ve vztahu k makroangiopatickým komplikacím. Při dlouhodobějším trvání diabetu 1. i 2. typu je riziko mortality na KV choroby až 70 %, zatímco u stejně starých diabetiků 1. typu bez známek diabetické nefropatie jen 30 %.

Esenciální hypertenze

MAU pozitivně koreluje s hodnotou systolického a diastolického krevního tlaku, s hypertrofií levé srdeční komory, s KV morbiditou a mortalitou. MAU není jen důsledkem hypertenze. Je zřejmě vázána na změny propustnosti kapilární stěny, protože vzestup exkrece albuminu je přítomen již u normotenzních dětí hypertenzních rodičů. Snížení hodnot MAU je známkou úspěšného léčení hypertenze.

Gravidita

MAU je indikátorem rizika vývoje těhotenské hypertenze. Vzestup exkrece albu­minu může o několik týdnů předcházet zvýšení krevního tlaku. Vzestup albuminurie v graviditě bez prokazatelné hypertenze je spojen s vyšším rizikem vývoje hypertenze v následující graviditě.

MAU se vyskytuje u 15 % těhotných diabetiček v 15.–20. týdnu gravidity.

Jiná onemocnění a metabolické odchylky

Zvýšená albuminurie se vyskytuje u některých jedinců s metabolickým syndromem, obezitou, hyperlipoproteinemií, hyperfibrinogenemií, chronickým etylizmem, nikotinizmem a retardací růstu. I u těchto stavů je spojena s vyšší KV morbiditou a mortalitou.

Prevalence MAU

MAU, která je nejčastěji spojována s diabetem a hypertenzí, se nachází také u nediabetických normotenzních jedinců. Její výskyt vykazuje určité odlišnosti v závislosti na věku, pohlaví a etniku.

Prevalence v obecné populaci se opírá o výsledky velkých populačních studií. Dvě evropské studie – PREVEND (Nizozemsko) a HUNT (Norsko), spolu s 1 studií v USA – NHANES III, prokázaly obdobnou prevalenci MAU v obecné populaci dosahující 7–8 %, při vyloučení diabetiků a hypertoniků pak 5–6 % [10–12]. Výskyt MAU v uvedených studiích stoupal v závislosti na věku. Častější přítomnost MAU u mužů než u žen prokázaly obě evropské studie. V posledních 10 letech došlo k nárůstu prevalence MAU ze 7 na 8 %, zřejmě v důsledku stárnutí populace, většího zastoupení menšin a zvyšování hodnot BMI [13].

Prevalence u pacientů s diabetes mellitus se pohybuje v rozmezí 15–40 %. Údaje vychází z podskupinových analýz populačních studií PREVEND a NHANES III, při kterých byla zjištěna prevalence MAU u pacientů s diabetem 1. a 2. typu v rozmezí 16–29 % [10,12]. Obdobně prokázala australská studie AusDiab MAU v 21 % [14]. U diabetiků 2. typu bez známé nefropatie ve studii DEMAND byla MAU přítomna u 39 % [15]. Vyšší prevalence MAU se přisuzuje výraznějšímu zastoupení asijského a hispánského etnika v této studii.

Prevalence u pacientů s hypertenzí je rovněž výsledkem analýz podskupin hypertoniků v populačních stu­diích. Ve studii PREVEND byla MAU přítomna u 11,5 % a ve studii NHANES III u 16 % pacientů se zvýšeným krevním tlakem [10,12]. U hypertoniků s přítomnou hypertrofií levé srdeční komory ve studii LIFE se MAU vyskytla u 23 % osob [16]. Studie i-SEARCH zjistila MAU u 58,4 % hypertoniků navštěvujících kardiologa nebo inter­-nistu [17]. Za vysokou prevalencí může být, kromě jiných faktorů, také použití semikvantitativních testů nadhodnocujících koncentraci albuminu [18]. Nižší zastoupení MAU, 22,7 % bylo ve studii REDHY u nediabetických hypertoniků středního věku bez KV komplikací a přítomných renálních onemocnění [19]. Studie I-DEMAND zjistila prevalenci MAU u 27 % italských hypertoniků [20].

Patofyziologie MAU

MAU je výsledkem poškození glomerulární bariéry a nebo tubulární reabsorpce [21]. U esenciální hypertenze je MAU spíše důsledkem zvýšené prostupnosti albuminu stěnou glomerulárních kapilár než snížené reabsorpce v proximálních tubulech. Na poruše funkce glomerulární filtrační bariéry se podílí jak hemodynamické faktory, tak také funkční změny nebo strukturální poškození glomerulární stěny [22]. Hemodynamické vlivy při vzniku MAU se uplatňují prostřednictvím narušení glomerulární autoregulace (souhry aferentních a eferentních arteriol) vedoucí ke zvýšení intraglomerulárního hydrostatického tlaku a vzniku hyperfiltrace. Nehemodynamické funkční změny glomerulární bazální membrány se projevují zvýšením její propustnosti pro albumin v důsledku poklesu účinnosti elektrostatické repulse jejich strukturních součástí. Rozhodujícím faktorem pro narušení repulzivního účinku je snížení nábojové selektivity glomerulární membrány. Změny mikrostruktury glomerulární bazální membrány zjištěné u osob s diabetem zahrnují odchylky ve složení extracelulární matrix s úbytkem heparan sulfát proteoglycanu (snížení negativního náboje) a zvětšením velikosti pórů [23], ale také depleci i změnu funkce podocytů [24].

Repulzivní účinek povrchu endotelu se projevuje v kapilárách všech orgánů a omezuje průnik albuminu do intersticiálního prostoru v celém kapilárním řečišti. V některých orgánech vytváří kapilární endotel souvislou vrstvu (kosterní svalstvo, myokard, CNS) a v intersticiální tekutině těchto orgánů je koncentrace albuminu podstatně nižší než v plazmě (10–20 g/l). MAU je renálním projevem generalizované endotelialní dysfunkce. Tento názor podporují jak nálezy zvýšených plazmatických hladin proaterogenních adhezních molekul ICAM-1 a VCAM-1 u hypertoniků [22], tak také protrombotických a prozánětlivých markerů endoteliální dysfunkce (např. von Willebrandova faktoru, inhibitoru aktivátoru plazminogenu, ICAM-1, VCAM-1 a E-selektinu) u diabetiků 1. a 2. typu s MAU [25]. Spolupodílí se také zvýšená aktivita renin-angiotenzinového systému, kdy angiotenzin II působením na AT₁ receptor stimuluje syntézu i uvolňování zánětlivých cytokininů (interleukinu 6) a také podporuje zvýšenou tvorbu kyslíkových radikálů [23]. Angiotenzin II navíc přímo narušuje integritu ultrafiltrační glomerulární bariery snížením syntézy proteoglykanů. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci mezangiálních a glomerulárních endoteliálních buněk, což ovlivňuje rozsah glomerulární filtrační plochy a velikost filtrace [26].

MAU a kardiovaskulární riziko

MAU, dříve pouze časný marker renálního onemocnění, je dnes považována za silný a nezávislý prediktor KV onemocnění. Existující kontinuální vztah mezi albuminurií a KV rizikem platí pro jakoukoli hodnotu albuminu v moči [22,27,28]. Riziko vzniku KV příhody u normotenzních nediabetiků je zvýšené již při normálních hodnotách albuminurie [29]. Celková a KV mortalita u osob s MAU je 2–3krát vyšší než u jedinců s normoalbuminurií [30,31]. MAU zvyšuje u diabetiků 1. i 2. typu relativní riziko KV na 1,5–5,5 a riziko celkové mortality na 1,5–3 [30,32–35]. U diabetiků starších 75 let představuje MAU ≥ 30 mg/g nezávislý rizikový faktor zvýšené mortality bez ohledu na stav renální funkce [36]. Zvýšení albuminurie v časné fázi IM je silným a nezávislým prediktorem mortality [37,38]. MAU v obecné populaci zvyšuje riziko CMP o 50 %, u jedinců s DM znamená relativní riziko 2,2 [33,39].

MAU vykazuje kromě hypertenze a diabetu těsný vztah také k dalším klasickým rizikovým faktorům – kouření, dyslipidemii, stárnutí a metabolickému syndromu [22]. Prevalence nedia­gnostikovaných KV rizikových faktorů v obecné populaci je mnohem vyšší, než je počet osob s již známými rizikovými faktory. Výskyt nově zjištěných KV rizikových faktorů u pacientů s MAU je ve srovnání s obecnou populací významně vyšší [40]. Pro posouzení rizika KV komplikací je kromě výše albuminurie důležitá také znalost stavu renální funkce. MAU, stejně jako snížená renální funkce, jsou na sobě nezávislými prediktory KV rizika, a to bez ohledu na přítomnosti tradičních rizikových faktorů [41]. Hodnota albuminurie (vyjádřená močovým poměrem albumin : kreatinin) 1,1 mg/mmol a vyšší je společně s odhadnutou glomerulární filtrací < 1ml/s/1,73 m² nezávislým prediktorem rizika mortality v obecné populaci [42].

MAU a doporučené postupy

Potřebu vyšetřování MAU uvádí jak zahraniční diabetologická, tak hypertenziologická, kardiologická a nefrologická doporučení. Podle nich by MAU měla být každoročně vyšetřována u dia­betu 1. typu po 5 letech jeho trvání a u diabetu 2. typu již od jeho zjištění [9]. Evropská, americká i japonská doporučení uvádí nutnost vyšetření MAU u každého pacienta s hypertenzí [43–45]. Podle doporučení Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) by měla být MAU vyšetřena u všech pacientů s vysokým rizikem vzniku chronického onemocnění ledvin, tedy při diabetu, hypertenzi a pozitivní rodinné i osobní anamnéze renálního či KV postižení [4].

Prevence vzniku MAU

Inhibitory ACE

V prospektivní studii BENEDICT u normotenzních diabetiků 2. typu trandolapril (samotný nebo s verapamilem) ve srovnání s placebem téměř o polovinu snížil a také zpomalil vznik MAU [46].

Antagonisté receptorů angioten­­­zinu II – AT₁ blokátory

Telmisartan ve studii TRANSCEND u vysoce rizikových pacientů s KV onemocněním nebo diabetem [47], stejně jako candesartan ve studiích DIRECT u normotenzních normoalbuminurických diabetiků 1. a 2. typu [48], neprokázal ve srovnání s placebem významnější efekt při ovlivnění albuminurie. Rovněž losartan, na rozdíl od enalaprilu, neovlivnil u normotenzních pacientů s diabetem 1. typu a normoalbuminurií po 5 letech výskyt MAU [49]. Z AT₁blokátorů prokázal pouze jediný, olmesartan ve studii ROADMAP, u hypertenzních diabetiků 2. typu s alespoň 1 dalším rizikovým faktorem významnou 23% redukci rizika vzniku MAU [50–52].

Kombinace inhibitorů ACE a AT₁ blokátorů

Ve studii ONTARGET bylo při kombinaci ramiprilu s telmisartanem signifikantně nižší riziko vzniku MAU než při podání samotného inhibitoru ACE a AT₁ blokátoru, ale kombinační léčba neposkytovala lepší KV protekci, a navíc byla zatížena závažnými nežádoucími účinky [53].

Možnosti léčebného ovlivnění MAU

Nízké hodnoty MAU (< 80 μg/min či 8 g/mmol kreatininu) jsou reverzibilní a vyžadují maximální úsilí o kompenzaci diabetu a kontrolu krevního tlaku. Snížení MAU brání progresi diabetických a některých nediabetických onemocnění ledvin. Ovlivnění MAU je známkou úspěšného léčení hypertenze. MAU je možné ovlivnit farmakologickou blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitory ACE nebo antagonisty receptorů angiotenzinu II – AT₁ blokátory. K regresi MAU přispívá léčba statiny a fibráty [54,55]. Inhibitor ACE ramipril (v kombinaci s ostatní antihypertenzní léčbou) normalizoval během 42 měsíců v prospektivní studii MARPLE MAU u 30 % nediabetických hypertoniků [56]. Studie IMPROVE neprokázala, že kombinace ramiprilu s irbesartanem je účinnější při snížení MAU ve srovnání se samotným ramiprilem [57].

Pokles MAU provází významné snížení KV a renálního rizika jak u diabetických, tak i u nediabetických pacientů [21,56,58]. Post hoc analýza výsledků studie RENAAL prokázala, že každé 50% snížení albuminurie vedlo k 18% poklesu KV rizika a 27% poklesu rizika srdečního selhání [21].

Závěr

Vyšetření na přítomnost MAU je jednoduché, nezatěžující, široce dostupné a levné. Pozitivní výsledek má velkou výpovědní hodnotu pro detekci jak renálního postižení, tak také KV rizika u pacientů s diabetes mellitus, hypertenzí a metabolickým syndromem. Cílem včasných a účinných preventivních i léčebných opatření proti vzniku, navození regrese nebo zpomalení progrese MAU je příznivé ovlivnění KV chorob a renální prognózy.

prof. MUDr. Václav Monhart, CSc.
www.uvn.cz
e-mail: vaclav.monhart@uvn.cz

Doručeno do redakce: 10. 1. 2011