Preventivní podání antibio­tik a probio­tik u těžké akutní pankreatitidy

Overview

Na vysoké mortalitě těžké akutní pankreatitidy se výrazně podílí i infekční komplikace. Pokud by se infekcím podařilo zabránit, mohlo by to snížit úmrtnost na toto onemocnění. V článku je diskutováno preventivní podávání antibio­tik či probio­tik v této indikaci.

Klíčová slova:
akutní pankreatitida –  antibio­tika –  probio­tika

Akutní pankreatitida (AP) je definována jako akutní, primárně neinfekční zánětlivé onemocnění slinivky břišní. Jde o závažnou chorobu nepříliš častou (s incidencí dle různých zdrojů 5– 40/ 100 000 obyvatel za rok), nicméně počty nemocných se stále zvyšují. Zhruba ve čtvrtině případů jde o pankreatitidu těžkou s řadou závažných komplikací. Přes pokles mortality z 25– 30 % z let 80. minulého století na nynějších 8– 10 % je stále závažným medicínským problémem [1].

K časné mortalitě dochází v důsledku oběhového selhání (sekvestrace a těžký intravaskulární deficit tekutin). Častější však bývá mortalita pozdní, nejčastěji v důsledku sepse a septického šoku u infikované pankreatické nekrózy (sterilní nekróza pankreatu je spojena s mortalitou kolem 10 %, mortalita infikované nekrotizující pankreatitidy přesahuje 30 % a může dosáhnout až 70 %). Infekce pankreatické nekrózy je tedy pro prognózu akutní pankreatitidy zásadní. Infekce se po 1. týdnu objevuje ve 24 % případů nekrotizující AP, po 3. týdnu dokonce v 72 %. Vzniklá sepse bývá často příčinou multiorgánového selhání a úmrtí. V časné fázi onemocnění je imunitní systém v aktivovaném prozánětlivém stavu, v pozdní fázi se vlivem feedbacku nachází naopak ve stavu deprese, proto se infekční komplikace zpravidla objevují v pozdní fázi choroby.

Zdrojem infekce je patrně střevo a infekce vzniká v důsledku zvýšené bakteriální translokace (tj. přestupem bakterií nebo jejich produktů mechanicky neporušenou stěnou střevní). Během akutní pankreatitidy je funkce slizniční střevní bariéry porušena, což translokaci bakterií zvyšuje. Translokace bakterií je zodpovědná za vznik většiny infekčních komplikací akutní pankreatitidy, otázkou však stále zůstává, zda je zdrojem bakteriální translokace tenké, či spíše tlusté střevo.

Konzervativní léčba těžké akutní pankreatitidy je mnohdy nepříliš úspěšná a specifická léčba neexistuje. Mimo podpůrnou léčbu, masivní hydrataci, spíše enterální než parenterální výživu a papilosfinkterotomii u biliární etiologie neexistují jednoznačná doporučení. Vzhledem k výše uvedenému faktu, že mortalita v případě infikované pankreatické nekrózy je výrazně vyšší než u nekrózy sterilní, je dlouhou dobu diskutována možnost této infekci předejít profylaktickým podáním antibio­tik a v poslední době i případně ovlivnit bakteriální translokaci probio­tiky.

Pokud je již nekróza infikovaná, je indikace k antibio­tické léčbě jasná. Mnohem obtížnější je situace v názorech na profylaxi. Vzhledem k riziku vzniku rezistence na antibio­tika a vzniku oportunních mykotických infekcí je navzdory řadě publikovaných studií [2– 4] možnost profylaxe neustále diskutována. V praxi se používají antibio­tika patrně více než méně. Ve Velké Británii se antibio­tika profylakticky podávají u více než 80 % pacientů a 24 % lékařů je podává vždy [5]. Vzhledem k tomu, že lehká akutní pankreatitida je choroba s minimální mortalitou, je tato praxe evidentně nesprávná. Dle doporučení American College of Gastroenterology [6] neexistují doposud důkazy podporující rutinní podávání antibio­tik jako prevenci infekce u intersticiální, sterilní či u nekrotizující pankreatitidy. Je pochopitelné, že v průběhu 1. týdne či 10 dnů se u nemocných s pankreatickou nekrózou může objevit sepse s leukocytózou, teplotou a/ nebo orgánovým selháním. V tomto období bývají často antibio­tika nasazena a současně se pátrá po infekčním origu. Pokud jsou však bakteriologická vyšetření negativní (včetně tenkojehlové bio­psie z případného pankreatického ložiska) a není li nalezen zdroj infekce, je i v tomto případě doporučeno podávání antibio­tik zastavit.

Také doporučení Britské gastroenterologické společnosti nejsou jednoznačná [7] a je v nich konstatováno, že v této oblasti neexistuje konsenzus. Zastánci antibio­tické profylaxe argumentují studiemi, které při ATB profylaxi nepotvrdily signifikantně vyšší nález mykotických infekcí v tenkojehlových aspirátách z pankreatických nekróz (obvykle pod 10 % a neliší se od kontrolních skupin). I mezi nimi je však jen malá shoda, co se týče výběru antibio­tika či doby podávání. Pokud bychom o antibio­tické profylaxi uvažovali, je doporučováno 7– 14denní podání a nemělo by být prodlužováno, pokud není potvrzen bakteriální zdroj infekce.

Snad ještě méně jasná je situace týkající se podávání probio­tik v průběhu akutní pankreatitidy. Probio­tika byla původně definována jako „mikroorganizmy vyvolávající růst jiných mikroorganizmů“ [8], později jako „živé mikroorganizmy, které vyvolávají nebo podporují prospěšnou rovnováhu autochtonní mikrobiální populace gastrointestinálního traktu“. Tyto mikroorganizmy nemusejí být nezbytně stálou součástí gastrointestinálního traktu, ale měly by mít „prospěšný vliv na celkový a zdravotní stav člověka“ [9,10]. Nyní se probio­tika definují přesněji jako „mono   nebo smíšené kultury živých mikroorganizmů, které, pokud jsou podány člověku, příznivě hostitele ovlivňují zlepšením vlastností vlastní mikroflóry“ [11]. Již ve starověku bylo známo, že konzumace kysaných mléčných produktů vede k dlouhému a zdravému životu. Novodobým průkopníkem probio­tických potravin byl Rus Ilja Mečnikov [12], který spojil vysoký věk dožití při dobrém zdraví u obyvatel bulharského venkova s konzumací kysaného mléka v této oblasti. Němečtí autoři však často za první popis možného probio­tika uvádějí práci Döderleinovu [13], který 16 let před Mečnikovem navrhl vaginální bakterie produkující kyselinu mléčnou k inhibici růstu patogenních bakterií.

Teoreticky by podání probio­tik mělo být výhodné, neboť redukují bakteriální přerůstání několika mechanizmy:

1. produkcí kyseliny mléčné (a tím snižování střevního pH)
2. narušením schopnosti koordinovaného růstu patogenů (quorum quenching)
3. adhezí ke střevnímu epitelu (kompetitivní inhibicí)
4. regulací genové exprese
5. stimulací imunitního systému

Probio­tika mají tedy pozitivní vliv i na všechny 3 aspekty translokace. V experimentu s akutní pankreatitidou u krys vedla modifikace střevní mikroflóry multidruhovým probio­tikem k redukci růstu patogenních mikroorganizmů ve střevě, redukci bakteriální translokace do krevního řečiště, sleziny, jater a pankreatu, méně závažnému klinickému průběhu onemocnění, snížení pozdní mortality. V pozdní fázi akutní pankreatitidy je tedy jednoznačně prokázán pozitivní efekt, zatímco vliv na časné komplikace prokázán nebyl [14].

Již v roce 2002 byla publikována maďarská studie s podáváním probio­tika u pacientů s akutní pankreatitidou. Jednalo se o studii s celkem 45 pacienty a byl podáván Lactobacillus plantarum 299 po dobu 1 týdne nazojejunální sondou. Infikovaná pankreatická nekróza, event. absces se vyskytovaly u 1 ze 22 pacientů v léčené skupině, naproti tomu ve skupině kontrolní bylo 7 z 23 pacientů postižených. Dle výsledku byl prokázán pozitivní efekt podávání Lactobacillus plantarum 299 na snížení výskytu sepse a nutnosti chirurgické intervence [15]. Studii jsou však vytýkány ně­kte­ré metodologické nedostatky.

V posledních letech se problematikou probio­tik v terapii těžké akutní pankreatitidy zabývala, jak v experimentální, tak i v klinické rovině, řada nizozemských lékařů. V nizozemských nemocnicích také proběhla placebem kontrolovaná dvojitě slepá multicentrická klinická studie s akronymním názvem Propatria. Pacientům s akutní pankreatitidou byl podáván Ecologic 641, tj. směs 6 probio­tických kmenů (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis). Tato směs vykazuje velmi široké antimikrobiální spektrum [16] a celá studie byla velmi dobře teoreticky i experimentálně připravena. Bohužel netrpělivě očekávané výsledky byly velkým zklamáním nejen v oblasti užití probio­tik v léčbě akutní pankreatitidy, ale do jisté míry pro probio­tika obecně. Byla popsána vyšší mortalita ve skupině léčené probio­tiky v porovnání se skupinou léčenou placebem (16 % vs 6 %) a nebyl rozdíl ve výskytu infekcí (30 % vs 28 %) [17]. Ve skupině léčené probio­tiky se vyskytla 9krát ischemie střevní (8krát s fatálním koncem); v kontrolní skupině s placebem se tato komplikace neobjevila. Je otázkou, zda se v tomto případě na rozvoji tohoto stavu nepodílelo poměrně masivní podání (probio­tik spolu s enterální výživou) enterální sondou u kriticky nemocného pacienta již primárně s vysokým rizikem vzniku neokluzivní mezenterické ischemie. V naší menší studii jsme při použití stejné probio­tické směsi tyto nežádoucí účinky nenalezli, naopak jsme potvrdili pozitivní vliv probio­tik na translokaci snížením hladiny endotoxinu [18]. Nicméně lze konstatovat, že výsledky studie Propatria výrazně zbrzdily optimistická očekávání efektu probio­tik u nemocných s akutní pankreatitidou.

Preventivní podání antibio­tik není v tuto chvíli součástí guidelines odborných společností a ani není na základě výše uvedených dat i recentně uveřejněné metaanalýzy [19] v klinické praxi doporučeno. Na druhou stranu ovšem ani tento závěr nemůže být definitivní. Studií, které jsou metaanalýzou hodnoceny, je málo, a antibio­tika podávaná ve studiích se liší. K definitivnímu závěru jsou nutné řádně randomizované a vedené studie s úžeji definovaným antibio­tikem, patrně nejvhodněji s karbapenemy [20].

Podání probio­tik spolu s enterální výživou v průběhu těžké akutní pankreatitidy je v tuto chvíli kontraindikováno.

prof. MU Dr. Jan Lata, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: jlata@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 4. 5. 2010